药物毒理学 药物代谢动力学.
医药行业术语 dmpk tox
在医药行业，DMPK和TOX是两个相关的术语，它们都涉及到药物开发和药物评价的领域。
DMPK（Drug Metabolism and Pharmacokinetics）是指药物代谢动力学，主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等过程，以及这些过程在不同个体内的差异。
药物代谢动力学是药物研发过程中的重要环节，可以帮助科学家了解药物在体内的药代属性，为药物的剂量选择、给药方案制定以及新药临床试验的设计提供科学依据。
TOX（Toxicology）是指毒理学，是研究外源化学物质对生物体有害影响的科学领域。
在药物研发过程中，毒理学研究是必不可少的环节，目的是评估新药对人体的潜在毒性或副作用。
毒理学研究通常包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变性等方面的评估，以及药物在体内的代谢和排泄等方面的研究。
因此，DMPK和TOX在药物研发过程中是密切相关、相辅相成的。
通过药物代谢动力学和毒理学的研究，科学家可以全面了解药物的性质和潜在风险，为新药的进一步开发和临床试验提供科学依据。
药物毒理学 药物代谢动力学.
一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
34
（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
房室概念和房室模型：
n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
40
浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
41
一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
Carbamazepine 卡马西平
Rifampicin
利福平
Griseofulvin
灰黄霉素
Chronic alcohol intake 长期饮酒
Smoking
吸烟
26
常见的肝药酶抑制剂
Chloramphenicol Sodium valproate Sulphonamides Phenylbutazone Isoniazid Amiodarone Omeprazole
lg Ct lg C 0 k t 2.303
t lg C0 2.303
Ct
k
k ln C 0 ln Ct t
t1 / 2 ln 2 0.693
k
k
42
一级消除动力学的特点
1.体内药物浓度较低，完全在代谢排 泄的控制能力之内，此时药物按恒比 消除
药物的代谢动力学名词解释
药物的代谢动力学名词解释
药物的代谢动力学是研究药物在体内代谢过程的一门学科，涉及到一系列特定的名词和概念。
以下是一些常见的药物代谢动力学名词解释：
1. 代谢：药物代谢是指药物在体内发生的化学转化过程，通过代谢作用，药物可以被转化为活性代谢产物或无活性代谢产物，以及被清除出体外。
2. 代谢酶：代谢酶是参与药物代谢反应的酶类蛋白，负责催化药物分子的转化。
常见的代谢酶包括细胞色素P450酶（CYP450酶）和UDP-葡萄糖转移酶（UGT）等。
3. 代谢途径：代谢途径是药物在体内发生代谢反应的不同路径。
代谢途径可以是氧化、还原、水解、酯化、葡萄糖苷化等。
4. 代谢产物：代谢产物是药物代谢反应的终产物。
代谢产物可以是活性代谢产物，具有药理活性或毒性；也可以是无活性代谢产物，无药理作用或低药效。
5. 半衰期：药物的半衰期是指体内的半数药物浓度消失所需的时间。
半衰期可以反映药物在体内的代谢速率，通常用于衡量药物的清除速度和给药间隔。
6. 受体饱和：当药物在体内代谢酶的催化下发生代谢反应时，代谢酶可能会达到其最大催化能力。
当药物浓度超过代谢酶的饱和点时，药物的代谢速率将不再线性增加，而是逐渐趋于饱和。
这些名词和概念是药物代谢动力学中的重要内容，对于理解药物在体内的代谢过程和药物效应具有重要意义。
药理学名词解释
药理学：研究药物与机体（包括病原体）间相互作用及其规律的学科。
药效学：全称药物效应动力学。
研究药物对机体的作用，包括药物的基本作用和作用机制。
药动学：全称药物代谢动力学。
研究机体对药物的处置，包括药物的吸收、分布、生物转化、排泄等体内过程，以及药物在体内浓度变化的规律，即血药浓度随时间变化的规律。
药物：用于预防（保健）、治疗、诊断疾病及用于计划生育的化学物质。
毒理学：药理学的一个分支，研究药物毒性反应的表现、发生的原因和防治措施。
临床药理学：以药理学和临床医学为基础，并以人体为主要研究对象的一门科学。
药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。
质反应：药理效应是阳性或者阴性，也称全或无反应。
量反应：药理效应的高低或多少可用数字或量的高低表示其作用强度。
局部作用：药物在用药部位（或在吸收入血循环之前）所发生的作用。
吸收作用：药物在吸收入血液循环后分不到机体各部位发生的作用。
药物作用的选择性：药物对机体不同组织器官反应性的不同。
药物作用的两重性：药物对人体有防治疾病作用的一方面，又有引起病人不利反应的另一方面，即治疗作用与不良反应。
药物作用的差异性：不同个体之间，甚至同一个体在不同的时间内对同一药物的反应不同，这种差异性称为个体差异。
不良反应：凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应统称称为不良反应。
副作用：指治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应。
毒性反应：指的是用药剂量过大或者用药时间过长所引起的机体损害性反应。
变态反应：是指机体受药物刺激后所发生的不正常（病理性）免疫反应，引起生理功能障碍或组织损害，称为变态反应。
后遗反应：是指停药后血药浓度已经降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。
最小有效量：刚引起药理效应的剂量（引起药理效应的最小剂量）安全范围：药物的最小有效量与最小中毒量之间的距离，距离愈大反映药物愈安全，范围愈大。
治疗指数：LD50/ED50的比值称之为治疗系数，用于估计药物的安全性，此比值愈大愈安全。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
药物代谢动力学在临床用药中的应用
药物代谢动力学在临床用药中的应用随着药物研发和临床应用的不断深入，药物代谢动力学在临床用药中的应用逐渐成为研究的热点之一。
药物代谢动力学主要研究药物在人体内的代谢过程及其动力学特征，通过研究药物的代谢途径、代谢产物、代谢酶等参数，可以为临床用药提供科学依据，指导用药方案的制定，提高药物治疗效果，减少药物不良反应。
一、药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学是研究药物在体内代谢过程的一门科学，主要包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
