2020年新生物制品GMP解析
2020年新版GMP及附录完整版（共12个附录）
2020年新版GMP及附录完整版（共12个附录）药品生产质量管理规范（2010年修订）《药品生产质量管理规范（2010年修订）》2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新GMP标准规范-生物制品
新GMP 标准规范-生物制品第一章第一章 范围范围第一条第一条 生物制品的制备方法是对其进行相应控制的关键因素。
按照下类方法制备的生物制品属本附录适用的范围： — 微生物培养物，不包括重组DNA 制品；— 微生物和细胞培养物，包括由DNA 重组或杂交瘤技术制备的制品；— 生物组织提取物；— 通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。
第二条第二条 采用上述方法制备的生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按生物制品管理的体内和体外诊断试剂以及其他活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA 制品、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等）。
第三条第三条 人血浆蛋白制品不属于本附录适用的范围。
第二章第二章 原则原则第四条第四条 应根据生物制品下列产品和工艺的特殊性对其生产过程和中间产品的检验进行特别的控制，以确保产品的质量和安全性：— 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基；— 生物制品质量控制需采用比理化测定可变性更大的生物学分析技术；— 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章第三章 人员人员第五条第五条 从事生物制品生产的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。
培训记录应归入个人培训档案，培训效果应进行考核评估和定期回顾。
第六条第六条 生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验，以确保其能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条第七条 根据所生产制品的生物安全评估结果，应对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。
2020版药典的生物制品术语
2020版药典的生物制品术语
2020版药典的生物制品术语
一、生物制品的定义
生物制品（biological product）是指以生物学方法制备的医学用品，包括活细胞、变态抗体、血液制品、芽孢制剂、受体制剂以及基因工程制剂等。
它们是经过严格的实验研究，制成具有一定的药理活性的化学药品，可用于治疗多种疾病。
二、生物制品的种类
1、活细胞：活细胞具有自我修复能力，可以增强机体的免疫力，增强抗病能力，从而治疗各种疾病。
2、血液制品：血液制品主要由人血液中的血浆成分、细胞、亚细胞以及蛋白质组成，可以用于治疗凝血功能障碍、抗凝血、抗血清等。
3、芽孢制剂：芽孢制剂是一种利用芽孢菌制备的药物，它具有一定的抗菌和抗真菌作用，可用于治疗细菌和真菌感染。
4、变态抗体：变态抗体是指从患者体内制备的抗体，可用于诊断和治疗某些特定疾病，如炎症性疾病、艾滋病等。
5、受体制剂：受体制剂是利用受体的特征，制备的一种特殊药物，具有抗炎、抗过敏、抗病毒等作用，可用于治疗哮喘、糖尿病、湿疹、肾脏疾病等。
6、基因工程制剂：基因工程制剂是指以基因工程技术为基础，利用载体质粒的转化技术，将特定的基因组合到一起，从而制备的药
物，可用于治疗各种遗传性疾病。
GMP规范新版2020版与2002版区别
GMP规范新版2020版与2002版区别今年4月2日《兽药生产质量管理规范（2020年修订）》经农业农村部常务会议审议通过，自今年6月1日起施行。
新版GMP共13章287项条款近3万字，比旧版GMP的14章95项条款1万余字新增了更多内容，新增了“质量管理和质量控制”章节，将旧版“卫生”和“投诉与不良反应报告”两个章节分别合并到新版“设备”和“质量控制与质量保证”两从表中可以看出，国家对于兽药的监管更注重于质量的管控，从字数内容来看质量管控占据了整篇规范的三分之一，管控内容增加，指导性也更详细，新增的第十章质量控制和质量保证内容是一大特色和亮点，参照了国际GMP和人药GMP的新进的管理方式和理念，结合国内药企的经营和旧版的GMP执行情况，制定了相应标准。
新版GMP对于兽药的管控范围也较旧版有了很大改变，对产品整个生命周期的各个环节均有管控，第一产品研发要有前瞻性的评估；第二产品要有持续稳定性考察；第三产品要进行质量回顾分析；第四产品进入市场后有措施保证；第五全过程进行环节管控。
