胰岛素类似物临床应用
应严格控制1型和2型糖尿病患者的餐后血糖水平，以更好地控 制糖尿病和降低并发症（特别是心血管疾病）的风险。
IDF餐后血糖控制的目标由2005发行的指南中的8.0mmol/L调整 到7.8mmol/L
IDF餐后血糖指南推荐：餐时胰岛素注射是控制餐后高血糖的有 效措施
IDF. Guideline for Management of Postmeal Glucose. 2007
NovoMix 30
mean
Humalog Mix25
Mean
P
0.082
A1C % BG mmol/L
Pre-Breakfast
90 min. Post-Breakfast Pre-Lunch 90 min. Post-Lunch Pre-Dinner 90 min. Post-Dinner
8.15
Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.
优泌乐™25一日二次与优泌林® 70/30一日二次 对照研究
优泌林 70/30 (BID) 导入期
优泌林 70/30
优泌林 70/30 (BID)
优泌乐™25 (BID)
优泌乐™25 (BID)
-0.5 to -1
•持续时间：3~5小时
速效胰岛素类似物的优点
• 更接近生理状态下餐后胰岛素分泌的模式
能更好的降低餐后1小时和2小时的血糖 • • • 由于在体内半衰期短，较少发生低血糖 进餐时或者餐后注射，更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制 更有效
目前常用速效胰岛素类似物
• 赖脯胰岛素（Lispro） B28脯氨酸与B29赖氨酸交换 • 门冬胰岛素（Aspart） B28脯氨酸天门冬氨酸 格鲁辛胰岛素（Glulisine） B3天门冬氨酸赖氨酸；B29赖氨酸谷氨酸
常态 六聚物
二聚物
单体
毛细血管膜
生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 曲线的比较
生理胰岛素模式:
基础胰岛素 餐时相关的胰岛素峰值
可溶胰岛素与正常的胰岛素峰 值不能匹配
中效胰岛素可以替代基础胰岛 素但是…存在变异性大，有峰 值的缺点
可以模拟基础和餐时胰岛素分 泌…但这些加起来仍不能重新 构建出生理的胰岛素作用模式
治疗1型和2型糖尿病 优泌乐™25和优泌林® 70/30的对照研究： 餐后血糖 (pp BG)波动
6 血浆葡萄糖波动(mmol/L) 5
优泌林 70/30 优泌乐™25
4
3 2
1 0
-1 -2 -3 0 1 2 3 4
™25的2小时pp PG波动值 较低 (p<0.001) n=82
餐后时间（小时） 2种胰岛素皆在餐前5分钟注射（早餐）
全因死亡率
RRR =相对危险性降低幅度, P = 时序检验
RRR: P:
6% 0.44
13% 0.007
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
2007 IDF 指南出台：关注餐后血糖
越来越多的循证证据显示，餐后高血糖是糖尿病心血管并发症
的独立危险因素。
2007年EASD会议上，IDF颁布了新版全球循证指南──以循证证 据为基础的指南，指南强调：
UKPDS随访10年 仍可观察到早期血糖强化控制的优势
试验后中位随访时间8.5年后
联合终点
1997
2007
9% 0.040 24% 0.001 15% 0.014
任何糖尿病相关终点 微血管病变 心肌梗死
RRR: P: RRR: P: RRR: P:
12% 0.029 25% 0.0099 16% 0.052
Niskanen L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540
内 容
胰岛素类似物作用特点 胰岛素类似物临床应用 胰岛素类似物安全性
空腹血糖和餐后血糖同时影响HbA1c
HbA1c =
空腹血糖 受以下因素影响：
• 睡前血糖 • 夜间肝脏葡萄糖的产生（肝脏胰 岛素敏感度，基础胰岛素分泌）
治疗1型和2型糖尿病 优泌乐™25和优泌林® 70/30的对照研究： 实验餐研究
研究设计 • 主要目的：2-小时餐后血糖 (pp PG) • 次要目的：2-小时pp PG波动，4-hr pp PG曲线下面积 • 两项双盲研究设计相同，但实施在不同的患者人群中 • 患者：第1项研究有93例1型糖尿病及84例2型糖尿病患者参加（总 数为177例） • 治疗方法：在一顿总量为500卡路里的试验早餐前5分钟注射优泌乐 ™25或者优泌林 70/30（相同剂量）（每次治疗包括2次实验餐）
胰岛素的解离
常规人胰岛素
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M
