概述MHC的基因构成HLA分子结构与功能
MHC
HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的分子结构、组 织分布和功能特点
HLA 抗原 类别 分子结 肽结 构 合结 构域 表达 特点 共显 性 组织分 功 能 布 所有有 识别和提呈内源 核细胞 性抗原，与辅助 表面 受体CD8结合，对 CTL的识别起限制 作用 APC， 识别和提呈外源 活化的 性抗原，与辅助 T细胞 受体CD4结合，对 Th的识别起限制 作用
MHC分子与抗原肽的相互作用
Ⅰ类分子：凹槽两端封闭，接纳的抗原 肽长度有限，为8-10个氨基酸。 Ⅱ类分子：凹槽两端开放，进入槽内的 抗原肽长度变化较大，为13-17个氨基酸 甚至更多。
MHC分子和抗原肽的相互作用
抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础： 不同HLA等位基因产物以特定的共同基序 选择性地结合抗原肽 抗原肽和MHC分子相互作用的特点： MHC分子对抗原肽的识别并不严格，其 包容性使同一类型的MHC可识别带有特 定共同基序的一群肽段，提呈多种抗原
HLAⅡ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组 成，编码α链和β链，形成DRα-DRβ (对 应小鼠Eβ-Eα)，DQα- DQβ(对应小鼠AβAα)和DPα-DPβ三种异二聚体
Ⅰ类Ⅱ类基因表达产物—HLA分子
HLA Ⅰ类分子 Ⅰ类分子由重链（α链）和β2-m组成 氨基端胞外多肽结合区:α1和α2 胞外Ig样区:α3和β2m组成 跨膜区: 胞浆区:
非经典Ⅰ类基因(HLAⅠb)
HLA-E：产物与NK的凝集素型抑制性受 体CD94/NKG2结合，抑制NK等杀伤活性 表达于各种细胞，在羊膜和滋养层细胞 表面高表达 HLA-G：产物与NK等杀伤细胞抑制性受 体结合，发挥抑制活性。 主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞
炎症相关基因
肿瘤坏死因子基因家族：包括TNF(TNF α)、LTA(TNFβ)、LTB三个座位，产物参 与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
hla基因结构
hla基因结构HLA基因结构是人体免疫系统中最重要的基因之一，它控制着免疫系统的识别和攻击外来物质的能力。
HLA基因位于人类染色体6号上，是一个高度多态性的基因群，包括HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR等六个亚群。
HLA基因编码的是人类组织相容性复合物（MHC）分子，是免疫系统中最重要的分子之一。
MHC分子主要分为两类：MHC-I和MHC-II。
MHC-I分子主要表达在几乎所有的细胞表面，包括白细胞、红细胞、血管内皮细胞和各种组织细胞等。
MHC-I分子主要作用是呈递内源性抗原，使T细胞识别并杀死感染的细胞。
MHC-II分子主要表达在抗原递呈细胞表面，包括树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等。
MHC-II分子主要作用是呈递外源性抗原，使T细胞识别并激活B细胞。
HLA基因的多态性是指在人群中存在大量不同的HLA基因型，这些基因型在人群中的频率不同。
这种多态性使得不同的人在免疫系统中具有不同的免疫应答能力，从而影响了个体对感染和自身免疫疾病的易感性。
HLA基因的多态性是由其基因结构的复杂性所决定的。
HLA基因是一种高度多态性的基因，其基因结构包括一个外显子和多个内含子。
外显子编码的是MHC分子的多肽链，内含子则编码了转录和调控MHC 分子表达的序列。
HLA基因的多态性主要集中在外显子上，不同的基因型对应不同的氨基酸序列，从而影响了MHC分子的抗原呈递特异性。
HLA基因的多态性对于临床医学具有重要的意义。
在移植医学中，HLA基因的匹配程度是决定移植成功率的重要因素之一。
在自身免疫疾病中，HLA基因与疾病的发生和进展密切相关。
例如，HLA-B27基因与强直性脊柱炎的发生密切相关。
因此，对HLA基因的结构和多态性的研究对于临床医学的发展具有重要的意义。
总之，HLA基因结构的复杂性和多态性是决定免疫系统识别和攻击外来物质能力的重要因素之一。
对HLA基因的研究不仅有助于我们深入了解人类免疫系统的运作机制，同时也为临床医学的发展提供了重要的理论基础。
第6章 MHC
• 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起 强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性 抗原（MHC分子）。
基本概念：
• MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、 控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的 基因群
四、MHC的生物学功能
• 加工、递呈抗原 • 启动、调节免疫应答 • 诱导T细胞的成熟-----功能性T细胞库的形成
