5_氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用

pharmacokinetic advantage over t he co nvention iv and ig routes af ter surgery for gast rointestinal
malignancies .
KEY WORDS 5-f luorouracil ;Routes of administration ;Pharmacokinetic
中国新药杂志 1999 年第 8 卷第 1 期 2 Fuch S , Simon Z , Brezis M .Fat al ith
ci prof loxacin .Lancet , 1994 , 343(8899)∶738 3 Lo WK , Rolston KV I , Rubenstei n EB , et al .Ciprof loxacin-induced
180 , 240 min 时抽取股静脉 、门静脉血及腹腔液 , 并 取肝 、肾 、胃 、结肠组织 。
血样处理 :离心血样 3 000 r/ min , 5 min , 取血 清 0.5 ml 加入 200 mg/ L 的内标液 5-Fc 100 μl , 加 入硫酸铵 0.5 g , 加乙醚∶异丙醇(8∶2)混合液 8 ml , 振荡提取 30 min , 离心后取有机层 6 ml 在 50 ℃水浴 中空气吹干 , 残渣加入 0.1 ml 流动相溶解后 , 取 10 μl 进样 , 腹腔液处理同上 。
取健康良种家兔 30 只 , 雌雄兼备 , 随机分为 ip 、 iv 和 ig 给药 3 组 。 200 g/ L 乌拉坦 1 g/ kg 麻醉后 , 解剖出股静脉备取血 。用上腹正中切口置一塑料导 管入腹腔 , 夹闭腹 腔切口 。 ip 组 :5-F u 100 mg/kg 加 100 ml 生理盐水稀释后预热至 37 ℃, 经腹腔导管 一次快速注入 ;iv 组 :先经腹腔导管注入预热的生理 盐水 100 m l , 然后 5-Fu 100 m l/kg 经股静脉一次注 入 ;ig 组 :先经口插入一条胃管 , 腹腔处理同静脉给 药组 , 然后 5-Fu 100 m l/ kg 经胃管一次注入 , 用 10 ml 蒸馏水冲洗胃管 。 分别在给药后 10 , 30 , 60 , 120 ,
5-氟尿嘧啶(5-Fu)为抗代谢药物 , 是临 床治疗 消化道肿瘤的首选药物 。 其疗效肯定 , 但也有一定 的毒性 , 尤其对骨髓和消化道〔1, 2〕 。 我们采用 高效 液相色谱法测定研究家兔 5-F u 腹腔(ip)、静脉(iv) 和灌胃(ig)3 种给药途径的药代动力学及组织中药 物的浓度和分布 , 分析不同给药途径的优与劣 , 为临 床合理化疗提供理论依据 。
istration of 5-F u , drug concent ration in systemic blood and portal vein w as very high .Sust ainmen
of concent ration w as relatively of short duration .After igadminist ration the concent rat ion of 5-Fu
SP-8 000 高效液相色谱仪 。 色谱柱为 YWG8 , 250 mm ×4.6 mm ;流动相 :0.025 mol/ L 磷酸缓冲 液 ;流速 :1ml/ min ;紫外检测波 长 254nm ;内标液 : 氟胞嘧啶片(5-Fc)经提取确定为单峰后配制成 200 mg/ L 的储备液置冰箱中待用 。 4 测定方法
实验表明 , 小鼠单次 ip L FX 和 CP LX 可引起肝 肾组织改变 , 其剂量仅相当于静脉给药 LD50的 1/ 8 ～ 1/ 2 , 表明这类药 物的安全系数较小 , 临床 用药时应 予以重视 , 尤其对肝 、肾功能不良和有药物过敏史者 更应慎重 。
参 考文 献
1 Hau tedkeete M L , Kockx M M , N aegels S , et al , Cholest ati c hepatiti s related t o qui nolones :a report of tw o cases .J Hepatol , 1995 , 23(6)∶ 759
① 洛阳医学高等专科学校附属医院外科 ;②洛阳市第二人民医院外科 ;本课题受河南省医药卫生科研基金赞助
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Chinese N ew D rugs Jou rnal 1999 , V ol .8 N o.1
中国新药杂志 1999 年第 8 卷第 1 期
tion in the perito neal cavity , portal vein and liver w hile sparing the systemic blood .Af ter iv admin-
Han Xiaoy an , Wei Hong bo , Lian Jianxue , et al . (Depart ment of Pharmocology , L uoyang medical college , L uoyang 471003)