其中，药物代谢是指药物经过生物体内代谢酶的作用，转化为代谢产物的过程。
药物的代谢通常发生在肝脏，也可以在肾脏、肠道等部位发生。
药物代谢动力学研究药物代谢的速度、代谢产物的结构、代谢途径、代谢酶的种类和活性等参数，可以为药物的药效学、毒理学、药代动力学等研究提供依据。
二、药物代谢动力学在临床用药中的应用1. 个体化用药药物代谢动力学研究表明，不同个体对同一种药物的代谢速度存在差异。
有些人代谢速度较快，药物在体内的清除速度较快，需要增加药物的剂量才能达到治疗效果；有些人代谢速度较慢，药物在体内的滞留时间较长，对药物的剂量要求较低。
因此，了解患者的药物代谢动力学特征，可以根据个体差异，选择最适合的药物剂量和用药方案，实现个体化用药，提高治疗效果。
2. 预测药物的药效和毒性药物代谢动力学研究可以揭示药物在体内的代谢途径和代谢产物，预测药物的药效和毒性。
通过研究药物的代谢途径和代谢产物的活性，可以了解药物的治疗效果和毒性发生的机制，指导用药方案的制定。
例如，一些药物经过代谢后产生的活性代谢产物可能具有毒性，药物代谢动力学研究可以提醒临床医生注意药物的毒副作用。
3. 药物相互作用药物代谢动力学研究还可以揭示药物之间的相互作用。
有些药物可能通过影响代谢酶的活性和代谢途径，影响其他药物的代谢，导致药物浓度的变化和药效的改变。
因此，在临床用药中，需要考虑药物之间的相互作用，避免药物不良反应的发生。
临床药理学研究内容
临床药理学研究内容摘要：一、临床药理学简介二、临床药理学研究内容1.药物效应动力学（药效学）2.药物代谢动力学（药动学）3.影响药效学和药动学的因素三、药物相互作用四、临床试验五、药物研发与毒理学研究六、临床药理学的意义和任务正文：临床药理学是研究药物在人体内的作用、作用机制、药物代谢以及药物应用于临床疾病的诊断、治疗和预防的学科。
它涉及药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以及药物对人体的生理、生化、病理等方面的影响。
临床药理学在药物研发、合理用药、提高药物疗效、降低不良反应等方面具有重要意义。
临床药理学研究内容主要包括以下几个方面：1.药物效应动力学（药效学）：研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等。
药效学旨在阐明药物在体内的作用规律，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据。
2.药物代谢动力学（药动学）：研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。
药动学有助于了解药物在体内的生物利用度和药物相互作用，从而优化给药方案，提高药物疗效。
3.影响药效学和药动学的因素：包括年龄、性别、体重、遗传、疾病状态、药物代谢酶等。
这些因素可能导致药物在个体间的药效和药动学差异，因此需要个体化给药。
4.药物相互作用：研究两种或多种药物在体内同时或先后使用时，它们之间的相互作用，包括协同作用、拮抗作用等。
了解药物相互作用有助于避免药物治疗的副作用和提高药物疗效。
5.临床试验：在新药研发过程中，临床试验是关键环节。
通过临床试验，评价药物的安全性、有效性和剂量等方面的数据，为药物的上市和临床应用提供依据。
6.药物研发与毒理学研究：研究药物在体内的毒性作用、毒性机制和毒性评价，为新药研发和上市提供安全性评价。
总之，临床药理学研究药物在人体内的作用、代谢和应用，旨在为药物研发、合理用药和提高药物疗效提供理论依据。
药物代谢动力学的应用与前景
药物代谢动力学的应用与前景药物代谢动力学（Pharmacokinetics，简称PK），是指药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄等过程的一门科学，它研究的是药物在人体内的各种影响因素以及与之相关的药效学参数。
药物代谢动力学是现代药学的重要领域之一，它在药物的研发、剂量设计、安全评估以及个体化用药等方面都有着重要的应用前景。
一、药物代谢动力学的重要性我们都知道，药物在体内的药效是多方面因素共同作用的结果。
除了药物的化学结构和物理性质外，诸如药物的吸收、分布、代谢与排泄等过程都会影响药物在体内的浓度，从而进而影响其药效。
而药物代谢动力学的研究正是考察了这些因素，有助于我们深入理解药物在体内的行为。
药物代谢动力学不仅重要在药物研发领域，还在临床用药、药物剂量调节、药物不良反应、药物相互作用、药物代谢差异个体化用药、毒理学等领域都有着广泛的应用价值。
二、药物代谢动力学的应用（一）药物研发与剂量设计药物代谢动力学在药物研发和剂量设计领域有着重要的应用价值。
药物的吸收、分布、代谢和排泄过程都有可能对药效和药物安全性产生影响。
药物代谢动力学的研究可对药物生物学特性进行跟踪和量化，为药物研发和剂量设计提供重要参考。
（二）临床用药临床用药时，应用药物代谢动力学的理论和方法能够帮助医生对患者的药物治疗进行更加精准的管理。
在掌握病人的基础病情和药物代谢动力学参数的基础上，医生可以合理用药、定量用药，通过测定药物浓度和药物剂量的关系来指导用药调整，对于预防、诊断和治疗人类疾病具有非常大的作用。
（三）药物不良反应药物在体内代谢过程中生成代谢产物，一些代谢产物可能存在毒性，成为药物不良反应的原因。
通过对药物代谢动力学的分析，可以确定药物代谢过程中生成的主要代谢产物，进而评估药物的安全性和毒性，为药物的临床研究和开发提供数据支持。
（四）药物相互作用药物在体内代谢过程中可能会相互影响，导致药效或者毒性的改变，这就是药物相互作用。
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零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
40
浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
41
一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
3
体液pH对毒物被动转运的影响
酸性
pKa：弱酸或弱 碱类毒物在50% 解离时的溶液的 pH 值。
Ka =
[ H+ ] [ A ] [HA]
[ A ]
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10pH-pKa =
碱性
pKa-pH
[HA]
4
膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：
肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管 再吸收（与药物本身的pKa、血和尿 的pH有关）
29
尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中 毒时用碳酸氢钠解救）
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药 物中毒的解毒或增强疗效。
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
氯霉素 丙戊酸盐 磺胺类药 保泰松 异烟肼 胺碘酮 奥美拉唑
