如何确定非劣效试验的判断界值
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
如何确定非劣效试验的判断界值
如何确定非劣效试验的判断界值LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】发布日期化药药物评价>>临床安全性和有效性评价栏目如何确定非劣效试验的判断界值标题黄钦作者部门正文内容审评四部审评八室黄钦摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。
但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。
没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。
因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。
临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验
临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验来源：医药魔方在评价临床试验的疗效时，常用的假设检验有非劣效性试验（non-inferiority trial）、等效性试验（equivalence trial）和优效性试验（superiority trial）。
非劣效性试验是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究中，如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的不良事件、肿瘤治疗中的死亡或进展等。
非劣效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效比对照药(C)总体疗效要差，且差值是-（非劣效性界值）或更小的负值；而备择假设为试验药总体疗效要比对照药好，或者虽然比对照药差，但其差值比-大。
拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。
等效性试验是检验一种药物是否与另一种药物疗效“相等”的试验（实际为相差不超过一个指定的界值）。
例如研究仿制药与原药的疗效是否“相等”、小剂量来替代大剂量的疗效是否“相等”、短疗程药物来替代长疗程药物的疗效是否“相等”。
其原假设为总体参数间差别超过或等于一个研究者规定的等效性界值，而备择假设为总体参数间差别小于研究者规定的等效性界值。
为了说明“等效”，需要同时进行两次非劣效检验，分别推断。
仅当既说明试验药非劣效于对照药，又说明对照药非劣效于试验药时，才能得出两药“等效”的结论。
优效性试验是检验一种药物是否优于另一种药物的试验，一般对于以安慰剂作为对照的试验常用优效性试验。
优效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效等于对照药(C)的总体疗效，或试验药劣于对照药；而备择假设为试验药总体疗效优于对照药。
拒绝了原假设即可得出试验药比对照药优效的结论。
优效性、等效性和非劣效性试验示意图以上三种试验都是临床研究常见的研究假设，其中以非劣效性试验应用最为广泛。
在临床研究的具体应用中，研究者要明确三种试验的不同之处，并结合自身的研究设计和研究目的来选择正确的试验方法以及相对应的统计分析技术，以期得到合理的统计推断与研究结论。
临床非劣效性与等效性评价的统计学方法
临床非劣效性与等效性评价的统计学方法以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效优于安慰剂方面发挥着重要的作用。
然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。
随着愈来愈多可供应用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物临床研究的目的发生了转变。
在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或疗效相等(严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好)，而并不一定要知道新药是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验（noninfer_iority/equivalencetrials）[1]。
非劣效性/等效性试验与通常意义下的优效性试验（superioritytrials）在设计和统计分析上是有区别的。
近年来，尽管对设计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照安慰剂对照试验的方式进行，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以达到设想的目的[2]。
本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献[2]及ICH文件E10：“临床试验对照的选择”[3]。
1非劣效性/等效性界值从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可接受的最大允许的范围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）”呢？类似地，新药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效（eq uivalence)”呢？这就涉及到临床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的问题。
