7-药物代谢与肝药酶
药理学作业
1、副作用：由于选择性低药理效应涉及多个器官当某一效应用做治疗目的时其他效应就成为副反应2、治疗指数：是指药物的LD50/ED50的比值用以表示药物的安全性。
3、毒性反应:是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重.4、后遗效应:是指停药后血药浓度己降至阈浓度以下时残存的药理效应5、二重感染：又称重复感染，系指在一种感染的过程中又发生另一种微生物感染，通常由于使用抗菌药物所诱发。
6、耐药性：又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。
7、肝药酶：肝细胞的平滑内质网脂质中的微粒体酶是药物代谢最重要的酶系统，称为“肝药酶”，影响药物的药效。
8、生物利用度：药物制剂中的活性药物被全身利用的程度，包括进入全身血液循环的剂量和速度。
9、受体：是一类介导细胞信号传导的蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。
10、受体向上调节:连续应用受体激动药,使受体数目减少.11、受体向下调节:连续应用受体拮抗药会使受体数目增多.12、效能:在量反应中,继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升,反映药物的内在活性.13、首关消除:药物吸收后通过门静脉进入肝脏,有些药物首次通过肝脏就发生转化,减少进入体循环的量,又称首关效应.14、肝肠循环:被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔,然后随粪便排泄出去,经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环,这种肝脏胆汁小肠间的循环.15、肝药酶抑制剂：肝药酶是动物体内一种重要的代谢酶，进入血液循环的药物基本上是经肝药酶代谢的，所以对肝药酶有影响的药物，也会影响到药物的代谢。
其中使肝药酶活性增强的药物称肝药酶诱导剂；使肝药酶活性减弱的药物称肝药酶抑制剂。
16、肝药酶诱导剂：是指有些药物长期使用后能加速肝药酶的合成并增强其活性，这类药物称为肝药酶诱导剂。
2018年7月肝药酶和药物相互作用---张晓红(1)
底物：环孢素、氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、齐 拉西酮、TCAs、西酞普兰、舍曲林、去甲氟西汀、米氮平、 瑞波西汀、曲唑酮、丁螺环酮、 阿普唑仑、咪达唑仑、三 唑仑、Z-drug、他汀类（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、 西立伐他汀）、钙离子通道拮抗剂（非洛地平、硝苯地平、 氨氯地平、维拉帕米）、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮）、 蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦）
目标药
酶诱导剂
临床后果
环孢素
苯妥英、 卡马西平
环孢素浓度降低，导致移植物排斥
口服避孕药
利福平（2B6） 避孕失败
对乙酰氨基酚
长期嗜酒（2E1、 3A4）
低剂量也产生肝毒性
奥氮平
卡马西平 吸烟
奥氮平浓度降低，导致缺乏疗效
目标药
酶抑制剂
临床后果
氯氮平
红霉素
非洛地平 伊曲康唑 红霉素
可使氯氮平血药 浓度显著增加，诱 发癫痫，心脏毒性增加
肝药酶概念、分类、作用 CYP450 临床合并用药应考虑
药效学的相互作用 药代学的相互作用
底物代谢加快，作用减弱。
与其抑制剂合用时，底物代谢减慢，作用增强。
当药物是某个细胞色素P450酶的氟底西物汀时与米，帕同明都时经也
CYP2D6代谢，合用时可
可以认为他是这个酶的抑制剂。彼此互为竞争性抑制剂。
细胞色素P450酶的抑制剂不一奎定尼丁是是其已知底C物YP2。D6最
强的抑制剂，但本身却通 过CYP3A4代谢。
相加作用或协同作用
癸酸氟哌啶醇注射液+抗精神病药 癸酸氟奋乃静注射液+抗精神病药
相加作用或协同作用
氯氮平+卡马西平 氯氮平+碳酸锂 齐拉西酮+氯丙嗪 氨磺必利+舒必利/氟哌啶醇/氯丙嗪 SSRIs+MAOI 氯吡格雷+兰索拉唑
肝药酶名词解释
肝药酶:肝微粒体细胞色素P450酶系——肝药酶,在药物代谢中起重要作用。
在药物中,酶诱导的结果是促进代谢,通常可以减少大部分药物的药理作用,包括诱导剂和一些同时使用的药物。
推荐长期饮酒对肝脏有很大损害,最好是能戒酒,或者少量饮酒,并服用一些保肝护肝的药物。
药物在肝脏代谢需要重要的肝代谢酶，称为肝药酶，通常用P450来表示。
而细胞色素P450有很多系列，包括不同的酶，如CYP1A2、CYP3A4、CYP2C7、CYP2C19，其中经过CYP3A4代谢的最多。
