原料药以及中间体的FDA注册
如果有回应，应表明要关闭该DMF文件或amendment/ annual report 来保持该DMF文件继续使用。
Inactivation and retirement of DMF
若时间相隔适宜（一般在close之后的1-2周内启动reactivation程序）， FDA会将以前授予该产品的DMF号激活，作为该产品新递交的DMF文 件号。（example）
Remarks:
一般情况下，同一个公司的一个产品只会被 授予一个DMF号，如果一个公司的一个产品 有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用， 这时，FDA会这两个不同工艺的文件不同的 DMF号。在文件上我们需要标明是Process I 还是Process II的文件。
原料药以及中间体的FDA注册 内部培训
报告者： 何伶俐 日期： 2010-07-22
主要内容
1. DMF简介
2. FDA的组织机构
3. FDA 注册的流程
4. 首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修订 （Amendment）、年度更新（Annual update）
(2) closed by the Holder
如果持有者有意要关闭DMF文件应向Drug Master 递交一 份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持 有者已履行其应尽的责任。
在这种情况下, FDA将立即启动撤退程序。（example）
(3) overdue for update FDA发出ONL后的90天内，在Holder 回复激活文件之
Reactivating a assigned DMF# （非法规规定， 公司内部经验总结）
若DMF持有者在收到ONL后90天内未回应, 或者DMF 持有者主动要求撤 回已经注册的DMF, DMF 持有者需要重新递交新的DMF以激活已经给予 的DMF#（视时间差而定）
若时间相隔太久，FDA 将重新给新的 DMF一个新的DMF# （这不属于 DMF的激活范畴）
Inactivation and retirement of DMF
(1) closed by the FDA
法规要求, DMF 持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF.如 果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告， FDA将启动 关闭程序。
FDA会给持有者和或代理发送过期通知 “Overdue Notification Letters” (ONL)。
(2) 若文件有技术方面的修订（但未跟FDA汇报，即未递交 过Amendment），应该递交一份修订的文件Amendment 并列出变更。并且给出引用该DMF的公司清单。
(3) 若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟FDA汇报过， 即已经递交过amendment），应该递交一份Annual report 列出修订的日期，并且给出引用该DMF的公司清单。
facilities, clinical, tox
DMF与Application 的区别和联系
DMF ：
DMF的持有者叫DMF holder，通常是API/ Intermediate 的生产商，也有可能是 代理商等。DMF文件直接递交到CDER,颁发一个登记号（DMF号）后，文件被 存入数据库，只有在被NDA/ANDA等引用时，DMF文件才会被审核。DMF的修 订叫Amendment.
5. 变更的分类以及变更程序
6. 场地注册（registration information for establishments）、药物列表信息（drug listing information），DUNS号，NDC号的简介
1. DMF简介
DMF是drug master file 的简写，是一本主要提供某原料药 或者中间体的化学、制造、控制 （CMC: chemistry/ manufacture /control）等技术方面信息的文件。兽用药的 文件缩写为VMF.
2. FDA的组织机构
3. FDA 注册的流程
美国的DMF文件有四大类（以前是五大类）： Type II：Drug substance, drug product, intermediates and
material used in their manufacture. Type III: Packaging Type IV: Excipients Type V: Other sterile manufacturing plants, biotech contract
Application:
Application（NDA/ANDA/IND…）的持有人是Applicant，通常是制剂的生产 商，也有可能是代理商等。Application 递交到给特定的审查司，然后进入药物 申请数据库（与DMF的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。已批准的 申请的变更叫做Supplement,正在等待中的申请的变更叫做Amendment.