为叙述方便，我们统一用δ表示界值，并以-δ表示劣侧界值，以δ表示优侧界值。
如何确定非劣效试验的判断界值
如何确定非劣效试验的判断界值非劣效试验（non-inferiority trial）是一种用于比较两种治疗方法是否在效果上存在差异的试验设计。
与传统的优越性试验不同，非劣效试验的目标是证明新的治疗方法不会比已有的治疗方法差。
在确定非劣效试验的判断界值时，需要考虑以下几个因素：2.需要有先前研究的基础：在确定非劣效边界时，需要参考已有的临床研究结果和相关的指南或政策。
先前的研究可以提供关于治疗方法的效果差异的有价值信息，有助于确定非劣效试验的判断界值。
3.需要制定明确的零假设和备择假设：在非劣效试验中，零假设表示新治疗方法的效果不如已有治疗方法，备择假设表示新治疗方法的效果不劣于已有治疗方法。
制定明确的零假设和备择假设有助于确定非劣效试验的判断界值。
4.需要考虑实际可行性：在确定非劣效试验的判断界值时，需要考虑实际可行性。
例如，对于一些疾病或治疗方法，可能存在严重的安全风险或不可逆的后果，因此，在确定非劣效边界时需要更加保守。
此外，样本量、研究设计和统计分析方法等因素也需要与实际可行性相匹配。
5.需要进行灵敏度分析：灵敏度分析可以用来评估非劣效试验结果对于判断界值的敏感性。
通过改变判断界值进行灵敏度分析，可以确定各种不同情况下的非劣效试验结果，从而更好地理解和解释试验结果。
总之，确定非劣效试验的判断界值是一个复杂的过程，需要综合考虑临床意义、安全性、成本效益等因素。
在确定判断界值之前，需要进行严谨的科学分析，并参考已有的研究结果和相关指南。
同时，灵敏度分析也是一个重要的工具，用来评估非劣效试验结果对于判断界值的敏感性。
最终确定的判断界值应当是合理、可接受和符合实际可行性的。
临床新药试验中非劣效性检验界值的确定方法
因为 △值 的确 定 除 了 要 考 虑 阳性 对 照 组 有 效 率 外 ， 要考虑 其 他一 些 因素 ， 还 比如 说 成本 效 应 ， 药物 的 安全性 等 ， 因此 Ｔ ｏ ｇ等 人 【 提 出一 种 最 小 非 劣效 性 ｓｎ ４ ） 界值法 。这 种方法 的基 本 思 想 是 ， 先 由历 史 数据 从 首
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６８ ・ ４
中国卫生统计 ２０ ０８年 ｌ ２月第 ２ ５卷第 ６期
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方法介 绍 ・
临床 新 药试 验 中非劣 效 性检 验 界 值 的确 定 方 法
哈尔滨医科大学卫生统计教研室（５０６ 侯 艳 武振 宇 李 康△ １０８ ）
非劣 效性试 验 中试验 药 物与公 认 药物疗 效差 别 的 最大 允 许 范 围被 定 义 为 非 劣 效 性 界 值 （ ｏ ｉｆ ｉｒ ｙ ｎ ｎｎｅ ｏｉ ｒ ｔ ｍａｇｎ ， 常用 △来 表示 。 临床判 断 非劣效 性 的一个 ｒ ｉ） 通 重要 问题是 非 劣效 性 界 值 标准 的选 择 。Ｉ Ｈ １ Ｃ Ｅ ０指导 原则及 Ｃ ＭＰ对 非 劣 效 性 界 值 标 准 的确 定 均 提 供 了 Ｐ
阳性 对 照药物 相 对 于 安 慰剂 疗 效 的 １ ０ １ ） 如 ０ （ 一 ％，
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这 里 非劣效 性界 值 Ａ ＝１＋（ 一 ） 一１ 。 中 是 １ （ ）其
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
药物临床试验非劣效设计指导原则2020版
20207一、概述 (1)二、应用条件 (1)（一）阳性对照药疗效的既往证据 (2)（二）恒定假设 (2)（三）良好的研究质量 (3)三、设计要点 (3)（一）统计假设 (3)（二）阳性对照药 (4)（三）分析人群 (4)四、非劣效界值确定与统计推断 (5)（一）固定界值法 (6)（二）综合法 (8)五、其他考虑 (9)（一）相对于疗效损失的潜在获益 (9)（二）非劣效与优效检验的转换 (9)（三）三臂非劣效设计 (9)（四）与监管机构的沟通 (10)附录1：中英文词汇对照 (11)附录2：主要公式 (12)（一）固定界值法 (12)（二）综合法 (12)附录3：应用示例 (13)（一）固定界值法 (13)（二）综合法 (14)一、概述当确证某个药物疗效时，优效试验（如证明试验药与安慰剂或阳性药相比较的优效性）一般是理想选择。
当优效试验不适用，比如使用安慰剂对照不符合伦理要求时，可考虑采用非劣效试验。
非劣效试验是为了确证试验药的临床疗效，即使低于阳性对照药，但其差异也是在临床可接受范围之内。
本指导原则旨在阐述非劣效试验的应用条件、设计要点、非劣效界值设定、统计推断以及其他监管考虑等方面内容，以指导临床试验各相关方能够正确地认识、实施和评价非劣效试验。
本指导原则主要适用于支持药品注册上市的确证性临床试验，也可供探索性临床试验参考使用。
二、应用条件非劣效试验以阳性药作为对照，目的是确证虽然试验药的疗效低于阳性对照药的疗效，但差异在可接受的范围之内。
非劣效试验中阳性对照药相对于安慰剂的疗效无法在本试验中直接观察，因此需要假定阳性对照药有确切的疗效。
非劣效试验应确保具有足够的检定敏感性，即具有区分阳性对照药为有效、低效或无效的能力。
关于检定敏感性的详细阐述可参考ICH E10《临床试验中对照组的选择和相关问题》。
要确保非劣效试验具有一定的敏感性，应着重考虑以下三个方面：（一）阳性对照药疗效的既往证据通常阳性对照药相对于安慰剂的疗效差异来源于已知的、具有良好设计和实施的临床试验结果。
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发布日期20061120