达峰时间 2-4 hr
Û
常态
Û
Û
优泌乐®
10-3 M 10-3 M 10-3 M
毛细血管膜
达峰时间 1 hr
Û
常态 过渡状态
Û
速效胰岛素类似物的特点
•可溶性 •自我结合力低 •皮下注射后局部吸收更快 •起效时间短：10~20分钟 •达峰时间：40~60分钟
优泌乐™25一日二次与优泌林® 70/30一日二次 对照研究： 3月的糖化血红蛋白HbA1c
8.5 8
p=NS
平均HbA1c值%
8.1
7.5 7 6.5
7.8
n=83例2型糖尿病患者
6
70/30
每日胰岛素剂量 (Mean±SD) (U/kg) 0.72 ±0.34
优泌乐™25 0.57 ±0.25 p=NS
8
7 n=89例2型 糖尿病患者
6
空腹
早餐 2h pp
午餐前
午餐 2h pp
晚餐前
晚餐 就寝时间 2h pp
3 AM
使用优泌乐™25的注射与用餐间隔时间中值为3分钟，70/30为28分钟
Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.胰岛素类似物临床应用内 容
胰岛素类似物作用特点 胰岛素类似物临床疗效 胰岛素类似物安全性
常规人胰岛素的局限性
•起效缓慢 •需在餐前30-45分钟给药 •患者使用不便
•效力过长 •持续12小时
•可能引起迟发性餐后低血糖（4-6小时） •需额外加餐
常规人胰岛素的解离
常规人胰岛素
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M 达峰时间 2-4 hr
*这些早期研究并不能充分有力地给出低血糖重要的临床差异
优泌乐™25
Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.
优泌乐™25的观点验证研究 ：总结
与优泌林® 70/30相比： •优泌乐™25能更降低餐后血糖水平 •优泌乐™25 BID和Mix70/30 BID治疗后HbA1c水平相近且 低血糖发生率相似* •优泌乐™25可以在餐前即时方便的注射（0-15分钟）
DECODE研究：2小时血糖水平的升高与增加死亡风险相关
2
危险比率
1 <7.8 <6.1 6.1-6.9
空腹血糖 (mM)
>11.1 7.8-11.0 >7.0
0
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.
严格血糖控制 可降低并发症发生的风险
Type 1 DCCT1 HbA1c 视网膜病变 糖尿病肾病 神经病变 心血管疾病 9 7% 63% 54% 60% 41%* Type 2 Kumamoto2 9 7% 69% 70% 52* Type 2 UKPDS3 8 7% 17-21%
24-33%
16%*
*由于病例较少，故而未见统计学的差异
1DCCT
Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117. 3UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853. 3Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412.
+
餐后血糖 受以下因素影响：
• 餐前血糖 • 早期胰岛素分泌 • 就餐时葡萄糖摄入 • 胰岛素敏感度
一天有15-18小时为餐后状态*
*American Diabetes Association Diabetes Care 24(4), 2001: 775-778.
HbA1c越接近正常值 餐后血糖的贡献越大
什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？
快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌
作用时间长而平稳，模拟基础胰岛素分泌
双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌 优泌乐™ 25 优泌乐®50 诺和锐30
不同胰岛素类似物生物学效应相等
N=137 pts with T2DM, A1C ≤ 12%, age ≥ 18, 24-week crossover study
生理胰岛素作用模式 可溶人胰岛素 NPH 双相人胰岛素 30R
胰岛素单体
A-链
B-链
三维视图
胰岛素二聚物
在B-链末端自我聚合
胰岛素分子构造
B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联
常规人胰岛素
赖脯胰岛素
Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.