（T细胞在胸腺内的分化成熟） • 诱导同种免疫
（一）对蛋白质抗原的处理与加工
• HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 • HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子
（二）启动、调节免疫应答
二、HLA分子的结构及其分布
• HLA Ⅰ类分子 • HLA Ⅱ类分子
（一）HLA Ⅰ类分子
• HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成 • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • α链的胞外区有α1 、α2、α3三个结构域 • α1 和α2组成肽结合区（结合抗原肽） • α3和β2m组成免疫球蛋白样区 • α3和T细胞表面的CD8分子结合
• 1）复等位基因 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称
为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座 的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座 存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是 随机组合的，故人群中的基因型可达千万之多。
复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。
• 2）共显性表达 一对等位基因同为显性称为共显性。在杂
• HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特 异性的
CDR1、2 CDR3
CDR2、1
MHC的-螺旋
MHC-Petide
MHC分子
参与诱导T细胞成熟
1、阳性选择
2、阴性选择
赋予 T 细胞接受 抗原提呈的能力
T细胞 增殖
T细胞凋亡
TCR
MHC分子
胸腺基质细胞
胸腺基质细胞
清除识别自身
抗原的 T 细胞
T细胞 增殖
T细胞凋亡
TCR
MHC分子
胸腺基质细胞
胸腺基质细胞
参与T细胞识别
MHC限制作用
T细胞
TCR MHC
APC
HLA I类分子
两端封闭的沟 槽样结构， 可与8-12个aa 抗原肽结合。
两端开放的抗原 结合槽， 可与13～18个Aa
HLA分子的肽结合区
HLA-I 1+ 2
HLA-II 1 +1
肽结合区
抗原结合槽、TCR识别
Ig样区
3+ 2微球蛋白
3与CD8分子结合
2 +2
与CD4分子结合
CD8
I类
APC
内源性抗原 抗原肽 CLIP 溶酶体 HSP DM 抗原肽 高尔基体 LMP
内质网腔
Cx Ii Cx
TAP
H 2-m
蛋白质抗原加工提呈的两条主要途径
TCR以其互补决定区识别pMHC
右侧为完整的TCR-pMHC三元体。左侧放大部分可见TCR以其CDR3（黄色） 识别位于MHC分子抗原结合槽中的抗原肽，以其CDR1（紫色）和CDR2（澄色） 分别识别提呈抗原肽MHC分子的两个螺旋。
DN
DM
0
DO DQ DR
500
500
1000
MHC II类基因
B
C
X
E
2000 J A H G F
MHC
的表面，才能被相应的T淋巴细胞识别，从而启动免疫
应答反应。
抗原提呈作用示意图
2、制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性
只有当表达有抗原肽－MHC复合物的APC，与 起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC
分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应
答过程。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
多态性：
某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母；
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
MHC Ⅰ HLA-A、B、C
MHC Ⅱ HLA-DR、DQ、DP
MHC多态性的生物学意义
MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她)们对抗 原(病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。
有 利 的 方 面 不 有 利 的 方 面
HLA复合体 H-2复合体 DLA复合体 RLA复合体 BoLA复合体
二、HLA复合体的基因组成
HLA复合体位于6号染色体的短臂上，其分布
范围大约3600~4000 kb，据其基因和编码产
物的结构和功能的不同，将HLA复合体又分
为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。
三、HLA复合体的遗传特点
