乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展_杨丽春

综述 Zongshu 《中外医学研究》第10卷 第14期（总第166期）2012年5月①赤峰学院第二附属医院　内蒙古　赤峰　024000乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展 杨丽春①　李国军①　李冬莲①【摘要】　慢性乙型肝炎病毒的长期存在且不断复制易影响人体健康，适宜的干扰素、核苷类似物、中草药等药物对乙型肝炎的治疗因人体功能不同临床表现多样，但总的疗效显著。

乙型肝炎治疗药物的使用对患者具有护肝降酶、抗病毒、调节免疫功能等作用。

就此，本文探讨乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展，阐明乙型肝炎治疗药物的发展趋势。

【关键词】　乙型肝炎病毒；　药物；　作用机制 中图分类号　R512.6文献标识码　B文章编号　1674-6805(2012)14-0150-02 慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的严重危害人体健康的传染病。

病毒长期存在人体内不断复制易引起人体的肝细胞损伤、肝功能异常及肝纤维化，甚至导致肝硬化和肝细胞癌[1-3]，从而危及生命。

2011年，我国卫生部公布的年度全国法定传染病疫情报告显示：乙型肝炎的报告发病数居报告传染病种第2位，死亡数为第3位，与2010年比，发病率增加了2.61%，但死亡率降低了7.95%。

这些数据说明乙型肝炎的治疗与防治刻不容缓，引起了世界各国的广泛关注。

目前，经过大量临床实践表明，治疗乙型肝炎多采用护肝降酶、抗病毒、调节免疫功能等治疗手段[1~3]，这些手段的执行往往通过药物来实现，为此，本文就抗HBV 药物的作用机制及其研究发展进行综述。

1　干扰素 干扰素(interferon，IFN)是一种广谱抗病毒剂，属于结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。

干扰素有α、β和γ等类型，其中α和β具有直接抗病毒作用[4]。

干扰素主要通过细胞内多种肽信号的转导引起细胞核内基因表达的变化，产生抗病毒蛋白，从而降解病毒的核糖核酸，随后逆转录停止，DNA 复制消失，它在抗病毒时可提高人体的免疫力，作用时间长，减少肝硬化和肝癌发生。

虽然干扰素具有抗病毒作用，但其具有流感样症状、肌肉疼痛、白细胞及血小板减少、脱发、抑郁等副作用[5]。

李敏[5]研究干扰素治疗乙型肝炎病例发现，在42例患者中，有28例的HBV-DNA 水平小于1000 copies/ml，转阴率达到66.7%，临床疗效明显，增强了患者的免疫功能。

凌云等[6]研究发现，采用普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎后，与对照组相比，病毒学的应答率分别为37%和17%，HBeAg 阴转率为33%和12%，HBsAg 阴转率为7.8%和1.2%。

刘光俊等[7]研究α-2b 干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效发现，α- 2b 干扰素治疗组的ALT 复常率达到83.1%，HBV-DNA 转阴率达到59%，HBeAg 转阴率达到55.4%，远高于保肝组。

这说明α- 2b 干扰素对HBV 的复制有一定的抑制作用，可加速乙型肝炎患者HBeAg 自然转阴过程，是治疗慢性乙型病毒性肝炎有效且安全的药物，这归因于干扰素α- 2b 通过其受体诱导病毒感染的靶细胞激活胞内抗病毒蛋白基因，转录出相应的mRNA，并产生2′-5′-寡腺甘酸合成酶、蛋白激酶及磷酸二酯酶，阻断了mRNA 翻译的启动，使病毒蛋白合成减少，病毒生长受抑制[8-9]。

李海军等[10]观察了普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的临床效果及其预测因素。

采用普通干扰素抗病毒治疗48周，随访24周，观察其临床疗效及其预测因素。

结果表明，持续应答率为23.28%，HBeAg 血清转换率为34.48%，持续应答组HBeAg 血清转换率为63.04%。

性别、是否母婴传播与抗病毒效果无关，基线HBV-DNA、ALT 、AST 、TBIL、GGT 水平与抗病毒效果相关。

基线HBV-DNA、ALT 、GGT 水平可以作为普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒效果的预测因素。

普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效确切。

持续应答的患者能够获得较高的HBeAg 血清转换率。

根据患者基线HBV-DNA 水平及肝功能情况选择合适的患者是提高应答率的关键。

普通干扰素治疗HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎HBeAg 血清转换率为34.48%，其中持续病毒学应答的患者血清转换率较高(63.04%)。

HBV-DNA 阳性的患者应用peg-IFNα-2a 治疗24周后HBeAg 血清转换率为32%，低载量HBeAg 的患者血清转换率为54%[11]。

2　核苷类似物 核苷类药物进入人体后，磷酸以三磷酸盐或二磷酸盐形式存在，取代HBV 复制过程中聚合酶链延长所需的结构相似的核苷，终止链的延长，直接抑制病毒复制。

但需长期用药，停药可能反弹以及耐药变异。

以拉米夫定、阿德福韦酯和替诺福韦等核苷类似物为例说明目前临床研究状况。

黄明寿等[12]观察了拉米夫定联合阿德福韦酯治疗耐拉米夫定慢性乙型肝炎的临床疗效。

选择80例耐拉米夫定的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将80例患者随机分为观察组(n=40)和对照组(n=40)，观察组给予拉米夫定联合阿德褔韦酯治疗，对照组给予阿德褔韦酯治疗，疗程均为12个月，分别观察3、6、12个月时血清ALT 复常率、HBV-DNA、HBeAg 阴转率等指标。