速效胰岛素类似物临床应用专家指导意见
属第一 医院 内分泌 科 ．重庆 ４ ０ ０ ０ ｌ ６，７ ． 哈尔滨 医科 大学附属第 二医院 内分泌 科 黑龙江哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ８ １ ；８ ． 火箭军 总医院内分泌科 ，北京
Ｊ ０ ００ ８ ８
［ 摘要］速效胰岛素类似物 模拟 餐时胰岛素分泌 在控制餐后血糖 和低血糖风险等方面优于重组人胰岛素 ．而且餐前即刻注射更 为方便 有 助 于 提 高 糖 尿 病 患 者 治 疗 的 依 从 性 。 目前 速 效 胰 岛 素 类 似 物 主要 有 赖脯 胰 岛 素 、 门冬 胰 岛素 和 谷 赖 胰 岛 素 为 了 帮 助 临 床 医 生 更 好 地 使 用 速效胰岛素类似物 中国专家基于 国内外临床证据及临床经验 ．制订 了 《 速效胰岛素类似物 临床应 用专家指导意见》 本指导意见概述 了 速 效胰岛素 类似物结构和药代／ 药效动 力学特点 ．重点 阐述了速效胰 岛素类似 物在基础． 餐时方 案和胰 岛素泵 中的临床应 用 针对妊娠 、儿 童及老年等特殊糖尿病人群也 给出了具体指导 同时列 出了速效胰 岛素类似物起始剂量及调整方法供临床参考。 ［ 关键词］胰岛素 临床应 用 速效胰岛素类似物 ［ 中图分类号】Ｒ ５ ８ ７ １ ［ 文献标识 码］Ａ ［ 文章编号］Ｉ ６ ７ ２ — ２ ８ ０ ９ （ ２ ０ １ ６ ） ２ Ｉ ． ０ ０ １ ３ － ０ ６
Ｃ ｈ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ ４ ０ ０ ０ １ ６ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ７ Ｄｅ ｐ ａ ｌ ‘ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｔ ’ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ 、 ｔ ｈ ｅ ２ ｎ ｄ Ａ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｈａ ｒ ｂ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ａ ｒ ｂ ｉ ｎ Ｈｅ ｉ ｌ ｏ ｎ ｇ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ １ ５ ０ ０ ８ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ８ ， Ｄ ｃ ｐ ａ ｍｎ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ． Ｒ ｏ ｃ ｋ ｅ ｔ Ｐ Ｌ Ａ Ｇｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｌ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ １ ． Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ８ ８ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
浅谈胰岛素类似物诺和锐的临床应用
浅谈胰岛素类似物诺和锐的临床应用胰岛素的发现与临床应用开创了糖尿病治疗的新纪元，胰岛素挽救了无数糖尿病患者的生命。
而胰岛素类似物诺柑锐的临床应用，也为糖尿病人更有效控制血糖。
阻止糖尿病人急，慢性合并症的发生、发展，提供了更加有利，有效的新的治疗手段。
胰岛素类似物诺和锐是由丹麦诺和诺德公司生产的，(利用酵母发酵，通过基因重组技术而成)，商品名为诺和锐，通用名为门冬胰岛素注射液，1U相当于6mol／L0．035mg无盐水门冬胰岛素。
其剂型有R、30R诺和锐特充，R、30R笔芯，诺和锐是由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸形成的胰岛素类似物，这种结构的变化使得其分子间的聚合力降低，皮下注射后迅速解离成单体，而吸收更快，•起效更快。
1 诺和锐模拟生理性胰岛素分泌模式诺和锐迅速解离：起效时间：10～20分钟，达峰时间：40～60分钟；作用持续时间：3～5小时2 诺和锐更好地模拟餐时胰岛素分泌模式诺和锐在注射后迅速起效，迅速达峰，有效发挥降糖作用；并在下餐前迅速降至较低水平，不易引起低血糖。