群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几 种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的 遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。
带有某种HLA型别不代表一定会患病。
HLA异常表达与疾病的关系 HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。
MHC分子
子代
生长 排斥 抗原II-小鼠
Ks、Ik、Dd LCM病毒 Kq、Iq、Dq
Ks、Is、Ds
CTL H-2座位 Ks、Ik、Dd Kk、Ik、Dk Ks、Ik、Dd Kd、Id、Dd
仙台病毒
本章术语
Major Histocompatibility Complex， MHC
——主要组织相容性复合体
HLA分子的分布
1、I 类分子的分布
2、II 类分子的分布
HLA 分子的分布
组织、细胞
T细胞
HLA I类分子
+++
HLA II类分子
—
B细胞
巨噬细胞 朗罕氏细胞 胸腺上皮 中性粒细胞 肝细胞 肾脏 脑 红细胞
+++
+++ +++ + +++ + + + —
+++
++ +++ +++ — — — — —
父亲
A2-B40-Cw2-DR2
母亲
A2-B35-Cw3-DR3
A2-B40-Cw2-DR2
A10-B16-Cw5-DR16 A10-B16-Cw5-DR16
子女A
子女B
A2-B35-Cw3-DR3 A1-B8-Cw1-DR1 A10-B16-Cw5-DR16 A2-B40-Cw2-DR2 子女C A1-B8-Cw1-DR1 子女D A2-B35-Cw3-DR3
表位
对位
组织位 约束位
原合位 选择位
抗原提呈中的分子间识别
7.HLA-MHC分子
MHC分子的主要生物学作用是参与抗
原加工和提呈，其他作用均由其抗原
提呈作用衍生而来。
（一）参与抗原提呈
MHC分子是参与抗原加工、处理和提呈的关键分子。 MHC分子与抗原肽的相互作用是T细胞特异性识别抗原的基础。 T细胞通常只识别抗原提呈细胞(APC)提呈的抗原肽- MHC分子复合物。 这一识别是通过T细胞和APC之间的“TCR-肽- MHC”三元体或三分子复合 结构而完成，此即所谓T细胞激活的双识别。
链：34 kDa 链：29 kDa
（二）HLA-II类分子
HLA-II类分子由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白）
分为四区：
1.抗原肽结合区：1+ 1 与抗原肽结合的部位，多态性区 域，决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力。 2.非多态区：2+ 2 与免疫球蛋白的恒定区有同源性，是 HLA-II类分子的2与CD4类分子结合的部位。 3.跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上。 4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。
7
数量级。
除了同卵孪生者外，无关个体间HLA型别完全相
同的可能性小。
(三) 单元型遗传和连锁不平衡
基因型：指HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 表型：指某一个体HLA抗原的特异性型别。
单元型：指HLA基因在同一条染色体上的组合。
在HLA复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很 少发生同源染色体间的交换,构成一个单元型。
第一节 HLA复合体
一.HLA复合体的基因结构 二.HLA复合体的遗传特征
一.HLA复合体的基因结构
位臵：位于第6对染色体短臂，共3600kb， 分类：
MHC的分类和功能
MHC的分类和功能MHC（主要组织相容性复合物）是一组在人类和其他高等脊椎动物中广泛存在的基因群，对免疫系统起着重要的调节作用。
MHC分子主要分为两类：MHC-I和MHC-II，它们在免疫应答中发挥不同的功能。
MHC-I分子广泛分布于几乎所有核细胞表面，其主要功能是提示免疫系统异物侵入的信息。
MHC-I分子由HLA-A、HLA-B和HLA-C基因产生，是CD8+T细胞应答中的关键组成部分。
MHC-I分子的功能是将内源性或外源性抗原片段展示给CD8+T细胞，激活它们对感染或突变细胞的杀伤作用。
这个过程称为免疫携带。
MHC-II分子则主要表达于免疫细胞如B细胞、巨噬细胞和树突状细胞表面，其主要功能是呈递外源性抗原给CD4+T细胞。
MHC-II分子主要由HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR基因产生，在免疫应答中发挥重要作用。
外源性抗原首先被吞噬细胞摄取，然后在内体中被降解成小片段，再与MHC-II分子结合，最终通过MHC-II分子展示给CD4+T细胞，激活它们产生细胞因子和其他免疫效应分子。
这个过程称为免疫呈递。
MHC-I和MHC-II分子的功能在免疫系统中起到非常重要的作用。
它们不仅能够调节免疫细胞间的相互作用，还能够调控细胞的生长、增殖和分化。
