无菌工艺验证生物挑战性试验记录
无菌药品生产工艺验证
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卫生管理系统的验证
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
检查条款5204：100000级以上区域的洁 净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、 整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理
解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十 万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器 中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入 无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种 做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强 有力的数据证明可行。
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
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洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
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洁净（无菌）厂房确认
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
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工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
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概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
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洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
除菌过滤系统验证报告
除菌过滤系统验证验证编号：_____________________验证日期：_____________________报告日期：___________________目录验证证书验证申请表时间进度及职责分工验证方案1.验证目的2.验证范围3.判定标准4.验证内容文件确认硬件确认细菌挑战性实验（微生物的截留）验证吸附度验证吸附度验证溶出物验证化学兼容性滤膜完整性验证5.证结果评定及结论验证申请表编号:本申请以批准人签名日期为立项日期。
验证方案1．目的：我司现有产品为人血白蛋白和人免疫球蛋白，在产品分装前的除菌过滤采用了赛多利斯公司生产的Sartobran P +μm滤芯。
除菌过滤系统在咱们整个工艺流程中的地位是极为重要的，咱们通过它来达到药液中除菌的目的。
这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。
因此，咱们通过对该系统作前验证，来成立有科学依据，且有靠得住质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。
2．范围：适用于赛多利斯公司生产的Sartobran P +μm滤芯适用性的验证操作。
3.工艺验证内容及可接受标准4．验证内容：.文件确认4.1.1滤器组装按滤芯式除菌滤器准备标准操作细则；4.1.2发泡压力点测试标准操作细则；.硬件确认过滤系统组件及设备过滤系统组件及设备的组成如下：计量仪器一览表细菌挑战性实验（微生物的截留）验证验证目的用过滤含有定量指示细菌的培育基，模拟实际过滤工艺的方式来确认除菌过滤器的过滤能力。
指示菌a. 缺点性假单孢菌（ATCC 19146）生物指示剂（上海鸿雍生物科技有限公司），含菌量107/片，该菌直径在～μm。
它不能穿透孔径为μm以下的的无菌级过滤器。
b.指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2咱们所用的+μm Sartobran P滤芯的有效过滤面积为㎡故所需指示菌量为：2000（㎝2）×107=2×1010个故咱们投入的指示菌量为2000片菌片。
软袋灭菌工艺验证
0.9%氯化钠注射液(100ml软袋)灭菌工艺验证报告验证工艺0.9%氯化钠注射液(100ml软袋)灭菌工艺验证车间输液 3 线验证方案制订：部门姓名日期品管部验证方案审核：部门姓名日期研发部生产部品管部验证方案批准：日期：验证结果审核：部门姓名日期研发部生产部品管部验证结果批准：日期：1．概述为了改善输液软袋外部的洁净度，本品种采取了双袋灭菌工艺。