3 诺和锐长期改善HbAlc水平诺和锐与可溶性人胰岛素在控制HbAlc 2并研究其统计结果P<0．05，故有统计学意义。
说明了：诺和锐改善1型糖尿病患者Hb公海少平。
诺和锐更好地改善2型糖尿病恿著餐后血糖。
诺和锐显著降低2型糖尿病患者HbAlc水平。
诺和锐显著降低严重夜间低血糖风险达72％，据丹麦研究中心证明，诺和锐在应用近3年，严重夜间低血糖事件发生率为0．8%，而应用人胰岛素的发生率为2。
7％，故P<0．001有绝对的统计学意义。
4 诺和锐餐时注射，方法方便诺和锐因其能迅速解离，因而吸收更快，起效更快。
故诺和锐餐前即刻或餐后15分钟注射可同时达峰。
5 诺和锐是理想的泵用胰岛秦诺和锐在胰岛泵中使用，更好地控制HbAlc水平。
诺和锐和赖脯胰岛素相比，与导管相关的副反应更低。
6 诺和锐的药理作用门冬胰岛素的降糖作用是通过门冬胰岛素分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进葡萄糖吸收，同时抑制肝糖原释放来实现的，皮下注射后，10～20分钟内起效，最大作用时间为注射后1～3小时，降糖作用可持续3～5小时。
胰岛素类似物
胰岛素及胰岛素类似物市场分析2011年6月一、胰岛素类似物概况1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。
如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。
目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。
2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。
甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。
这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。
但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。
另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。
另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。
在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。
在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。
表1. 胰岛素类似物概况二、胰岛素类似物市场情况1．国外胰岛素产品种类及市场分析2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。
胰岛素及其类似物应用护理
胰岛素及其类似物应用护理发表时间：2012-09-25T09:53:48.280Z 来源：《医药前沿》2012年第8期供稿作者：翁宁静[导读] 自1921 年加拿大科学家班廷和麦克劳德发现胰岛素以来，胰岛素在临床已经得到广泛应用。
翁宁静（南京市秦淮区红花社区卫生服务中心江苏南京 210022）自1921 年加拿大科学家班廷和麦克劳德发现胰岛素以来，胰岛素在临床已经得到广泛应用。
根据其来源可以分为动物源性和转基因胰岛素，无论上述何种来源胰岛素，其短效成分的使用必须在餐前30 分钟皮下注射，而且注射后必须按时进餐，否则可能引起严重低血糖反应或昏迷，因此其使用的时间性成了其一定程度的缺陷。
随着现代分子生物学的快速发展，一类具有在餐前、餐中、餐后立即给予的胰岛素类物应运而生，并得到医患的欢迎，同时，其他如吸入、口腔黏膜喷雾、皮肤贴片等给药方法也已处于研究阶段。
结合临床应用，就几种胰岛素类似物使用中的护理事项总结如下：一、确定使用胰岛素类型常用胰岛素根据其来源可以分为动物源性胰岛素，主要由猪胰腺提取，结构上与人胰岛素存在氨基酸差异；转基因胰岛素是通过分子生物学手段利用微生物合成的全人胰岛素，与人类胰岛素氨基酸构成完全一致，主要商品胰岛素有诺和灵、优泌林。
从作用时效而言，在胰岛素制剂中加入一定生物蛋白或金属离子，改变了其在皮下注射后释放的速度，有利于其长时间和稳定的释放，维持其降糖作用，主要种类有中效胰岛素、长效胰岛素以及超长效胰岛素。
近年来为了提高胰岛素注射后的吸收速度，避免注射后未能及时进食、或进餐前遗忘注射胰岛素，利用转基因技术，通过分子修饰作用，生产了胰岛素类似物，其短效制剂在餐前、餐中、餐后一定时间内使用，均可达到餐后有效降糖效果，此类胰岛素有门冬胰岛素、赖脯胰岛素及其预混制剂。