2002年农业部第11号令的第一版规范实行，到2020年农业农村部的第3号令，历经18年时间中国兽药生产管理从无到有、从粗到细、从国内到国际的发展阶段，这18年是一座桥梁，连接着过去和未来，过去的粗放式管理和生产模式，关注的只是产品的有效性，仅处于国内局限性的兽药市场和国内养殖现状及思维模式。
从有兽药GMP规范的18中，国内兽药发展更注重了规范生产，保障了畜禽和人民群众的健康。
中国的兽药伴随中国国家快速发展的浪潮，也搭载着国家发展、开放、包容、共荣的巨轮向远方的梦想前行。
发展的浪潮起伏向前，一刻不停，药品安全、生物安全、食品安全时时刻刻在影响着畜禽健康和百姓的健康，人们和社会物质和精神文明的进步，对于安全和健康有了更大的需求。
兽药从最根本上影响着的肉蛋奶安全，影响着百姓“菜篮子”的绿色和安全。
18年中生物安全、食品安全事件也促使行业者和人们去思考、去寻找更规范的产品质量管控方法。
2020年新生物制品GMP解析
2020年《生物制品》GMP附录属解析本文来自网络在本次修订之前，《生物制品》GMP附录属于在2011年3月发布的中国GMP 附录3。
在实施《疫苗管理法》和新冠肺炎疫情爆发的综合局面下诞生的这部GMP 修订稿到底有哪些变化呢？笔者根据自己的工作经验和行业认知，为各位解析如下。
变化一：生物制品分类范围进行了调整解析：新版文件对于生物制品分类中的疫苗内容进行了修订，使用疫苗来统一描述，而不是再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。
2010版文件2020版文件具体要求第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经批准的人员不得进第六条应当加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并应当每年对相关人员进行专业考核。
从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第七条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
疫苗生产企业生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、医学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），并具有5 年以上从事相关领域生产质量管理经验，以保证能够在生产、质量管理中履行职责，并承担相关责任。
20200825新版兽药GMP主要变化及评定标准简介
各级别空气悬浮粒子参数对比
洁净度级别
A级(1) B级/100级 C级/万级 D级/10万级
/30万级
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态（红字未原标准）
动态(3)
≥0.5μm
≥5.0μm(2)
≥0.5μm
≥5.0μm
3520
不作规定
/
3520/3520
不作规定/0
352000
2900
352000/350000 3520000/3500000
2900/2000/20 次/h
29000/20000/ 15次/h
3520000 不作规定
29000 不作规定
/10500000
/60000/10次 /h
0.8m高的工作区的截面最低风速： 垂直单向流0.25m/s，水平单向流 0.35m/s。0.45m/s±20%
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁 净区之间的压差应当不低于10帕斯卡 （5、15）。必要时，相同洁净度级别 的不同功能区域（操作间）也应当保 持适当的压差梯度，并应有指示压差 的装置和（或）设置监控系统。
一、新版兽药GMP主要变化
兽药生产洁净室（区）分为A级、B级、C 级和D级4个级别，生产不同类别兽药的 洁净室（区）设计应当符合相应的洁净 度要求，包括达到“静态”和“动态” 的标准。
（二）硬件变化。生产产品风险、质量风险 、食品安全、药效
1.对兽药生产厂房提出新要求。兽药生产应 有专用的厂房。
2.应当根据兽药品种、生产操作要求及外部 环境状况等配置空气净化系统，使生产区有 效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过 滤，保证兽药的生产环境符合要求。
生物制品品控技术—生物制品的GMP管理
原液保存
菌种筛选
种子批的 建立及检定
菌种接种
原液合并
杀菌
原液收获
半成品 配置
分装
扩大培养
包装
检定
10 000 级 100 000 级
图- １ 细菌疫苗工艺流程及环境区域划分示意图
病毒原液 保存
毒种筛选
原液合并
半成品 配置
种子批的 建立及检定
病毒灭活
减毒活疫苗
原代细胞的 制备或传代 细胞复苏
毒种接种 培养细胞
“脱毒前”与“脱毒后”的生产场所、生产设备及器材须严格分开。
4．血液制品、抗血清、人和动物组织制备的制品，其生产所用的原材料，为人血浆、 动物免疫血清、人和动物器官、组织及组织液等，均含有大量的人和动物的异种蛋白 质或细胞活性物质，具有较强的致敏原物质，不经过相应处理和加工，可致人体过敏 反应或血清病。