常见的P450肝药酶，可以分为有诱导作用的诱导剂和有抑制作用的抑制剂。
由于很多药物都要经过P450代谢，而且经过P450代谢的药物或者食物都可能产生互相的作用，导致一种药物经过口服吸收后，药物的活性浓度发生改变，而使药物中毒或药效减少。
肝药酶在药物代谢中具有十分重要的作用对肝药酶的研究
摘要：肝药酶在药物代谢中具有十分重要的作用。
对肝药酶的研究方法中，以动物肝脏或肝细胞为基础，构建体外肝代谢系统是体外代谢研究中最重要的环节之一。
对体外肝代谢的研究，主要是利用肝微粒体、基因重组CYP450酶系、肝细胞培养、肝组织切片及离体肝灌流系统等方法。
本文综述近年国内外所应用的不同体外肝代谢系统，并对各体外代谢研究方法进行比较，指出根据各系统的特性、不同的实验要求和目的，选择适当的研究方法的重要性。
关键词：细胞色素P450酶；肝微粒体；肝细胞培养；肝组织切片；离体肝灌流药物代谢（drug metabolism）一般是指药物的生物转化（drug biotransformation）。
药物经生物转化后，可引起药物的药理活性或∕和毒理活性的改变。
因此，研究药物的生物转化，明确其代谢过程，对新药开发、新剂型设计及制定合理的临床用药方案等方面都具有重要的指导意义。
肝脏是药物生物转化的重要器官，含有参与药物代谢重要的酶系（细胞色素P450酶，cytochrome P450，CYP450)，该酶系参与药物及各种内源性和外源性化合物在体内的代谢过程。
CYP450酶系由三十多种同工酶（亚型）组成，主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族［1］。
本文所介绍的各种体外代谢系统均含有一种或多种CYP450酶的同工酶，为研究药物体外代谢提供了研究的对象和基础。
动物肝体外代谢研究可以较好地排除体内因素干扰，直接观察酶对底物代谢的选择性，为整体试验提供可靠的科学依据。
以肝脏为基础的体外代谢系统主要包括肝微粒体、基因重组CYP450酶系、肝细胞、肝组织切片及离体肝灌流。
1肝微粒体1.1肝微粒体的制备多数采用差速离心法［2］，通过高速离心使微粒体与其他成分分离，操作简单，无需其他试剂辅助。
但较耗时，设备要求高，使该法的普及和深入研究受到一定的限制。
针对这些情况，可采用试剂辅助分离的方法［3］，在离心前额外加入一定比例的PEG6000或CaCl2，促进微粒体沉降。
2021执业药师《药理学》考试指导精华(12)
2021执业药师《药理学》考试指导精华(12)自己整理的2021执业药师《药理学》考试指导精华(12)相关文档，希望能对大家有所帮助，谢谢阅读！第3章药代动力学第2节药物体内过程1。
药物吸收是指药物从体外或从给药部位通过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。
简单扩散(被动转运)，也称为脂溶性扩散，是大多数药物转运的方式。
(无能耗，无饱和，无竞争)影响扩散的因素：1。
膜两侧药物浓度差(沿浓度差转运)2。
药物的脂溶性(油水分配系数大)3。
药物解离度(低极性药物)酸性药物在碱性环境下解离度高，而解离的药物极性高，脂溶性低，难以通过细胞膜。
碱性药物在酸性环境下解离度高。
当细胞膜两侧PH值不同时，两侧药物分布不均匀。
牛奶比血液酸性大，很多生物碱(吗啡、阿托品)容易进入牛奶。
离子屏障是指非离子药物可以自由穿透生物膜，而离子药物被限制在膜的一侧。
这种现象叫做离子俘获。
2.主动转运与体内药物分布和肾脏排泄密切相关，是一种需要消耗能量，借助载体逆转浓度差的转运方式。
主动运输的特点：1。
反向浓度差输送需要能耗。
2.它是饱和的，有竞争力的。
3.它通过载体具有特异性。
低脂溶性高分子量药物一般都要主动转运才能通过细胞膜，例如青霉素就是通过肾小管细胞主动排泄的。
3.便于扩散的药物和生物膜上的特殊载体形成可逆的复合物，可以沿浓度差输送，不消耗能量。
促进扩散的特点：1 .随浓度差输送，无能耗。
2.它是饱和的，有竞争力的。
3.它通过载体具有特异性。
如葡萄糖，注入细胞。
1.胃肠给药口服给药是最常用的给药方法，约占内科处方的80%。
特点：1。
被动运输是主要方式。
2.主要在小肠吸收，受pH. 3影响。
它具有第一次清除消除(药物从胃肠粘膜吸收并经门静脉进入肝脏后，部分药物发生转化，减少进入体循环的药物量)。
例：口服氯丙嗪后，血药浓度仅为肌肉注射相同剂量的1/3。
优点：简单、安全、经济。
缺点：吸收慢，生物利用度低。
舌下含服的优点：简单，不含消化酶和PH，无首清。
中国医科大学2020年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题及参考答案
中国医科大学2020年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题及参考答案一、单选题（共20道试题，共20分。
