(人卫5版医学免疫学)第八章 主要组织相容性复合体及其...[精品] - 副本
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医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
8第八章人类主要组织相容性复合体
（四）炎症相关基因 1、肿瘤坏死因子基因家族 2、转录调节基因或转录因子基因家族 3、MHCⅠ类相关基因家族 4、热休克蛋白家族
三、人类MHC的遗传特点 （HLA复合体的遗传特征）
1、多态性 2、连锁不平衡 3、单元型遗传
1、多态性
多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同 一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种 以上的产物。（群体中各座位等位基因数量的变 化）
CD8分子结合
CD4分子结合
HLA Ⅰ类分子
α2
α1
α3
β2m
HLA Ⅱ类分子
α1
β1
α2
β2
HLA Ⅰ 类基因A、 B、C
15号染色体
HLA Ⅰ类分 子
HLA Ⅱ类分子
（DP、DQ、DR） HLA Ⅱ类基因
HLA Ⅱ类基因
6号染色体
α链
DP
DQ DR
BC
A
β链
HLA Ⅱ类
HLA Ⅲ
α链
HLAⅠ类
法国免疫学家Jean Dausset(1916-2009)
诺贝尔奖获得者Jean Dausset—HLA的发现 者
法国免疫学家让·多塞（Jean Dausset）于 1958年在担任临床医生时首先发现，肾移植后 出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者 血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。 这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗 原，它们分布于人体所有有核细胞表面。让·多 塞最著名的成就是于1958年发现的细胞表面标 记，即后称为HLA。因在免疫学方面的突出贡献， 1980年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生 理学或医学奖。
15、楚塞三湘接，荆门九派通。。。2022年1月下午8时45分22.1.1420:45January 14, 2022
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体共75页文档
人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原
（HLA，human leukocyte antigen）。
• MHC在不同物种动物中的名称不同：
小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。
12
• 需要注意的是：
MHC的生物学功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其产物提 呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。
位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于基因突变现象，群体中同一座位的等位基 因组成各不相同，形成多态性。
32
共显性表达：Co-dominant Expression
---- 一对等位基因同为显性。
在一条同源染色体上，编码HLA-I类分子的基因位 点有3个，即A、B、C，每个位点均能编码产生一 种HLA-I类分子链，能够分别与2微球蛋白链组 装产生一种HLA I类分子，共计3种 HLA I类分子。
-- 经典的I、II类基因区。 -- 免疫功能相关基因区：包括传统的III类基因。
16
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31， 全长3600kb。 共有224个基因座位，其中128个功能基因，96个 假基因。
17
HLA基因结构示意图
DP
LMP TAP DQ DR C4 C2
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
（HLA，human leukocyte antigen）。
• MHC在不同物种动物中的名称不同：
小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。
12
• 需要注意的是：
MHC的生物学功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其产物提 呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。
位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于基因突变现象，群体中同一座位的等位基 因组成各不相同，形成多态性。
32
共显性表达：Co-dominant Expression
---- 一对等位基因同为显性。
在一条同源染色体上，编码HLA-I类分子的基因位 点有3个，即A、B、C，每个位点均能编码产生一 种HLA-I类分子链，能够分别与2微球蛋白链组 装产生一种HLA I类分子，共计3种 HLA I类分子。
-- 经典的I、II类基因区。 -- 免疫功能相关基因区：包括传统的III类基因。
16
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31， 全长3600kb。 共有224个基因座位，其中128个功能基因，96个 假基因。
17
HLA基因结构示意图
DP
LMP TAP DQ DR C4 C2
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
免疫学-8第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子PPT资料35页
ACCEPTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto the sam e strain of m ouse
REJECTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto a different strain of m ou se
排斥反应的本质是免疫应答
Im m unological basis of graft rejection
T ransfer lym phocytes
from prim ed m ouse
Lyc
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
6 m onths
1．多态性的发生 复等位基因在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即 为复等位基因。MHC复合体的多数基因座均有复等位基因， 此乃形成MHC基因多态性最根本的原因。截止2019年7月31日 的资料，HLA复合体中已发现的复等位基因达1546个，抗原特 异性数为164个。
多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因。 HLA多态性的产生及生物学意义 多态性的产生：自然选择（选择压力） 生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。
一、 形成MHC多态性的分子基础 多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而形成。
其发生的机制主要是MHC基因座存在复等位基因及其共显性 表达。
N a ïv e m o u s e
S econ dary re jection of strain skin
e.g. 3 days
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
S kin from an inbred m ouse grafted onto the sam e strain of m ouse
REJECTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto a different strain of m ou se
排斥反应的本质是免疫应答
Im m unological basis of graft rejection
T ransfer lym phocytes
from prim ed m ouse
Lyc
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
6 m onths
1．多态性的发生 复等位基因在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即 为复等位基因。MHC复合体的多数基因座均有复等位基因， 此乃形成MHC基因多态性最根本的原因。截止2019年7月31日 的资料，HLA复合体中已发现的复等位基因达1546个，抗原特 异性数为164个。
多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因。 HLA多态性的产生及生物学意义 多态性的产生：自然选择（选择压力） 生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。