10．生产用细胞三级细胞库系统 ——原始细胞库，由原始细胞群而来的单一细胞株，来源清楚，细胞特性典型； ——主代细胞库，由原始细胞库而来的单一细胞株； ——工作细胞库，由主代细胞库而来的单一细胞株，可直接用于疫苗生产； ——原始细胞库只有原研发单位才拥有，一般企业可能只有主代细胞库或工作细胞库； ——只有传代细胞株，才能建立三级细胞库，原代细胞不能形成恒定传代细胞系，不 要求建立三级细胞库。
5．细菌类及病毒类的灭活疫苗，加入灭活剂后，必须要做活菌或活毒试验，确保彻底 灭活 6．原材料、半成品及成品，应按现行《中国生物制品规程》相关标准进行检定； 7．对制品的安全、效价或免疫力试验等项目检定所用实验动物应符合清洁级； 8．从起始材料直至使用，全过程，必须无菌操作，制品2—8℃保存； 9．生物制品生产用水均为注射用水。
内包材 粗洗
生物制品概述及GMP检查要点
2019
-
11
由有关生物材料或特定方法制成的，
上述5类产品以外的生物制品，如变态反应 原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治 疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制 剂等。
2019
-
12
生物制品按用途分类
预防类生物制品 疫苗、类毒素、被动免疫制剂
诊断类生物制品 免疫学诊断试剂、基因诊断试剂、生化试剂
29
重组DNA产品质量控制要点
6. 半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相关 标准进行检定；
7. 工程菌株应进行菌落形态、革兰氏染色、抗生素的 抗性、电镜检查、生化反应、表达量、质粒酶切图 谱等检查；
8. 工程细胞应进行外源因子（细菌、真菌、支原体、 病毒）检查、致病性实验、细胞鉴别试验、表达量 测定等；
5. PCR检测方法要可靠，操作人员经专门培训。
2019
-
34
生物制品GMP认证检查要点
1．强毒与弱毒
“强毒”系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒 株，其致病力强，传染性强，感染的机率高，感染后症 状较重，可危及生命健康，甚至引起传染病爆发流行的 细菌菌株及病毒株。
“弱毒”系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒 株，经过天然或人工改造方法，去除或封闭其毒力因子， 使其致病力减弱，一般不引起感染或发病的细菌菌株及 病毒株。
2019
除菌过滤 原液 除菌过滤＊ 配制及除菌过滤＊ 分装＊
外包装
包装
入库
-
28
重组DNA产品质量控制要点
1. 生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批、主 代种子批、生产种子批系统，定期进行质粒稳定性检 查；
2. 发酵用培养基应不含抗生素，生产用细胞培养液应不 含血清和抗生素；
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2020年《生物制品》GMP附录属解析
本文来自网络
在本次修订之前，《生物制品》GMP附录属于在2011年3月发布的中国GMP 附录3。
在实施《疫苗管理法》和新冠肺炎疫情爆发的综合局面下诞生的这部GMP 修订稿到底有哪些变化呢？笔者根据自己的工作经验和行业认知，为各位解析如下。
变化一：生物制品分类范围进行了调整
解析：新版文件对于生物制品分类中的疫苗内容进行了修订，使用疫苗来统一描述，而不是再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。
2010版文件2020版文件
具体要求第五条从事生物制品
生产、质量保证、质量
控制及其他相关人员
（包括清洁、维修人员）
均应根据其生产的制品
和所从事的生产操作进
行专业知识和安全防护
要求的培训。
第六条生产管理负责
人、质量管理负责人和
质量受权人应当具有相
应的专业知识（微生物
学、生物学、免疫学、
生物化学、生物制品学
等），并能够在生产、
质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产
品种的生物安全进行评
估，根据评估结果，对
生产、维修、检验、动
物饲养的操作人员、管
理人员接种相应的疫
苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮
肤病以及皮肤有伤口
者、对产品质量和安全
性有潜在不利影响的人
员，均不得进入生产区
进行操作或质量检验。
未经批准的人员不得进
第六条应当加强对关键人员的培训和
考核，培训内容至少包括相关法律法规、
安全防护、技术标准等，并应当每年对
相关人员进行专业考核。
从事生物制品
生产、质量保证、质量控制及其他相关
人员（包括清洁、维修人员）均应根据
