嗜血细胞综合征

例1，女，2.5岁，因间断发热2.5月入院查体:T38.5℃，皮肤无出血点，淋巴结无肿，心、肺未见异常，肝右肋下及剑下均5cm，质中等，脾平脐，质中等，血常规:WBC2.2×10 9 /L，LY53.5%，GR39.4%，RBC3.45×10 12 /L，Hb81g/L，PLT84×10 9 /L，肝功:AST148U/L，GGT52U/L，LDH1188U/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为0.78:1，粒系各阶段比例偏低，形态大致正常，红系增生显著，占48%，中晚幼红细胞比例增高，形态基本正常，淋巴细胞比例稍低，单核细胞略高，巨核细胞及血小板不少，片中出现较吞噬细胞，多吞噬血小板，少吞噬红细胞，尤以片尾为多，噬血占3.31%，诊断噬血细胞综合征，给予保肝、激素及对症处理，5周后体温恢复正常，好转出院。

例2，男，11岁，因反复发热2个月、黄疸、腹水15天，下肢水肿4天入院。

查体: 39.8℃，皮肤轻度黄疸，可见少许瘀斑，眼睑及下肢水肿，左颈及腹股沟各淋巴结，约1 cm×1.5cm，心、肺未见异常，肝右肋下8cm，剑下5cm，质中等，脾肋下4cm，叩诊移动性浊音（+），血常规:WBC5.2×10 9 /L，LY53.5%，GR4.1%，RBC3.82×10 12 /L，Hb96g/L，PLT77×10 9 /L，肝功:ALT272U/L，AST587U/L，GGT69U/L，LDH1033U/L，TBIL8.83mg/dl，DBIL7.15mg/dl，凝血试验:APTT88.7s，APTT-R2.98，PT17.8s，Fbg16 5.4g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为1.43:1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中晚幼红细胞比例稍高，各阶段比例及形态正常，红细胞大小不等，部分中心淡染区扩大，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，巨核细胞及血小板不少，片尾吞噬细胞及组织细胞易见，可见吞噬现象，给予保肝、防感染及激素治疗7天，自动出院。

例3，9岁，反复发热1个月余入院。

查体:38.5℃，颈及腹股沟可触及黄豆大小淋巴结，心、肺未见异常，肝右肋下10cm，脾肋下未触及，血常规:WBC4.3×10 9 /L，LY45%，G R49%，RBC3.15×10 12 /L，Hb84g/L，PLT288×10 9 /L，肝功:ALT20U/L，LDH493U/ L，凝血试验:PT1688.7s，APTT66.7s，Fbg98.2g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为6.53: 1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中红细胞比例稍减低，各阶段比例及形态正常，红细胞轻度大小不等，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，可见吞噬血细胞现象，给予保肝、防感染及对症治疗，好转出院。

2 讨论嗜血细胞综合征（Hemophagocytic Syndrome，HS）于1979年首先报道，可分为原发生和反应性，潜在疾患可为感染、肿瘤、免疫介导性疾病等，由于噬血细胞增多，加速了血细胞的破坏，目诊断标准为［1］:（1）发热超过1周，Tmax>38.5℃。

（2）肝脾大伴全血细胞减少（累及2个以上细胞系，骨髓增生减低或增生异常）。

（3）肝功异常。

（4）噬血组织细胞占骨髓有核细胞≥2%或（和）累及骨髓、淋巴结、肝脾及有中枢神经系统组织学表现。

治疗主要为类固醇疗法、大剂量静脉注射丙球蛋白、保肝、防感染及对症治疗，有报道可加环孢菌素A和联合用G-CSF治疗［2］。

HS的出现往往标志着疾病恶化，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和弥漫性血管内凝血［3］疾病概述噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HS)是一组从骨髓细胞学角度提出的综合征，包括了良性、恶性、家族性及获得性的噬血细胞的全身增殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。

临床表现：发病急，常有高热、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、淋巴结及肝脾肿大，也有自身免疫性贫血、出血表现，少数有黄疸，可合并脑炎、多发性神经根炎。

症状体征与恶性组织细胞病有许多相似点，有时不易区分。

发病急，常有高热、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、淋巴结及肝脾肿大，也有自身免疫性贫血、出血表现，少数有黄疸，可合并脑炎、多发性神经根炎。

疾病病因噬血细胞综合征包括家族性和获得性(也称反应性)两大类。

家族性噬血细胞综合征是一种具有不同基因缺陷而有相同临床表现的致命性常染色体隐性遗传病，具有家族性特征，有的患者父母是近亲婚配。

获得性噬血细胞综合征的原因包括：①病毒，最常见，如EB 病毒、疱疹病毒、腺病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、HIV 等。

②细菌如大肠杆菌、肺炎球菌、结核杆菌等，其他如真菌、寄生虫感染，及Q 热。

③造血系统或非造血系统恶性肿瘤。

④免疫缺陷状态，如免疫抑制剂和(或)细胞毒剂治疗后，AIDS，X-性联淋巴细胞增生综合征等。

⑤免疫介导疾病，如SLE、类风湿性关节炎、结节病、过敏性结肠炎等。

⑥药物，如苯妥英钠。

殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。

本病在临床上难以与恶性组织细胞病相鉴别，其鉴别要点如下。

1.本病为反应性，发病多于恶性组织细胞病。

2.进展缓慢，大多数病例无进行性衰竭，病情在数周内可以缓解。

3.发病有诱因，约 50%可找到原发病。

4.贫血及出血较恶性组织细胞病轻。

5.肝、肾衰竭均少见。

6.NAP 活性增高，恶性组织细胞病则相反。

7.发热对皮质激素治疗反应良好。

8.组织细胞形态多为成熟型、单核样或淋巴样，组织细胞持续时间短，消失快。

9.血清铁蛋白值不如恶性组织细胞病增高明显。

可合并脑炎、多发性神经根炎。

预后：预后良好，多可恢复，严重者可以致死，病死率可达 30%～40%。

预防：1.病毒感染患者常见，需慎用免疫抑制剂。

2.如细菌感染可根治药敏试验及时调整用药。

目前流行病行病学尚无资料。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistocytosis），又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocytic reticulosis)，于1979年首先由Risdall等报告。

是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。

本综合征分为两大类，一类为原发性或家族性，另一类为继发性，后者可由感染及肿瘤所致。

原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome,V AHS）；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）。

[编辑本段]流行病学以儿童多见，男性多于女性。

儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。

在日本和亚洲国家发病率较高。

本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。

[编辑本段]病因和发病机制HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞激活综合征。

作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。

恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic syndrome）。

高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。

CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。

IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。

可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。

目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与：①噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。

HPS的发病机制：①存在免疫调节障碍或免疫失衡；②淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞，尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞；③遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常；④存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。

EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。

为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS（FHL）之外，可分为原发性（原因不明）或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。

感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS 的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。

潜在性疾患有：感染①病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②细菌（伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌）；③支原体；④真菌（念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌）；⑤立克次体（恙虫病、Q热等）；⑥原虫（利什曼原虫、疟原虫）；新生物骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。