前，DMF文件也处于inactive的状态。
Reactivating a DMF
若DMF holder在收到ONL后，想要激活DMF文件，DMF Holder 应该在ONL信头日期的90天内作出回复。回复程序 如下：
(1) 若无任何变更，递交一份Annual report声明无任何变更， 并且给出引用该DMF的公司清单。
DMF 的状态
A= Active I= Inactive N= Not an assigned number P= DMF Pending Filing Review
DMF Inactive 的原因： (1) closed by the FDA (2) closed by the Holder (3) overdue for update
原料药国际注册
DMF：Drug Master File（药物主文件），美国对涉药类产品的资料管 理系统，分为5类
I：生产场地，设施，操作规程及人员（2000年1月12日已废止） II：药物物质，药物物质中间体，制备过程使用的原料，药品 III：包装材料 IV：药用辅料，色素，矫味剂，制备过程使用的原料 V：FDA接受的其他参考信息
Issue Date Issue Date 24/10/2012 21/02/2006 17/03/2015 23/01/2008
Status Status VALID WITHDRAWN BY HOLDER VALID WITHDRAWN BY HOLDER
End date End date
Type Type Chemistry
Substance Number 260 260 260 260
Amoxicillin trihydrate India, Process O DSM Anti-Infectives B.V. NL 2613 AX Delft Amoxicillin trihydrate Compacted Amoxicillin trihydrate India, Process 1
定义/概念
注册资料： 按照各国 药品注册法规要求编 写的申请药品市场准 入许可的文件资料
ICH（人用药物注册 技术要求国际协调会 议：美国、日本和欧 盟三方的政府药品注 册部门和制药行业在 1990年发起成立；
DMF注册文件简介
DMF注册文件简介USDMF1适用于美国市场注册，每一个产品文件递交FDA后均会取得一个DMF No. 2注册文件简称USMDF，包括3部分：2.1基本信息（Drug Substance）2.2区域信息（Regional Information）2.2.1执行批记录的扫描件以及翻译件2.2.2分析方法验证报告2.3附录(Appendices）1公司简介2承诺信3组织结构图及人员介绍4公司平面图5设备一览表6QA/QC系统7GMP系统8环境评估及检查证书EDMF/CEP申报1EDMF适用于除美国以外的欧洲等国家注册申报，文件递交官方后有的会收到DMF No.，有的没有。
2CEP适用于被收载入欧洲药典的产品，文件递交EDQM后审评批准后获得COS证书（CEP证书）及证书编号。
eg.Certificate of suitability No.R0-CEP 2003-064-Rev003EDMF只包括基本信息（3.2.S.Drug Substance）DMF3.2.S Drug Substance原料药/中间体3.2.S.1GENERAL INFORMATION一般信息3.2.S.1.1Nomenclature命名提供原料药命名的信息：—美国认可药名（USAN）—官方药典药名—化学名—国际非专用药名（INN）—CAS登记号3.2.S.1.2Structure结构—化学结构式—分子式—分子量3.2.S.1.3General properties一般性质提供原料药的理化性质（至少提供质量指标中所列的检测项目）：—一般性状；—物理常数（如熔点、沸点、凝点、相对密度、粒径和表面积）；—旋光度/比旋光度—水溶液pH值—异构体信息—晶型信息等3.2.S.2Manufacturer生产制造3.2.S.2.1Manufacturer生产商提供每个生产商的名称，地址和责任。
3.2.S.2.2Description of manufacturing process and process controls工艺描述和工艺控制（DMF公开部分只体现ROS和Flow chart）对于合成产品提供下列信息：—化学合成流程图（包括分子量和立体结构）—工艺流程图（包括关键参数和溶剂信息）—USDMF：设备一览表：名称、规格、大小、材质—USDMF：设备流程图—工艺中使用的溶剂—工艺描述（包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量，详细的操作规程描述，批量大小，混批，原料药产率，返工描述说明等等等）—返工说明3.2.S.2.3Control of materials物料的控制(只在DMF保密部分体现)—物料清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，注明各自的使用工序。
原料药的FDA注册
原料药的FDA注册及程序原料药进入美国市场首先要有美国用户，用户的需要是申请FDA检查的必要条件。
申请时首先编写DMF（DURG MASTER FILE，药物主文件），阐明产品制造的相关资料，包括工厂概况，成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法，产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。