内袋灌注药液后，再进行套外袋，内袋和外袋共同进行灭菌，避免了内袋和输液塞与外界环境的接触，给患者增加了安全感，也方便了医务人员，双袋输液进入手术室内即可使用。
本品为临床上常用的输液品种。
用于各种原因所致的失水，包括低渗性、等渗性和高渗性失水；高渗性非酮症糖尿病昏迷，应用等渗或低渗氯化钠可纠正失水和高渗状态；低氯性代谢性碱中毒等。
本公司按最终灭菌药品的工艺进行生产。
鉴于本品化学性能稳定，故采用115℃、35分钟的灭菌温度进行灭菌（Fo≥12），现将灭菌情况报告如下。
灭菌釜的型号：PSMD7280生产厂家：山东新华医疗器械股份有限公司本公司设备编号：灭菌釜的结构：PSMD型大输液水浴灭菌器为圆形筒体结构，灭菌室最高可承受0.27MPa压力。
筒体材料为8mm厚耐酸不锈钢，支座材料为碳钢板Q235B。
水浴灭菌器将蒸汽通过热交换器间接加热纯化水，并以循环喷淋方式对输液瓶进行加热灭菌，灭菌结束后，冷却水通过热交换器冷却纯化水，对输液瓶进行冷却，使产品温度降到60℃左右。
通常将待灭菌的产品放置在不锈钢架子里，软袋每车为18层，每层30袋，装载后用车子推入灭菌机内。
100ml软袋产品装载12车(约6480袋/批)。
灭菌柜采用计算机与程序逻辑控制器（PLC）进行自动化控制。
灭菌程序中的主要参数，如灭菌加热速率、压力、温度、时间及冷却速率都可根据不同产品的要求设定。
温度控制系统使用Pt 100探头6只。
一个探头测定循环水入口处的温度，另一个探头测量循环水出口处的温度，其余4个探头直接插入瓶内测定瓶内温度，与计算机控制系统相连，用于灭菌温度控制，只有当4个瓶内探头中的3只达到设定温度时，才开始记录灭菌时间。
粉针无菌灌装工艺过程验证方案
粉针无菌灌装工艺过程验证方案方案编号：文件类别：技术车间：起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1、目的 (3)2、范围 (3)3、职责 (3)4、内容 (3)4.1设备概述 (3)4.2设备条件确认 (3)4.3试验条件确认 (4)4.4培养基模拟分装前各项准备试验 (4)4.5培养基模拟试验过程 (5)4.6实验过程监测 (6)5、验证偏差处理 (8)6、验证周期 (8)记录 (9)验证结论及评价方案 (18)验证方案批准书 (19)1、目的在厂房及空调净化系统、工艺用水系统及设备已验证合格，无菌室按规定方法和要求清洁消毒，无菌作业所用的工器具等物品已灭菌,工艺规程、标准操作程序、质量标准和检验操作规程等技术文件已制订并批准执行，人员已经过培训的基础上,进行培养基模拟分装试验。
通过培养基模拟分装试验,证明分装过程所采用的各种方法和各种规程在防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，综合评价粉针车间无菌保证能力。
2、范围适用于粉针车间培养基模拟分装试验。
3、职责3.1验证小组负责验证方案及报告的起草。
3.2质管部负责验证过程的监督、取样及检验工作。
3.3验证小组组长负责结果的评估。
3.4验证委员会主任负责验证方案及报告的批准。
3.5验证小组4、内容：4.1设备概述：粉针剂无菌药品的分装采用XLF型西林瓶高速螺杆分装机。
共5台，编号分别为1号机、2号机、3号机、4号机、5号机。
4.2设备条件确认：结论：5台设备均可承担培养基模拟分装试验。
（是□否□）确认人：日期：4.3试验条件确认结论：具备进行培养基模拟分装试验的条件。
（是□否□）确认人：日期：4.4培养基模拟分装前各项准备试验4.4.1胰酶酪胨大豆肉汤培养基灭菌效果试验方法：培养基分装于1000毫升锥形瓶中，于121℃湿热灭菌20min，冷却至室温,取样10支于32℃培养14天（附表1）。
(完整版)高压灭菌锅验证方案
编制人编制日期第一审核人审核日期第二审核人审核日期批准人批准日期实施日期有效期至颁发部门持有部门高压灭菌锅考证方案1目的经过考证试验供给足够的数据和文件依照，证明质检中所使用的高压灭菌锅以及其灭菌程序对各样不一样物件灭菌过程的靠谱性和重现性。
2范围质量管理部高压灭菌锅（设施编号：Sbnzk-JQ-02301 ）。
3考证小构成员及职责质量管理部负责考证的实行及准备工作；质量管理部(QC)负责检测工作；设施部负责设施的正常运行；质量管理部 (QA)负责组织考证工作和结果评论。
考证委员会：质量授权人、主管副总经理、质量管理部经理、设施部经理。
考证工作小组：质量管理部、设施部有关人员为考证工作小构成员。
人员职务 / 职称职责组长质量授权人负责考证方案审察及考证结果评论负责对有关人员进行确认，负责有关部门的交流工作，方案履行人质量管理部经理保证依照同意的考证方案履行，对考证过程中出现的误差进行检查，对证量授权人负责。
质量管理部经理负责拟定监测项目及考证周期生产部操作员负责考证的实行及准备工作质量管理部质监员负责考证过程的监察和取样工作成员质量管理部质检员负责考证项目的查验，并依据查验结果出具查验报告单质量管理部质检员负责拟定查验规程及取样规程质量管理部计量员负责考证过程中全部的计量用具处于有效期内。
设施部技术员负责设施、仪器的保护、养护4考证依照《中华人民共和国药典》。
《药品生产考证指南》。
仪器标准操作规程及使用说明书。
5概括本灭菌器是一种可编程序控制器进行程序控制的新式湿热灭菌设施。
高压灭菌锅采纳饱和蒸汽灭菌，工作温度105℃～ 135℃随意设定，灭菌时间在1～ 250 分钟内随意设定。