）1、临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：()A、在杀菌作用上有协同作用B、两者竞争肾小管的分泌通道C、对细菌代谢有双重阻断作用D、延缓抗药性产生E、以上均不对正确答案：B2、生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？()A、色谱法B、放射免疫分析法C、酶联免疫分析法D、荧光免疫分析法E、微生物学方法正确答案：A3、被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：()A、其原有效应减弱B、其原有效应增强C、产生新的效应D、其原有效应不变E、其原有效应被消除正确答案：A4、应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（）A、房室B、线性C、非房室D、非线性E、混合性正确答案：B5、药物的吸收与哪个因素无关？()A、给药途径B、溶解性C、药物的剂量D、肝肾功能E、局部血液循环正确答案：C6、Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？()A、目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化B、受试者原则上男性和女性兼有C、年龄在18~45岁为宜D、要签署知情同意书E、一般选择适应证患者进行正确答案：E7、关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()A、结合是牢固的B、结合后药效增强C、结合特异性高D、结合后暂时失去活性E、结合率高的药物排泄快正确答案：D8、有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()A、改变尿液pH可改变药物的排泄速度B、与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过C、解离的药物易从肾小管重吸收D、药物的排泄与尿液pH无关E、药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等正确答案：A9、SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：()A、体外研究法B、体内研究法C、药动学评价方法D、药效学评价方法E、临床比较试验法正确答案：C10、药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：()A、5～7例B、6～10例C、10～17例D、8～12例E、7～9例正确答案：D11、按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：()A、首剂量加倍B、首剂量增加3倍C、连续恒速静脉滴注D、增加每次给药量E、增加给药量次数正确答案：A12、下列生物转化方式不是Ⅰ相反应的是()A、芳香族的羟基化B、醛的脱氢反应C、水合氯醛的还原反应D、葡糖醛酸结合E、水解反应正确答案：D13、地高辛t1/2为36h,每天给维持量,达稳态血药浓度的时间约为:()A、2dB、3dC、5dD、7dE、4d正确答案：D14、药物经肝脏代谢转化后均：()A、分子变小B、化学结构发性改变C、活性消失D、经胆汁排泄E、脂/水分布系数增大正确答案：B15、某弱碱性药在pH5、0时,它的非解离部分为90、9%,该药的pKa接近哪个数值？()A、2B、3C、4D、5E、6正确答案：C16、药物代谢动力学研究中,下列采样点数目哪个是符合标准的？()A、10B、7C、9D、12E、8正确答案：D17、关于药物简单扩散的叙述,错误的是：()A、受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响B、顺浓度梯度转运C、不受饱和限速与竞争性抑制的影响D、当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡E、不消耗能量而需要载体正确答案：E18、对于静脉注射后,具有单室模型特征的药物的t1/2等于哪一常数与MRTiv之积?（）A、1、693B、2、693C、 0、346D、1、346E、 0、693正确答案：E19、零阶矩的数学表达式为：（）A、AUC0→n+λB、AUC0→n+cn·λC、AUC0→n+cnλD、AUC0→n+cnE、AUC0→∞+cn正确答案：C20、通常不应用下列哪个参数来衡量吸收程度和速度?()A、峰时间B、峰浓度C、药时曲线下面积D、生物利用度E、以上都不是正确答案：E二、简答题（共4道试题，共40分。