FDA接到DMF后，将发函告知DMF已收到，给定DMF的分配号，同时提醒厂家对DMF中变更的内容按年度通过FDA，并作好接受FDA现场检查的准备。
原料药申请FDA批准的基本程序如下：根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请FDA认证的品种选择好申请代理人（代理人）和代理经销商，并向FDA递交委托代理的证明书即委托书编写申请文件，化学原料为DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA递交，取得DMF 分配号和NDC登记号FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF资料，DMF分配号是多少，该产品由谁供货，谁代理，谁经营，其次说明根据NDA（新药申请）程序，FDA将来检查工厂按cGMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工厂，其间，代理和代理商可能合作几次预检。
FDA派员检查。
检查按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。
签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场，每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料，2-3年接受一次复查。
药物主文件DMF根据美国的联邦管理法规规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（FDA）申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请（NDA）和药物主文件：DMF DMF是药物主文件（DURG MASTER FILE）的英文名首字母缩写，是一份文件，由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料，使用FDA对该厂产品有个全面了解。
药品注册用英语
药品注册用英语现在做注册资料经常会涉及英语表达，为了使我们写注册资料时的英语更纯正，希望各位达人能积极勇跃提供经常涉及的英语表达,使我们的注册水平更上一层楼。
我先抛砖引玉CＥP：欧洲药典适应性证书certificate of suitabiliｔｙｔo moｎｏgraｐh oｆEuropean Pharｍａｃｏpoｅia。
是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。
这一程序适用于生产的和提取的有机或无机物质以及发酵生产的非直接基因产品。
ＤMF:Druｇｍaster Fｉle美国药物主文件档案。
是指提交给FＤA的用于提供关于人用药品的生产设备、工艺或生产、工艺处理、包装和储存中使用的物料的详细的和保密的信息。
分为五种类型：I:生产地点、设备、操作程序和人员II: 原料药、原料药中间体、生产原料药和中间体使用的物料和药品ＩII：包装材料IV：赋形剂、色素、调味剂、香料或生产这些物质所用的物料V：FDA接受的参考信息EDMF：European Drug MａsteｒFｉle欧洲药物主文件档案。
是指欧洲制剂申请中有关原料药信息的文件,又称原料药主文件档案（ASMF)。
EDＭF 只有在制剂申请的支持下才能提交。
EDMF分为两部分：1. 申请人部分(AP):供制剂申请人使用的非保密信息；2. 限制部分（RP）:ＥＤMF持有人认为是保密的信息。
EDMF的使用范围：1. 新原料药2. 已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药3. 欧洲药典或成员国药典已收载的原料药AＮDA:Abbreviated Nｅw Drug Ａpplicaｔion美国简略新药申请。
是FDＡ规定的仿制药申请程序。
Gｅneｒic:仿制的,非特殊的API：ActivｅPhaｒmaｃｅuticａl Ｉｎgreｄieｎｔ原料药Dosｓiｅr:文档,档案。
TSE:Tｒansｍｉtｔinｇanimal SponｇｉfｏrｍEncｅphalopathy aｇenｔ传播性动物海绵状脑病体Ｑ７Ａ：ＩCH（国际协调会议) 原料药GMP 指南。
原料药以及中间体的FDA注册-V1
原料药以及中间体的FDA注册-V1原料药以及中间体的FDA注册在美国，所有医药产品均需经过美国食品药品监督管理局（FDA）的审核和批准才能上市。
原料药以及中间体，作为制造药品的重要成分，同样需要进行FDA注册和审核。
1. 什么是原料药和中间体？原料药是指用于制造药品的活性成分，也可以称为API（Active Pharmaceutical Ingredient）。
而中间体则是用于合成原料药的化学物质，具有较高的纯度和重要的化学结构，但不是最终的药品成分。
2. 原料药和中间体的FDA注册要求FDA要求所有原料药和中间体的制造商在其制造工厂获得FDA的认证，并能够提供有关产品质量和制造过程的详细信息。
同时，根据《药品修正法案》（FD&C Act），原料药和中间体必须符合FDA规定的质量标准。
此外，制造商还需提交关于产品有效性、安全性、纯度和稳定性的信息，包括药物开发计划和制造流程的详细描述。
如FDA认为必要，还需提交相关的临床试验结果和研究报告。
3. 原料药和中间体的注册流程FDA对原料药和中间体的注册流程包括以下几个阶段：1）制造商提交原料药和中间体的注册申请，包括对产品质量和制造过程的详细描述。
2）FDA审核申请，评估产品质量信息和制造工厂。
3）制造商可能需要进行临床试验，以证明产品的有效性和安全性。