一、 形成MHC多态性的分子基础 多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而形成。
其发生的机制主要是MHC基因座存在复等位基因及其共显性 表达。
N a ïv e m o u s e
S econ dary re jection of strain skin
e.g. 3 days
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体
HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地 域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。 如：中国人和日本人中A1极少；白种人极多；黑种人独具 AW43，却无A11及B27。
40
（二）单体型和连锁不平衡
连锁不平衡：
• 基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等 位基因总数中所占的比率。
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。
• 利用MHC遗传的特性可以进行人类学研究。 • 同时也为器官移植中寻找匹配的HLA供体带来困难。
42
HLA多态性的意义
Example:如果 MHC X 是人群中唯一的 MHC分子
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
乙 （6#）
A5
A10
B8
B35
B40
B16
（二）抗原加工提呈相关基因
类型 蛋白酶体亚单位 TAP基因 TAP相关蛋白基因
HLA-DM
HLA-DO
功能 内源性Ag降解加工 抗原转运 HLAⅠ类分子组装
参与加工外源性Ag，协助其与 HLA-Ⅱ类分子结合 负调节HLA-DM
27
（三）非经典Ⅰ类基因
1. HLA-E基因 • 在羊膜和滋养层细胞表面高表达，NK细胞CD94/NKG2家
38
（二）单体型和连锁不平衡
40
（二）单体型和连锁不平衡
连锁不平衡：
• 基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等 位基因总数中所占的比率。
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。
• 利用MHC遗传的特性可以进行人类学研究。 • 同时也为器官移植中寻找匹配的HLA供体带来困难。
42
HLA多态性的意义
Example:如果 MHC X 是人群中唯一的 MHC分子
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
乙 （6#）
A5
A10
B8
B35
B40
B16
（二）抗原加工提呈相关基因
类型 蛋白酶体亚单位 TAP基因 TAP相关蛋白基因
HLA-DM
HLA-DO
功能 内源性Ag降解加工 抗原转运 HLAⅠ类分子组装
参与加工外源性Ag，协助其与 HLA-Ⅱ类分子结合 负调节HLA-DM
27
（三）非经典Ⅰ类基因
1. HLA-E基因 • 在羊膜和滋养层细胞表面高表达，NK细胞CD94/NKG2家
38
（二）单体型和连锁不平衡
最新第08章主要组织相容性复合体及其编码的分子PPT课件
1.HLA-I类分子
15号染色体编码
Figure 2 Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides
二、单元型（haplotype）
• 连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合 称为HLA单倍型(HLA haplotype)。两个同源单 倍型构成HLA的基因型(HLA genotype)。由于 一条染色体上HLA各位点之间距离非常近，很 少发生同源染色体间的交换。当亲代的遗传信 息传给子代时，HLA单倍型作为一个单位遗传 给下一代。因此，子女的HLA基因型中，一个 单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。
B.是器官移植的最大障碍
§3.MHC分子和抗原肽的相互作用
一、相互作用分子基础： 锚定位－锚定残基
NH2
抗原肽
C00H
凹槽
铆钉侧链
MHC-II分子
p3 p2
p5 HLA-Ⅱ类分子
p8
p1
p6 p7 p4
p9
13 ～ 17个氨基酸残基
HLA-Ⅰ类分 p4 p5
子
p8
p3 p2
p7 p6
p9
8～10个氨基酸残基
类型
功能
LMP
内源性Ag加工
医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性 复合体
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
医学免疫学-8(MHC)
42
1、HLAⅠ类抗原分子
43
2、HLA-Ⅱ抗原分子
44
MHC-I类分子结ss I Variability
47
抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础
• 酸洗脱抗原肽 • 锚定残基（anchor residue) • 共同基序(consensus motif)
35
2、 HLA基因的多态性
• 高度的多态性（polymorphism) 是HLA系统的一 个最重要的特点
• 等位基因（allele): 染色体同一基因座位的DNA序 列在人群中存在许多变异体
• 多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因， 是群体概念
36
目前已知的HLA等位基因数量(3041)
第八讲
主要组织相容性复合体 及其编码分子
Major Histocompatibility complex
The laws of transplantation
2
主要组织相容性复合体
• 移植排斥现象： 主要组织相容性抗原 （MHS） • 移植抗原＝组织相容性抗原
次要组织相容性抗原（mHS）
• 主要组织相容性复合体 complex, MHC) (Major Histocompatibility
21
㈢免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2两个座位
TAP参与内源性抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质 网腔
22
㈢、免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
（1）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移 植时寻找HLA相容体提供机会 （2）、HLA——特异性和强度不同的免疫应答—— 疾病的易感性和反应性不同
医学免疫学：第八章主要组织相容性复合体及其编码分子
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子第一节MHC结构及其多基因特性组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因定位于小鼠第17号染色体的H-2，长约1500 kb。
其中Ⅰ类基因包括K、D、L三个座位，分布于复合体两侧（图8-1）。
Ⅱ类基因由4个座位组成，称为Ab、Aa、Eb和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四种肽链。
肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E分子。
在A和E前面均加字母I，代表其编码基因坐落在H-2复合体的免疫应答区即I区（I指immune）。
HLA基因复合体位于人第6染色体短臂6p21.31，全长3600 kb, 共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。
经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括B、C、A三个座位（图8-1），产物称HLAⅠ类分子(HLA class Ⅰmolecule)。
后面将提到，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β2微球蛋白（β2 microglobulin ,β2-m），其编码基因位于第15号染色体。
HLAⅡ类分子(HLA class Ⅱ molecule)由HLAⅡ类基因所编码。
HLAⅡ类基因在复合体中靠近着丝点，结构较为复杂，顺序由DP、DQ 和DR三个亚区组成。
每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα-DRβ（对应于小鼠的Eβ-Eα）、DQα-DQβ（对应于小鼠的Aβ-Aα）和DPα-DPβ（小鼠中无对应物）三种异二聚体。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物—— HLA分子经典的HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点（表8-1）。
HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。