生物药剂学重点
1.生物药剂学(B i o p h a r ma c e u t i c s)研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的科学。
2.药物动力学（p h a r ma c o k i n e t i c s）是应用动力学原理与数学分析方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即A D M E过程）量变规律的学科。
3.表观分布容积（a p p a r e n t v o l u me o f d i s t r i b u t i o n，V）是用来描述药物在体内分布的程度，是表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系。
4.首过效应（f i r s t p a s s e f f e c t）在消化道和肝脏中，口服药物部分被代谢而导致进入体循环的原形药物量减少的现象。
5.药物代谢：药物代谢指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶)的作用下，化学结构发生改变的过程。
6.首剂量（l o a d i n g d o s e）又称负荷剂量，为了使血药浓度迅速到达或接近稳态血药浓度C s s，快速发挥疗效，在静脉滴注开始时，需要静脉注射的负荷剂量。
7.米氏方程（写公式）：p2508.平均稳态血药浓度（a v e r a g e s t e a d y s t a t e p l a s ma c o n c e n t r a t i o n)当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（t=0-T），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商。
9、中央室（c e n t r a l c o mp a r t me n t）人为划分的虚拟隔室，体内仅交换联系有一个室处于特殊地位，它与体内其他各室都有直接的联系，而其他诸室之间一般无直接联系，机体给药后迅速分布，血流比较丰富，这个特殊室为中央室，由心肝脾肺肾等组成。
10、周边室（p e r i p h e r a l c o mp a r t me n t）根据药物分布达到平衡的快慢和器官、组织血流量的大小，将血流不丰富，药物达到分布平衡需要一定时间的器官、组织归为虚拟的隔室，即外周室。
肝药酶实验报告
一、摘要本实验旨在通过测定肝药酶活性，了解药物代谢过程中的关键酶系——肝药酶（主要指细胞色素P450酶系）的活性变化。
通过实验，我们探讨了不同因素（如药物、温度、pH值等）对肝药酶活性的影响，为临床合理用药提供参考。
二、实验原理肝药酶主要存在于肝脏细胞内，属于细胞色素P450酶系，是药物代谢的重要酶系。
肝药酶活性高低直接影响药物在体内的代谢速度和药效。
本实验采用化学发光法测定肝药酶活性，通过检测肝药酶催化底物反应产生的化学发光强度，间接反映肝药酶活性。
三、实验目的1. 了解肝药酶活性的测定方法。
2. 探讨不同因素对肝药酶活性的影响。
3. 为临床合理用药提供参考。
四、实验材料与仪器1. 实验材料：- 丙泊酚（肝药酶底物）- 甲醇- 乙醇- 温度计- pH计- 肝脏组织- 化学发光检测仪2. 实验仪器：- 电子天平- 离心机- 移液器- 恒温水浴锅五、实验方法1. 肝脏组织匀浆制备：- 将新鲜肝脏组织剪碎，称取适量（约1g）放入研钵中。
- 加入适量生理盐水，研磨成匀浆。
- 将匀浆离心，取上清液备用。
2. 肝药酶活性测定：- 将丙泊酚、甲醇、乙醇等底物按照一定比例混合，制成底物溶液。
- 将肝药酶匀浆加入底物溶液，置于恒温水浴锅中，调节温度至37℃。
- 使用化学发光检测仪测定化学发光强度，记录数据。
3. 不同因素对肝药酶活性的影响：- 药物影响：分别加入不同浓度的丙泊酚，观察肝药酶活性变化。
- 温度影响：在不同温度条件下（如25℃、37℃、50℃）测定肝药酶活性。
- pH值影响：调节底物溶液的pH值，观察肝药酶活性变化。
六、实验结果与分析1. 药物影响：- 随着丙泊酚浓度的增加，肝药酶活性逐渐降低，呈现剂量依赖性关系。
2. 温度影响：- 在37℃条件下，肝药酶活性最高；随温度升高或降低，肝药酶活性逐渐降低。
3. pH值影响：- 在pH值为7.4时，肝药酶活性最高；随pH值降低或升高，肝药酶活性逐渐降低。
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C酶Y的P抑45可制因剂某，些如药氯物霉反素复ch应lo用ram而p被he抑ni制co，l, 酮这康些唑药物称作 ketoconazole, 西咪替丁cimetidine.