27
四、排泄 excretion
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程
排泄途径
尿液
粪便
肺脏
汗腺
乳汁
1.经尿液排泄
① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子 量小于6000的化合物）可被肾小球滤 过 肾小管分泌： 主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间 有竞争性
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念， 其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)
32
第二节 毒代动力学 Toxicokinetics
在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定 量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随 时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高 于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给 药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对 动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物 试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。
A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直 线在纵轴上的截距
e: 自然对数之底＝2.718
A+B
斜率=- /2.303
斜率= -/2.303
39
毒物消除动力学
dC/dt = - kCn
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )：
II相反应
药物
代谢物
结合物
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活、毒性降低极性增加 ②产生毒性代谢物
21
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
•消除速率与血药浓度无关，属定量消除 •无固定半衰期 • 血药浓度用常数表示时量曲线呈直线
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、
种族和种属有关）
11
二、分布 distribution
毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称 为分布。
33
一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
34
（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
房室概念和房室模型：
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性
6
特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis）
液体毒物：吞饮作用（pinocytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
7
主要影响毒物通过细胞膜的因素
22
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
23
D
OH
Fe3+
P-450
DH
（药物氧化）
Fe3+-O D
H
P-450 (4)
2H+
H2O
Fe3+ D
H
(1)
P-450
（结合）
e¯
Fe2+-O2- D H
P-450
9
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入 麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒 性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气 管
道
肺泡
10
（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
36
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct C0 ekt
药物 吸收
消除
37
吸收 药物
二室模型
中央室
消除
分 布
周边室
38
二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度
: 分布速率常数
: 消除速率常数
B 相外延至纵轴的截距
14
90mg
unbound
10mg bound
negligible
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
15
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
血脑屏障 Blood Brain Barrier 胎盘屏障 Placental barriers
19
三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
16
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
17
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
18
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
3.t1/2 恒定 4.一次用药，通常停药时间达到5个 t1/2，药量消除96%以上，可以认为药 物已经基本消除
如K=0.5 100mg 50 25 12.5 6.25 3.13
43
零级动力学
(zero-order elimination kinetics)
0级消除动力学 数学表达公式
0级消除动力学特点：
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
Fe2+ D
P-450
H
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
24
药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
NADP+
25
常见的肝药酶诱导剂
Phenytoin
苯妥英
Phenobarbitone 苯巴比妥
区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
血浆
4.5
3
总细胞外液 20