结果发现，12个月时，观察组ALT 复常率(87.5%)明显高于对照组(57.5%)，差异有统计学意义(P <0.05)；6个月及12个月时，观察组HBV-DNA 阴转率(47.5%、62.5%)均显著高于对照组(20.0%、25.0%)，差异有统计学意义(P <0.01)；12个月时，观察组HBeAg 阴转率(50.0%)明显高于对照组(17.5%)，差异有统计学意义(P <0.05)；联合治疗未发生严重不良反应，值得临床推广，可以作为治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的首选方法。

阿德褔韦酯对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者也有较好的治疗作用。

Lampertico 等[13]临床研究表明，拉米夫定耐药患者加用阿德褔韦酯治疗3年，有80%的患者HBV-DNA 转阴，84%的患者ALT 复常，且在12~72个月的治疗期间没有发生病毒学和临床突破现象。

所以，对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者，加用阿德福韦酯为一种有效的援救治疗方案。

大量的临床试验研究表明，与阿德褔韦酯相比，替诺福韦具有更强的抑制HBV 复制作用，且有较好的安全性和耐受性[14-15]。

Heathcote 等[14]报道了一项共纳入266例HBeAg(+)慢性乙型肝《中外医学研究》第10卷 第14期（总第166期）2012年5月 综述 Zongshu炎患者的多中心、随机、双盲、阿德福韦酯对照的Ⅲ期临床试验，数据显示，治疗48周后，替诺褔韦组和阿德褔韦酯组的完全应答率分别为67%和12%，组织学应答率分别为74%和68%，HBV-DNA转阴率分别为74%和12%，ALT复常率分别为为69%和54%，HBeAg血清转换率分别为21%和18%，HBsAg 转阴率分别为3%和0。

Marcellin等[15]报道了一项类似的以HBeAg(-)慢性乙型肝炎患者为研究对象的替诺褔韦与阿德褔韦酯对照Ⅲ期临床试验，数据显示，治疗48周后，替诺褔韦组和阿德褔韦酯组的完全应答率分别为71%和49%，组织应答率分别为72%和69%，HBV-DNA转阴率分别为92%和59%，ALT 复常率分别为77%和78%。

以上两项临床试验中，替诺褔韦均具有较好的安全性和耐受性。

可见，无论是HBeAg(+)患者还是HBeAg(-)患者，替诺褔韦在降低病毒载量、组织学改善方面明显优于阿德福韦酯。

3　中草药 中草药具有减轻肝损伤，降低丙氨酸转氨酶活力，修复肝组织坏死区，阻断病毒复制，抑制HBV-DNA转录前水平和mRNA 翻译水平等作用。

金文年等[16]观察门诊病历100例，以保肝降酶汤为基础方治疗慢性乙型肝炎，每日1剂，水煎服。

疗程结束后，临床基本治愈30例，好转65例，无效5例，总有效率95.5%。

由此可见，保肝降酶汤能有效地保肝，抗病毒，降酶退黄，减轻肝脏炎症，促进肝细胞恢复与再生，调节免疫，抗纤维化，从而达到治疗肝病之目的。

喻国萍[17]采用方药组成：黄芪30 g，党参15 g，白术15 g，茯苓15 g，首乌10 g，白花蛇舌草20 g，虎杖20 g，半枝莲20 g，苦参20 g，乌梅10 g，佛手10 g，白芍10 g，柴胡10 g，丹参30 g。

根据患者情况进行辨证加减。

186例HBeAg阳性患者经过治疗后，肝功能正常、表面抗原或相关抗原抗体转阴共75例，占40.3%。

肝功能正常，但表面抗原或相关抗原仍呈阳性共87例，占46.8%。

无效、肝功能异常反复、病情无好转共24例，占12.9%。

治疗时间最短1个疗程，最长6个疗程，平均2.6个疗程。

沈英宇等[18]以鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、连翘为主要成分组成的复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎后肝纤维化，口服，剂量为2.0 g/次，3次/d，疗程6个月。

将46例肝纤维化患者随机分为两组，中药复方制剂治疗组24例予以中药复方鳖甲软肝片，2.0 g/次，3次/d；对照组22例，口服复方益肝灵片，4片/次，3次/d，疗程6个月。

分别于治疗前后检测谷丙转氨酸(ALT)与谷草转氨酶(AST)、血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、IV型胶原(IVC)、Ⅲ型前胶原N末端肽(P ⅢNP)。

研究结果显示：治疗组和对照组总有效率分别为87.5%和68.2%(P<0.05)；治疗组治疗后血清ALT、AST水平均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，血清HA、LN、IVC、P ⅢNP水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

中药复方制剂具有保肝、抗纤维化作用，能改善肝纤维化程度。

患者HBV-DNA水平及抗病毒药物因个体差异其疗效也有所不同。

就目前疗效看，各种药物的疗效还是很有限的。

在加强人体自身功能下，发挥各种药物的治疗优势，以联合药物(二联、三联等方式)治疗，个性化进行阶段性不同药物治疗，在不同阶段以一种药物为主，其他药物为辅。

同时采用计算机辅助设计和临床实践开发新结构类型的药物，借助仪器观察病毒发展状态，以此作为乙型肝炎治疗药物的新突破，提高患者的应答率，抑制病毒复制及变异，减少用药副作用的发生。

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