通过特异性地结合抗原片段并展示给T细胞，MHC分子发挥着免疫应答的关键角色。
此外，MHC分子还参与自身耐受的维持，以防止免疫系统攻击自身组织。
但是，MHC分子也存在一些局限性和缺陷。
MHC分子的多态性使得个体对不同抗原片段的识别能力有所不同，从而导致不同个体对疾病的易感性差异。
此外，一些病原体也能通过干扰或逃避MHC分子的识别，抵抗免疫系统的攻击。
在临床应用上，MHC分子的研究对于特定疾病的发生和发展具有重要意义。
例如，许多自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和糖尿病等，与特定的MHC基因型密切相关。
通过研究MHC分子，我们可以更好地了解免疫系统的调节机制，并为疾病的预防和治疗提供新的思路。
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Ir基因 （免疫应答基因， immune response gene）： 位于Ⅰ区， Ia抗原（I区相关抗原， I region associated antigen）： Ir基因编码产物。
二、人类HLA复合体
定位：第6号染色体短臂（6p21,3）。 分成三类基因区： Ⅰ类基因：经典：B、C、A位点； 非典型：E、F、G位点等。 Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位 点等。 Ⅲ类基因：C4、C2、B因子、TNF、 HSP70等。
第八章 主要组织相容性复合体
第一节 概 述
◆组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)： 与移植物存活有关的组织抗原。 ◆主要组织相容性抗原系统 (major histocompatibility antigen system, MHS)： 引起强移植排斥反应的组织相容性抗原。 ◆主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC)： 编码MHS的基因群。 ◆人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)： 人类主要组织相容性抗原。
二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族 成员)： ◆ 链（又称重链）： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ 类基因编码；具有高度多态性。 胞外区--- 1、2功能区，结合抗原； 3 功能区，结合CD8分子(T细胞)。 跨膜区 胞内区 ◆2-微球蛋白（ 2M ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。
3. 生物学功能：
（1）诱导同种移植排斥反应； （2）参与内源性抗原的递呈 --- 诱导对 病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤 和溶解； （3）参与胸腺内T 细胞的发育； （4）参与NK 细胞的活化或抑制。
LMP（巨大多功能蛋白酶体）：
包括：基因LMP2和LMP7编码的分子。 存在：胞浆。 功能：水解蛋白质成适合与MHC-Ⅰ类分子结 合的肽段。
第三节 HLA分子结构与功能
一、HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细 胞 )。如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及 心脏(其次)，神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液。
2. 结构：
2. 结构：
两条异质多肽链(非共价键连接的糖 蛋白)：--- Ig超家族成员 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和1 ---抗原肽结合部，决定 Ⅱ类分子的多态性； 2 --- 结合CD4分子。
3. 功能：
（1）诱导同种移植排斥反应； （2）CD4+T细胞的识别标志, 参与 外源性抗原的递呈； （3）参与免疫应答调节 --- Ir基因 产物调节。
第二节 MHC的基因构成
一、小鼠H-2复合体 定位：第17号染色体。 构成：K、I、S、D/L等位 点基因。
根据编码分子不同分成三类：
Ⅰ类基因：K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类 分子的α链； Ⅱ类基因：I位点 I-A亚区 --- 编码Ⅱ类分 子Aα和Aβ链 I-E亚区 --- 编码Ⅱ类分 子Eα和Eβ链 III类基因：S区（I区与D区之间）--- 编 码C4、C2、B因子及TNF等。
TAP（转运蛋白）：
异二聚体，由ABC转运体基因TAP1和TAP2 编码。 存在：内质网。 功能：转运抗原肽片段至内质网，组装成 MHC-Ⅰ类分子-肽复合体。
二、HLA-Ⅱ类分子 的分布、结构和功能
1. 分布 ： （1）APC --- B细胞、单核/巨噬 细胞、树突状细胞； （2）激活的T细胞，精子和血管 内皮细胞。