其生产的制品和所从事的生产操作进行
专业知识和安全防护要求的培训。
第七条生产管理负责人、质量管理负责
人和质量受权人应当具有相应的专业知
识（微生物学、生物学、免疫学、生物
化学、生物制品学等），并能够在生产、
质量管理中履行职责。
疫苗生产企业生
产管理负责人、质量管理负责人和质量
受权人应当具有药学、医学等相关专业
本科及以上学历（或中级以上职称），
并具有5 年以上从事相关领域生产质量
管理经验，以保证能够在生产、质量管
理中履行职责，并承担相关责任。
第八条根据生物安全评估结果，对生
产、维修、检定、动物饲养的操作人员、
管理人员接种相应的疫苗，需经体检合
格，并纳入个人健康档案。
第九条患有传染病、皮肤病以及皮肤有
伤口者、对产品质量和安全性有潜在不
利影响的人员，均不得进入生产区进行
操作或质量检验。
未经批准的人员不得
进入生产操作区。
第十条从事卡介苗或结核菌素生产的
人员应当定期进行肺部X 光透视或其
解析：人员管理方面的变化有：
※增加了要求，要求企业加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并强调每年考核。
※对于生物制品企业关键人员资质增加了学历、职称和工作年限要求，提高了行业准入资格。
※对于从事卡介苗或结核菌素生产的人员的安全要求，增加了内容，并且提出更具体要求。
变化三：强化生物安全管理
这一版生物制品GMP附录增加了生物安全管理要求，例如第五条规定：生物制品生产企业在生产质量管理过程中，应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系，应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程及检定等整个生物制品生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。
另外，后面的第四十七条也提到：禁止使用来自牛海绵状脑病疫区的牛源性材料，并应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
可以预见的是，在未来一段时间针对生物制品企业的检查中，检查人员会重点检查生物安全制度完善性和落地性。
变化四：对疫苗生产企业提出特定要求
这版新修订《生物制品》GMP附录涉及疫苗的重要条款如下：
第四十五条疫苗制品的生产设计应使相关设备的生产能力与生产规模相匹配。
第五十六条疫苗生产所用佐剂应与药品监督管理部门批准或备案的相关生产工艺及质量标准一致；佐剂的供应商、生产工艺及质量标准变更应经过充分研究和验证，并按照国家相关法规要求进行批准、备案或年度报告。
第五十九条疫苗生产企业应采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。
对于人工操作（包括人工操作、观察及记录等）步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。
第六十二条应对疫苗等生物制品的质量进行趋势分析，全面分析并及时处置工艺偏差及质量差异，对发生的偏差应如实记录并定期回顾。
解析：
※新增第四十五条内容，显示了国家将逐渐整合疫苗的动向。
这个动向不是这个GMP附录第一次提出，而是在2018年发生长生事件以后就被逐步提出的；需要疫苗企业高度关注。
※新增佐剂的管理要求是为了配合注册法规的调整提出的。
因为国家药监局审评中心对于疫苗企业使用佐剂提出更多要求，而不能将佐剂视为一般辅料来管理
※新增第五十九条对于疫苗行业估计影响最大。
如果疫苗企业生产工艺中手工操作偏多，实施第五十九条要求的改造是具有较大难度的。
但是鉴于官方对于疫苗企业实施持续严格监管的目的，因此说，这一条的最终实施是必然的。
但是官方也考虑到行业特点，因此允许这一条的实施延期到2022年的7月1日。
对于目前正在开发的疫苗产品，需要在开发阶段，就考虑这些条款影响。
※第六十二的增加则是对于疫苗生产中偏差管理的强化，企业必须在以后把生产中所有偏差注明，提交给批签发机构来审核。
可以预测的是，以后疫苗批签发难度会加大。
变化五：生物制品原液合批问题的变化
本版文件新增的第四十六条最让行业关注，内容涉及行业持续关注的原液合批问题：为保证上市产品的溯源和追踪，半成品配制应来源于一批原液，若采用多批次原液混合配制单批半成品，应符合《中华人民共和国药典》等相关规定。
在目前正在修订的《中华人民共和国药典》2020版草案中也对类似内容进行了调整。
例如《人用重组DNA蛋白制品总论》修订稿提到：在进行充分和评估后，允许原液合批。
总结
总体而言，虽然这版修订稿好像对于生物制品硬件设施没有提出新要求，但是要实现最新版文件要求，企业对于某些硬件进行提高也是不可避免的。
例如要满足第五十九条件，识别对生产设备数据捕获系统进行改造或者投资。
另外，虽然关于生物安全的内容要求没有提到具体硬件改造要求，但是如果生物制品企业按照相关国标实施，对于某些硬件改造也是不可避免的。
总之，随着新版法规的实施，不管是已上市生物制品的生产，还是研发成本都会相应提高。