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9
常见酶的诱导剂及其影响的药物诱导剂源自被影响的药物巴比妥类
巴比妥类, 氯霉素，氯丙嗪，
可的松，双香豆素，地高辛，苯妥英钠
5
药物代谢酶 Enzymes for drug metabolism
肝微粒体药物代谢酶(肝药酶)
Cytochrome P450 monooxidase system
Hepatic microsomal mixed function oxidase system, hepatic microsomal enzymes，P450(CYP450) is the main enzymes of drug metabolism
药物代谢与肝药酶
药物代谢Metabolism
药物在体内经酶或其他作用使其化学结构发生 改变的过程。
The process in which drugs result in chemical changes, that may lead to the termination or alternation of biological activity.
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7
CYP450的性质
1.选择性低 2.受机体营养病理状态等影响 3.活性可发生改变
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8
CYP45的诱导和抑制 Induction and inhibition of CYP450
CYP45可因某些药物反复应用而被诱导，这些药物称作 酶的诱导剂，如苯巴比妥phenobarbital, 利福平 rifampicin, 卡马西平carbamazepine, 苯妥英钠phenytoin sodium, 地塞米松dexamethasone.
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12
2016/10/3
13
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2
药物的体内过程
受体
结合型
游离型
组织
游离型
结合型
吸收
血液循环
游离型
结合型药物
代谢产物
排泄
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代谢
3
药物代谢的意义
(1)极性变大易排泄 (2)药理活性发生改变：灭活、活化或毒性增加
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药物代谢的部位和时相 The sites and phases of drug metabolism
肝脏是药物代谢的重要器官。
Sites: Most drugs are metabolized in liver.
代谢的时相Phases:
1相反应：氧化、还原、水解Phase 1，oxygenation,
reduction, hydrolysis
2相反应：结合Phase 2，conjugation
2016/10/3
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肝药酶CYP450
CYP450是代谢内源性物质和药物的亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。 CYP450 is superfamily of aheme-thiolate proteinsit metabolize the endogenous and exogenous substances including drugs, and environmental chemicals. CYP2D6 其中代表2: 家族, D: 亚家族y, 6: 单个酶 CYP450 有18 家族, 42 亚家族, 64 个酶. CYP1, 2, 3: 各有 8-10 同工酶，CYP3A代谢50% 以上的药物。
灰黄霉素
华法林
保泰松
可的松, 地高辛
苯妥英钠
可的松, 地塞米松
利福平
可的松，双香豆素，地高辛
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口服避孕药
10
常见酶的抑制剂剂及其影响的药物
抑制剂
影响的药物
氯霉素
双香豆素
异烟肼
地西泮
西咪替丁
华法林
双香豆素
苯妥英钠
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11
药物代谢与肝药酶-思考题
一风湿性心脏病患者行心脏瓣膜手术后需同时长期服用 抗凝药华法林，而该患者同时需服用治疗溃疡的药物西 咪替丁，医生应嘱患者注意什么？