4）FDA批准申请并颁发制造商注册证书。
5）制造商需要在产品包装上标注FDA注册号，以证明其获得FDA批准。
4. 原料药和中间体的FDA注册意义原料药和中间体的FDA注册意味着这些产品符合FDA的严格标准，并且其制造工艺和质量符合美国的法律和法规。
这也是医药公司在向FDA 提交新药申请时不可避免的一部分。
对于药品制造商来说，将原料药和中间体纳入FDA审批体系有助于确保其产品质量和安全性，提高消费者对其产品的信任。
同时，这也有助于避免不合格产品上市带来的损失和信誉危机。
总的来说，原料药和中间体的FDA注册流程极其严格，但这有助于确保药品质量和安全性。
各个国家原料药注册流程和审批时限
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原料药FDA认证基本程序
文件代理
一个产品仅仅有一个文件代理
药事代理
一个厂仅仅有一个代理
代理的重要性
代理对FDA认证至关重要
有FDA认证业绩 有GMP水平 有该产品的用户
文件、软件与硬件
文件
编写原料药DMF文件
GMP
美国cGMP ICH Q7a
现场
3
编写申请文件
按照FDA的编写要求组织文件
工艺 质量控制 杂质 稳定性 验证 …
原料药没有直接销售到美国市场 刚刚对该厂进行另外一个产品的 检查 在过去的检查中一直非常好
6
递交
以代理人名义向FDA递交
可以从中国直接邮寄给FDA，但 必须要以代理人的名义
FDA的审核
经初审合格后发通知函给申请 人，并发给一个登记号，说明 DMF文件持有人的责任和义务 仅仅是对文件的审核 没有批准DMF这个说法
4
FDA检查
应美国制剂生产厂家（即原料药 品的终端用户）的申请 FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照 已上报审核的DMF文件进行检查
选择产品(3)
不需要FDA认证的情况 产品不直接进入美国
如原料药发给德国作制剂，制剂在 美国销售 非原料药，如中间体
代理
按照美国法律，DMF文件一定要 由在美国注册公司递交 选择申请代理人和代理经销商
可以是产品代理 也可以完全没有关系 也可以是本公司在美国的分公司
委托协议书、签署委托书
2
代理分类
产品代理
原料药FDA认证基本程序
关大鹏 2006年6月
目的
掌握原料药FDA认证的基本程序
选择产品（1）
进行美国市场调研
是否有制剂生产商使用该产品 是原专利药厂，还是仿制药厂
美国食品药品管理局(FDA)
美国食品药品治理局〔FDA〕〔一〕美国药政治理机构美国食品药品治理局〔FoodandDrugAdmistraton简称FDA〕，隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化装品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的治理。
FDA下设药品局、食品局、兽药局、放射卫生局、生物制品局、医疗器械及诊断用品局和国家毒理研究中心、区域工作治理机构，即6个局〔有的刊物也称6个中心〕，一个中心和一个区域治理机构。
美国食品药品治理机构共有职工约7500人，FDA总部有1143人，其中药品局为350人。
药品局〔也称药品评价和研究中心〕负责人用药品审批工作，设有8个处和假设干科室。
1．药品治理处。
下设药品信息、信息系统设计、行政治理和预算、医学图书馆4个科室。
2．药品监督办公室。
下设有药品质量评价、药品标签监督、生产和产品质量、科研调查、法规等7个科室。
3．药品标准处。
设有常用药品评价、药品上市和广告2个科。
4．药品审评一处。
下设心血管——肾脏药、抗肿瘤药、营养药、医用造影外科和齿科药、肠胃药和凝血药5个科室。
5．药品审评二处。
下设抗感染药、代谢和内分泌药、抗病毒药3个科室。
6．流行病和生物统计处。
下设流行病及调查、生物统计2个科室。
7．研究处。
下设研究和测试、药物分析2个科室。
8．仿制药品处。
下设仿制药品、生物等效2个科室。
美国食品药品治理局设在华盛顿特区及马利兰州罗克威尔城，机构庞大，分支机构遍布全国各地。
为了加强药品质量治理，FDA将全国划分成6个大区，即太平洋区〔旧金山、西雅图、洛杉肌〕、西南区〔达拉斯、丹佛、堪萨斯〕、中西区〔芝加哥、明尼阿波利斯、底特律〕、东北区〔波士顿、纽约、布法罗〕、中大西洋区〔费城、辛辛那提、纽瓦克、巴尔的摩〕、东南区〔亚特兰大、纳什维尔、新奥尔良、奥兰多、波多利各的圣吉安〕。
每区设立一个大区所，大区所下又设假设干个地区所。
太平洋区的大区所所在地为旧金山，西南区的大区所所在地为达拉斯，中西区的大区所所在地为芝加哥，东北区的大区所所在地为波士顿，中大西洋区的大区所所在地为费城，东南区的大区所所在地为亚特兰大。
fda注册的主要流程及内容
fda注册的主要流程及内容英文回答：FDA registration is an essential step for any company looking to market and sell their products in the United States. As a company that has gone through the FDA registration process, I can provide you with an overview of the main steps and requirements involved.The first step in FDA registration is determining the appropriate regulatory pathway for your