设施基本状况：设施编号： Sbnzk-JQ-02301 型号： HVE-50 型使用部门：质量管理部设施名称：高压灭菌锅生产厂家： HIR AYAMA 购货日期：安装地点：质量管理部微生物培育室。
6考证前准备温度检测用设施校准的无线热电偶（10 个），丈量范围在0℃～ 135℃之间。
臭氧消毒验证
臭氧消毒效果验证一、验证计划表三、验证方案1、验证方案的审批：2、验证目的验证洁净区空气消毒设施及方法的可操作性和可靠性，确定空气消毒(臭氧消毒）效果能达到相应洁净级别的微生物限度要求，使洁净区环境能达到生产工艺及GMP要求。
3、概述3.1臭氧（O3）是氧的同素异形体，由三个氧原子组成，由于臭氧分子结构极不稳定，在常温常压下能分解成氧分子和氧原子。
后者破坏细胞膜，氧化细胞内部氧化葡萄糖所需的酶，从而杀死细胞，多余的氧原子自行重新组合成氧分子，无有毒残留物,主要用在对洁净区各个房间进行空气消毒灭菌。
3.2臭氧平常消毒时间为30分钟，大消毒时间为60分钟，消毒时启动臭氧发生器，利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个待消毒洁净区域，并使空气中的臭氧达到10ppm（19.63mg/m3）的消毒浓度且均匀，为保证洁净度，规定洁净区每周消毒一次。
4、验证范围本次是对洁净区进行臭氧消毒效果的验证，进行臭氧消毒的安装确认、运行确认、性能确认。
5、实施验证人员及职责6、验证相关文件及资料7、验证内容7.1安装确认（IQ）7.1.1文件资料7.1.2消毒设备设施的安装情况7.1.3公用工程安装7.2运行确认（OQ ）运行确认内容、合格标准、确认方法表：7.3性能确认（PQ ）：完成运行确认并合格的条件下进行性能确认。
7.3.1 臭氧消毒步骤：7.3.1.1消毒前按照公司相关清洁操作规程清洁房间建筑物表面和设备表面，并进行环境温度和湿度检测。
7.3.1.2根据消毒要求，设置发生器工作时间消毒 60分钟（大消毒）。
开机前应保持洁净室相应密闭，预防臭氧泄漏，以确保臭氧在空间分布均匀和作用效率。
7.3.1.3在净化空调风机正常运转的状态，接通发生器电源，关闭新风口。
7.3.1.4将臭氧定时开关旋至设置时间臭氧机即启动。
7.3.1.5 待消毒时间到后开关自动回到关的状态，臭氧机停止工作。
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
关于无菌医疗器械生产工艺的验证和确认
关于无菌医疗器械生产工艺的验证和确认【摘要】本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》法规要求，对无菌医疗器械生产工艺验证和确认过程进行分析和比较，通过纯化水系统、清洗过程的验证举例，提出了无菌医疗器械生产企业如何做好验证和确认活动的方法和建议。
【关键词】无菌产品验证确认2009年12月国家食品药品监督管理局[2009]834号文发布了《医疗器械生产质量管理规范（试行）》，及835、836号文发布了无菌、植入医疗器械的生产实施细则和检查评定标准（试行）的要求，所有无菌、植入医疗器械生产企业2011年1月1日起要执行此规范。
对生产工艺进行验证和确认，是确保无菌产品安全有效的关键环节。
要求验证和确认是规范的一个重要特征，也是企业执行规范的重点和难点。
本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》要求，阐述如何开展验证、确认活动。
一验证和确认的概念《医疗器械生产质量管理规范（试行）》中对验证和确认规定了定义：验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定；确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。
该定义与GB/T19000描述的基本一致。
二需要验证或确认的过程在《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》中规定了相关的验证或确认的项目，归纳如下：三确认或验证的内容每个具体的过程，确认/验证的要求、方法和步骤不尽相同，但基本内容都是一致的。
主要包括：1、安装确认(IQ)对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。
2、运行确认(OQ)指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。
运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。
3、性能确认(PQ)证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。
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产品名称：氯化钠注射液规格：250ml：2.25g
批号：生产日期：年月日检验日期：年月日报告日期：年月日
操作者：复核者：
产品名称：氯化钠注射液规格：250ml：2.25g
批号：B121116011 生产日期:2012年12月09日检验日期：2012年12月09日报告日期: 2012年12月16日
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附图：生物指示剂放置位置标识图。