临床胰岛素及其类似物种类见下表。
注：此表由江苏建康职业学院陈宽林老师指导二、准确掌握胰岛素剂量胰岛素使用除了必须明确使用种类和剂型外，使用中必须把握胰岛素使用剂量：剂量不足降糖效果欠佳，过量则导致低血糖反应或低血糖昏迷、甚至死亡。
GLP—1类似物的临床应用进展
GLP—1类似物的临床应用进展胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
标签：GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。
T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。
GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
1 GLP-1RA的认识1.1 GLP-1RA简介GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。
然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。
GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。
1.2 GLP-1发展简史1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。
1928年，Zunz 和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。
1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。
1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。
1975年，Brown 等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。
1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。
门冬胰岛素说明书
【药物名称】中文通用名称：门冬胰岛素英文通用名称：Insulin aspart其他名称：诺和锐、诺和锐特充、Novorapid。
【临床应用】适用于治疗糖尿病。
【药理】1.药效学本药是一种重组胰岛素类似物，由天冬氨酸代替人胰岛素氨基酸链的β28位脯氨酸而产生。
本药可与肌肉及脂肪细胞上的胰岛素受体结合，从而促进葡萄糖吸收，同时抑制肝糖原释放，以发挥降血糖作用。
2.药动学与可溶性人胰岛素相比，本药形成六聚体的倾向较低，故吸收更快(为可溶性人胰岛素的2-3倍)。
皮下注射本药生物利用度为38%，注射后15分钟起效，1-3小时达最大效应，作用可持续3-5小时。
血药浓度达峰时间为30-70分钟，4-5小时回到基值水平，血药峰浓度有年龄差异。
消除半衰期为81分钟。
【注意事项】1.交叉过敏对其他胰岛素过敏者可能对本药过敏。
2.禁忌症(1)对本药过敏者。
(2)低血糖患者。
3.慎用尚不明确。
4.药物对儿童的影响儿童用药时应权衡利弊。
5.药物对妊娠的影响尚缺乏孕妇使用本药的系统性研究资料，建议用药时对整个孕期进行监测。
妊娠早期用量通常减少，中、晚期后逐渐增加。
美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
6.药物对哺乳的影响哺乳妇女使用胰岛素对婴儿没有影响，但可能需要调整剂量。
7.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应定期检查血糖、尿糖、尿常规、肾功能、视力、眼底、血压及心电图等，以了解糖尿病病情及并发症情况。
【不良反应】最常见的不良反应为低血糖，尚可见短暂的水肿、视功能调节异常、局部过敏反应(注射部位皮肤发红、水肿和瘙痒)。
全身过敏反应很少见，但可危及生命。
此外，注射部位尚可出现脂肪营养不良。
[国外不良反应参考]除以上不良反应外，尚可见头痛。
另外，临床实验中发现了抗人正规胰岛素和门冬胰岛素的抗体，该抗体与上述胰岛素间可有交叉反应。
【药物相互作用】·药物-药物相互作用1.口服降糖药、丙吡胺、氯贝丁酯、氟西汀、单胺氧化酶抑制药、非选择性β-肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、水杨酸盐、生长抑素类似物(如奥曲肽)、硫胺类制剂等药物可增强本药的降血糖作用，并可增加患者对低血糖的敏感性，合用时，应减少本药用量。
人类胰岛素类似物及其临床应用