product. The FDA has different regulations and requirements for different types of products, such as drugs, medical devices, cosmetics, and food. It is important to correctly identify the category your product falls under to ensure compliance with the relevant regulations.Once you have determined the regulatory pathway, the next step is preparing and submitting the necessary documentation to the FDA. This typically includes adetailed description of the product, its intended use, manufacturing processes, labeling, and any clinical data or studies that support its safety and efficacy. The documentation should be comprehensive and provide all the necessary information for the FDA to evaluate the product.After submitting the documentation, the FDA will review the application and may request additional information or clarification. This is a critical stage, as anydeficiencies or gaps in the application can delay the registration process. It is important to respond promptly and thoroughly to any requests from the FDA.Once the FDA is satisfied with the application, theywill issue a registration number. This number serves asproof that your company and product are registered with the FDA and can be used for marketing and distribution purposes. It is important to note that FDA registration is not a one-time process but an ongoing requirement. Companies are required to renew their registration annually and notifythe FDA of any changes or updates to their products.In summary, the FDA registration process involves determining the appropriate regulatory pathway, preparing and submitting comprehensive documentation, responding to FDA requests, and obtaining a registration number. It is a crucial step for companies looking to market and sell their products in the United States.中文回答：FDA的注册是在美国市场销售产品的公司必须经过的重要步骤。
原料药申请FDA认证的基本工作程序
作者：王著宇（zhuyuw@）
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原料药申请FDA认证的基本工作程序
1、药物主文件(DMF)的编写与登记阶段（工作时间约需210个工作日） (1)、公司成立FDA注册工作小组； (2)、确立是否请专家顾问对企业初步考查； (3)、确立是否请咨询公司； (4)、注册工作小组提出药品生产在软、硬件两方面所存在的问题及整改意见； (5)、注册工作小组提供DMF的编写大纲及对企业DMF编制人员进行培训； (6)、企业按照DMF大纲组织材料并同时进行软、硬件两方面的整改； (7)、DMF的编写与翻译； (8)、DMF的美国顾问审查与意见反馈； (9)、DMF的定稿与登记； (10)、取得DMF登记号(FILE NUMBER)； 2、FDA官员对工厂的检查阶段 向FDA提交书面请求后, 具体的现场检查时间要根据FDA的安排而定； (1)、向FDA申请对中国工厂的检查； (2)、专家顾问对工厂的预检查； (3)、FDA官员(INVESTIGATOR)的检查； (4)、检查结果的通知； (5)、两年一度的例行复检；
原料药申请 FDA 认证的基本工作程序.doc
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