ABSTRACT OBJECTIVE:T he aim of t his experiment was to observe the ef fects of int raperitoneal(ip), int raveinous(iv)and int ragastric(ig)administ ration .METHODS :Pharmacokinetic compariso n of 5-f luo rouracil(5-Fu)administerd ip , iv and ig was made in rabbit s by HPLC method .RESULTS :ip administ ration of 5-F u could maintain high , stable and sustained concentra-
材料与方法
1 实验动物 良种家兔 , 体重(2.5 ±0.3)kg , 解放军 150 实验
动物中心提供 。 2 试剂与药品
5-Fu 注 射 液 (上 海 海 普 药 厂 生 产 , 批 号 : 910037), 氟 胞嘧啶片(瑞士进口), 磷酸 、磷 酸二氢 钾 、硫酸铵 、乙醚 、异丙醇等均为市售分析纯试剂 。 3 仪器与测定条件
关键词 5-氟尿嘧啶 ;给药途径 ;药代动力学
INVEST IGAT ION OF PHARMACOKINET ICS AND CLINICAL APP L ICAT ION OF 5-F LUOROU RACIL ADM IN IST ERED BY T HREE DIFF ERENT ROUT ES
组织样品处理 :将取下的新鲜组织用生理盐水 冲洗至无残留血液 , 滤纸吸干 , 残渣加入 30 mg , 置 入研磨器中研磨 , 制成 1∶8(组织∶生理盐水)组织匀 浆 ,离 心 10 min , 取上 清液 0.5 ml , 以 后处理 同血 样。
在此条件下 , 空白血清及空白组织对 5-Fu 和 5Fc 均不产生干扰 。 以加入的 5-Fu 浓度为横座标 , 以 5-Fc 和 5-Fu 的峰高比值为纵座标绘制标准曲线 (n =6 ), 得 方 程 Y = 0.0071942 ± 0.28383X (r =0.9993)。 本方法和标准曲线在 0.5 ～ 7.5 ml/ L 血浆范围内线性良好 , 最低检测限度为 0.26 mg/ L , 血清 5-F u 平均回收率为(86.87 ±2.17)%, 组织中 5-F u 平均回收率为(85.26 ±2.46)%, 日内和日间 RSD 分 别 为 3.0 %和 4.78 %(血 清), 3.37 %和 5.36 %(组织)。
in portal vein w as higher than t hat in systemic blood .But absorption of 5-Fu w as irregular .T here
w as a high dif ference in the individuals .T he results of the cli nical application showed that the tox-
(收稿 :1998-04-24 修回 :1998-10-22)
5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学 研究和临床应用
韩晓燕 卫洪波 ① 连建学 张 练② 娄朝轩① 汪雁明 ① (洛阳医学高等专科学校药理教研室 , 洛阳 471003)
摘要 目的 :研究 5-氟尿嘧啶(5-F u)腹腔 、静脉和灌胃 3 种给药途径化疗的优劣 。 方法 :采用高效液相色 谱法比较研究了家兔 5-Fu 3 种给药途经的药代动力 学 。结果 :大剂量腹腔给药能 在腹腔 , 门静脉及 肝脏提供 高浓度药物 , 且维持时间较长 。 静脉给药周围血药浓度及门静 脉血药浓 度均较高 , 但有效 血药浓度维 持时间 短 , 灌胃给药后 , 腹腔液药浓度极低 , 门静脉血药浓度虽然高于周围血 , 但吸收极不规则 , 个体差异较大 。 组织 中药物浓度测定发现 , 腹腔给药后 , 肝脏中药物浓度 最高 , 肾 脏浓度最 低 , 而静 脉给药则 肾脏浓度最 高 。 临床 应用结果显示 :腹腔化疗组的全身毒副作用明显较静脉化 疗组减轻 ;两组化 疗期间均 未出现严重 并发症 。 腹 腔给药 5-Fu 1 000 mg/ d 是安全的 。 结论 :对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转 移的防治 , 腹腔化疗是一 种较为理想的术后辅助化疗措施 。
Chinese N ew D rugs Jou rnal 1999 , V ol .8 N o.1
泳带 百分含量 高于对照 组 , 其 原因不清 楚 , 可 能是 CP LX 刺激了某种蛋白质的合成 。
临床中 CPLX 能引起间质性肾炎 , 属特异质反 应或与细胞介导过程有关[ 7 , 8] 。 本实验中 LFX 组 1 例肾脏呈慢性间质性肾炎的改变 , 提示 LFX 有潜在 的肾脏毒性作用 。