药用胰 岛素制 剂以及注射部位胰 岛素浓度明显高 于生理 浓度 ， 这时胰岛素分子会发生 自身 的聚合 ， 形成二 聚体 或六 聚 体形式 。胰 岛素注射后需 要一个缓慢 的解 离成单体分子 的过 程， 造成皮下注射吸收和达峰速度 均较 缓慢 ， 导致患者血 中胰
岛素峰在时间上滞后于血糖峰 ，出现餐后 １ ￣ ２ｈ高血糖和注 ｈ
１ 短效 胰 岛素
效胰岛素后 ， 餐后血糖迅速下降 ， 夜间血糖水 平高于使用常规 人胰 岛素组 。患者在进餐前即刻注射速效胰 岛素类似物 ， 也能 较好控 制餐后血糖 ， 餐后 ２ｈ ５ｈ期间很少 出现低血糖 。许多 ￣ 研 究已经证实速效胰 岛素类 似物较正规人胰 岛素 控制血糖更 稳定， 尤其 是控 制餐 后血糖的疗效更显 著 ， 使用剂 量少于正规
（ 山西医科大学第一医院 ， ２ 山西 太原 ０ ０ ０ ） ３ ０ １
胰 岛素在临床应用 已有 ８ ０余年 。临床 使用的各种类型胰 岛素的吸收峰值与作用 时间与正常人生理性基础 胰岛素分泌 及进餐后胰岛素分泌模式不 完全相符 ， 造成临床上运用 的局 限 性。近年 出现一类新型胰岛素——胰 岛素类似物 ， 临床应用后 取得 良好疗效 ， 使外源输注的胰岛素也能模似正常人体 内胰 岛 素的生理样分泌 ， 使糖尿病的治疗大为改 观。本文就近年来胰 岛素类似物研究和临床应用作一介绍 。
ｔｒｎ ｅ ｉ ｅ ｉ ｓ ｒｉｎ ｉ ｈ ｈ ｉ ｅ ｃ ｉ ｇ ｒ ｔ ａ ￣ｖ ｏ ｓｙ ｒ ｐ ｒｅ ． ｅ ｅ ｄ ｖｃ ｎ ｅ ｏ ： ｔ ｅ ｉ ｃｄ ｎ ｅ ｈ ｈ ｅ ｈ ｎ ｐ ｉｎ ｌ ｅ ｏ ｄ ｉ ｔ ｓ ｔ
４ 甘师秀 ， 文侠 ， 马 金虹． 三组不 同官腔形 态及 Ｉ ＵＤ的选择 【． Ｊ河南 医 １
重组人胰岛素类似物的研究应用进展
3 重组人胰岛素类似物的研究 Diagram
1. Description of the business
LOGO
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4. Description of the business
Text
2. Description of the business 5. Description of the business
反转录酶法
重组DNA
• Contents
Hot Tip AB链合成法
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• 分别用化学方法合成人胰岛素A链和B链基因，分
别插入克隆载体质粒所携带的β-半乳糖苷酶基因中， 再将重组质粒导入大肠杆菌，发酵产生的细胞总蛋 白质中，约有0 %是β-gla-A和β-gla-B融合蛋白。 收集后破碎、离心得粗包涵体。再溶解包涵体，溴 化氰化学切割，磺基化处理，空气中氧化生成活性 胰岛素，最后纯化，即得。
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重组人胰岛素类似物 的研究应用进展
Contents
1 2 6 3 4 5z展望
Contnts 2
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Hot Tip
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1 胰岛素的发展 – 921年Banting等首先从家畜胰脏中提取得到一种较纯的降血糖 物质，命名为胰岛素（insulin），1922年用于临床，1926年 Abel制得结晶。我国1941年由上海杨氏化学治疗研究所首先研 制并投产。以猪胰为原料，刨碎后，经酸醇提取、碱化、酸化 除去蛋白质、减压浓缩、去脂质、盐析等得到粗品，再 – 除去杂蛋白、结晶、洗涤、干燥而成，为白色或类白色结晶粉 末
Hot Tip反转录酶法
•
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从猪胰脏细胞中，提取mRNA混混合物，此混合物中含有丰 富的胰岛素原mRNA，逆转录、复制生成双链dcDNA。用限 制酶Pst I进行片段处理与用Pst I同样处理的PBR322质粒 DNA连接，并转化到大肠杆菌细胞中，发酵，产物纯化，胰 蛋白酶部分水解，再用胰蛋白酶和羧肽酶B进一步水解。水 解产物纯化即得较高纯度的人胰岛素。猪胰岛素经酶促修饰 生产的人胰岛素或用重组技术微生物合成生产的重组人胰岛 素，已收载于美国药典34版，其化学结构式见
胰岛素的分类及临床应用
Ciszak E, et al. Structure. 1995; 3: 615-622.