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题如何确定非劣效试验的判断界值
作者黄钦
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审评四部审评八室黄钦
摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较
复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)
非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值
至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，
则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样
本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床
意义的最大允许差异值。
但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献
数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学
推理和临床判断相结合的结果。
没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。
因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。
因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临
床意义。
例如，如果试验中试验组的表现优于参照组，则断定试验产品具有临床意义是合理的。
但是国内研究设计中更多见的是仅为试验药组和阳性对照组，而没有安慰剂对照组的二试验组研究，而且阳性对照药的绝对疗效常常不易确定，这时就要检索充分的文献，参考历史数据，并进行荟萃分析等以找出所采用的阳性对照药和安慰剂进行比较的同类研究，估计在目标患者人群中阳性对照药物和安慰剂之间的差异，确定药效灵敏度（Sensitivity to Drug Effects）。
关于对照药的选择原则及其优缺点的考虑请参见ICH-E10的详细阐述。
需要注意的是，药效灵敏度和试验的检测灵敏度（Assay
Sensitivity）是不同的，很多情况下药效灵敏度难以维持恒定不变，由于临床实践可能发生了变化，或者测量效果的标准或方法的不同，某些既往的研究结论可能会毫无意义。
当前试验的设计中应当考虑和既往的试验进行比较，看看是否有可能会影响治疗结果的变化。
例如入选标准、诊断方法、允许的合并治疗、参照产品的给药方案、测定的终点、评价的时间等。
当前试验的设计应当尽可能与既往设计良好的阳性对照药与安慰剂相比较的试验有着一致性。
如果试验设计间有不可避免的差异，那么其差异的意义应当认真考虑，这有可能导致无法确定合适的非劣效性界值。
另外，还应当考虑阳性对照药的疗效随时间发生了变化。
例如在某些情况下，可能由于医疗水平总体改善，疾病或事件的发生率降低了，计算时只能采用比较近期的研究，如果不能确保近期的试验与当前试验中治疗效果的恒定性，那么选择非劣效性边界时应当保守一些。
此外，为保持已确定的Δ值的可靠性，应当重视试验的检测灵敏度和严格控制试验的质量，保证阳性对照药在试验中显示出其应有的疗效。
注意试验中的以下因素常常能够降低试验的检测灵敏度，如研究人群对药物作用的反应较差；对治疗的依从性差；同时合并其他用药干扰了或降低了对受试药物的反应范围、程度；部分受试者有自发改善而不会对药物有反应；诊断标准不明确而入选了无所研究疾病的阴性患者；疗效指标不敏感；疗效指标测量变异太大；盲法不严格导致评价偏倚等等。
在充分分析和考虑了以上因素的基础上，当试验的目的是通过与阳性对照药的比较来间接说明试验药优于安慰剂时，在确保试验药和安慰剂间接疗效差异的95％可信区间的下限大于0时，Δ可选为试验药与对照药疗效差异95％可信区间的下限，但通常选择比这一间接计算提示的数值小的一些值。
对于试验目的是为说明试验药可以代替阳性对照药而疗效无显著降低时（非劣效性
试验最常见的目的），通常的做法是以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分比来确定Δ值，如FDA有文章认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2；有些学者提出选定疗效指标测定的1/5－1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10－1/5，对于相对数（如率、比值）最大不超过阳性对照组样本率的1/5，但如此确定的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可Δ值无重要差异的意义。
一种实际的做法（尤其对市场上目前只有一个有效药物时）是对临床医生进行调查，了解他们认为无关紧要的差异有多大范围，根据对他们回答结果的分析来选择Δ。
如果预期试验药的安全性优于阳性对照药（这样考虑的其他情况包括给药途径更方便、剂量更方便、次要疗效终点更优等），由于有安全性方面的受益作为补偿，可稍微降低疗效，选择较大的Δ值，但应能证明疗效优于安慰剂。
这种情况下，选择复合的主要终点十分有用，可以一个终点证明安全性的优效性，另一个终点证明疗效的非劣效性。
审评部门对于非劣效界值的确定依据非常关注,因此要求申请人对此详细分析论证，其数值的计算和假定应合理有据，虽然没有精确统一的算法，却应是统计学推理和临床判断综合考虑的结果，并在设计阶段确定，研究中一般不得更改。
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