人胰岛素和胰岛素类似物比较
——起效快慢及作用维持时间
•
胰岛素的生物利用度持续时间在个体之间有很大的差距
1. 2. 3. 4.
Bergenstal RM et al. Int Text Diabet Mell 2004; 995-1015. McMahon GT et al. N Engl J Med 2007; 357: 1759-1761. Novolin® R package insert 2005. Humulin® R information for the patient 2007.
改善生活质量、延长寿命
UKPDS研究显示胰岛素 强化治疗明显降低糖尿病并发症风险
任何糖尿病 糖尿病相 相关终点 0
21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19%
外周血 全因死亡率 心肌梗死 卒中 管病变
微血管 病变
白内障 摘除术
关死亡
-10
相对风险降低(%)
*
-20
*
** *
*
-30
胰岛素
预混人胰岛素与 预混胰岛素类似物
主要内容
胰岛素历史
胰岛素治疗目的 胰岛素种类 中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略 预混胰岛素治疗的循证进展
各国指南胰岛素治疗起始时机与 方案的推荐
学术组织 ADA 指南/共识 Standards of Medical Care in Diabetes-2015:Summary of Revisions Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes， 2015: A PatientCentered Approach Consensus on type 2 Diabetes: An Algorithm for Glycemic Control(2009) Global Guideline for Type 2 Diabetes(2005) 胰岛素起始时机 新诊断的2型糖尿病患者，伴有明显的糖尿病症 状和/或明显的血糖或HbA1c升高，考虑胰岛素单 用或联合其他药物 强化治疗后HbA1c水平未达标时(HbA1c≥7.0%) 起始胰岛素方案 基础胰岛素，空腹血糖达标而糖化血红蛋 白未达标时加餐时胰岛素 基础胰岛素，空腹血糖未达标而糖化未达 标时加餐时胰岛素 基础胰岛素、预混胰岛素、基础-餐时胰岛 素或MDI、餐时胰岛素加二甲双胍这4中 胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗 基础胰岛素或预混胰岛素或MDI
胰岛素类似物的临床方案
人胰岛素 100
100
100
1
100
赖脯胰岛素 84
100
156
1.9
66
诺和锐®
92
81
81
0.9
58
诺和平®
18
204
16
0.9
11
甘精胰岛素 86
152
641
7.5
783
P Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999
目录
1 胰岛素的发展 2 餐时胰岛素类似物的优势及应用 3 预混胰岛素类似物的优势及应用 4 基础胰岛素类似物的优势及应用 5 中国糖尿病的特点及对策
餐时胰岛素类似物诺和锐® 的 化学结构
门冬胰岛素(诺和锐®）是Asp替代B28的Pro， 使得分子间的聚合力降低
Pro
-PArsopThr B30 Thr Lys BB2288
Tyr Phe Phe Gly A21 Asn Cys Tyr
Arg
Glu
Gly Cys Val Leu
A1 gly Lie
诺和锐®较人胰岛素餐后血糖增幅 显著降低
餐后血糖增幅 (mmol/l)
P＜0.0001
1.8
1.6 68
1.4 % 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
欧洲试验 n = 1070
诺和锐®+NPH 可溶性人胰岛素 + NPH
P<0.05
92
%
北美试验 n = 882
1型糖尿病
Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588