真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用研究
真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用研究摘要：生物制药新技术不断涌现, 真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用越来越广泛, 起着极其重要的作用。
分析了真空冷冻干燥技术的原理以及在生物制药中的应用和优缺点。
关键词：真空冷冻; 干燥技术; 生物制药;李克强总理在2017年政府工作报告中提出, 加快培育壮大新兴产业, 全面实施战略性新兴产业发展规划, 加快新材料、人工智能、集成电路、生物制药、第五代移动通信等技术研发和转化, 做大做强产业集群。
其中特别提到了生物制药, 可见我国现阶段对于生物制药的重视程度, 而真空冷冻干燥技术对于生物制药有着不可替代的作用。
真空冷冻干燥技术简称冻干, 是将湿物料或溶液在较低的温度(-10~-50℃) 下冻结成固态, 然后在真空(1.3~13Pa) 下使其中的水分不经液态直接升华成气态, 最终使物料脱水的干燥技术。
真空冷冻干燥技术相对于传统的干燥技术, 生产出的药品质量较好, 保质期较长, 成分破坏较少, 对于生物制药技术的发展起到了很好的促进作用。
1 真空冷冻干燥技术原理真空冷冻干燥技术通过绝对低温将待冷冻的药品冷冻, 然后在真空的状态下, 使其中的水份直接升华为气体, 达到水份与药品分离, 经过速冻预干燥处理后, 对药品进行真空包装。
真空冷冻干燥的药品, 生物活性保持极好, 同时水份极少治疗效果明显好于传统干燥。
2 真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用2.1 真空冷冻干燥技术的应用背景生物制药行业迅速发展离不开生物技术的支持, 生物制药技术的发展研制出了很多新药, 这些新药的出现, 对于人们的疾病治疗起到了良好的作用, 可见生物技术对生物制药有着极其重要的作用。
生物制药的生产环境急需得到提高、保存条件急需得到改善, 生物制药行业因为生物技术的发展程度受到了一定阻碍。
因此, 生物制药行业的发展依赖于真空冷冻干燥技术, 真空冷冻干燥技术解决了生物制药生产过程中的较多问题, 在很大程度上促进了制药业的大力发展。
冷冻干燥技术
一.冷冻干燥在药学上的应用
1.用于不稳定药物的干燥
主要适用于受热不稳定、易氧化、贮存过程易水解的药物。 例如青霉
素、链霉素、苯巴比妥纳、激素类及药用酶等制剂。 2.在药物剂型方面的应用 主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的 油滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。 3.可使固体药物粒度减小 可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏
机械结合水：包括表面湿润水分、孔隙中的水分和毛细管中水分等。
这类水分与物料的组织结合强度较弱，完全满足纯水升华的条件。
物化结合水：包括吸附、渗透在物料的细胞或纤维皮壁及生物胶体纤 维毛细管中的结合水。它们与物料的结合强度较大，一般蒸发可除掉 一部分，但升华则较难达到干燥要求。 化学结合水：指结晶形态的水，如葡萄糖钙（ C6HO6Ca(OH)2·H2O ）、 石膏（CaSO4·2H2O）等，这种结合形态的水不能用冻干法去除。
发展历史
冷冻干燥技术的发展历史
其他产业相继应用冷冻干燥技术 用于为军队保存青霉素及血浆 英国科学家华莱斯顿首次发明 首次实现血清的冷冻干燥
1909年 1813年 1933年
1935年 1940年
1950年 1980年
沙克尔首次对生物制品进行冻干 引起各国学者的重视与研究 各种形式的冷冻干燥设备相继出现
以下，否则冷冻浓缩液将发生流动，从而破坏了冷冻建立起来的微 细结构，就会发生塌陷。目前，DSC是测量Tg’最有力的工具之一。
预冻冷源
干冰和乙醚混合：最低可达-72℃；
液氮：最低可达-196℃
压缩式制冷机：单级压缩机-30℃，双级压缩机可达-40~-60℃。两级单
级压缩机组成的复叠式循环可达-60~-80℃，一个单级一个双级-100℃。
真空冷冻干燥剂 用途
真空冷冻干燥剂用途
真空冷冻干燥剂是一种用于去除物质中水分的工业化学品。
它
的主要用途之一是在实验室或工业生产中用于冷冻干燥过程。
冷冻
干燥是一种将物质从冷冻状态转变为气态状态，同时维持其原有结
构和性质的过程，这种过程对于保存药物、食品、生物制品等具有
重要意义。
真空冷冻干燥剂在这个过程中起到了吸附水分并保持真
空状态的作用，从而防止物质受潮、变质或失去活性。
此外，真空冷冻干燥剂还可用于制备高纯度的化学物质，例如
在有机合成中去除水分，提高反应的纯度和产率。
在生物制药领域，真空冷冻干燥剂也被用于制备生物制品和药物，以确保其长期保存
和稳定性。
在工业生产中，真空冷冻干燥剂还可用于去除工业产品中的水分，例如在化工、食品加工、材料制备等领域。
它能够帮助产品更
好地保存和运输，并且提高产品的质量和稳定性。
总的来说，真空冷冻干燥剂在实验室研究、生物制药、化工生
产等领域都有着重要的用途，它能够有效去除物质中的水分，保持
产品的质量和稳定性，是许多行业中不可或缺的重要化学品之一。
冷冻干燥技术在制药领域的应用
、ห้องสมุดไป่ตู้
冷冻干燥技术是一种在低温条件下对产 品进 行干燥处理 的～种 工艺， 其具备着常规干燥条件下不可 比拟的工作优 势。这种干燥技术最早出现于 十九世纪世纪初期 ， 是在食品加工领域应用较 多的一种 ， 直至上个世纪后 期 才在制药领域 得到使用 。这种技术的出现对于制药生产而言可谓 是一个质 的飞跃， 对制药行业 的发展有着极大的推 动和促进作用 。 １ 、 冷冻干燥技术概念 为 了生存 ， 人类每天都需要摄取食物 中所含有 的水分 为 了生存 ， 人 类 保存食物、 药物必须要除去水分 ， 为 了更好 的生存 ， 人类很多生活资料 必须 要彻底 的去除水分 。 在 这种 时代背景下， 我们便会发现干燥技术是一个多么 重要的工作 。 干燥技术 是保证物质不致腐败和变质的主要方法之～， 是 目前 社会 生产领域 中最为常见的工作。 冷冻干燥技术 作为一项干燥新技术， 在近 年来 的社会发展中得到了广 泛的应用 ， 尤其是在食品生产 、 药品生产和农副 业加 工等领域 中， 更是成为产品保鲜 、 保质的主要手段 。所谓的冷冻干燥技 术也被人们广泛的称之为动感技术 ， 是温度在０ ｑ Ｃ以下进行水分去 除的一种 技术 。 ２ 、 特 点 在现阶段的社会发展中， 干燥技术的应用不断深入 ， 这也使得干燥技术 的使用方法得到了极大的优化和改进 。 冷冻干燥技术作为一种工作新技术 ， 其主要的特点表现在 以下几个方面： ２ ． １ 、 冷冻干燥法通 常都是在低温条件下进行 的， 其在应 用的过程 中热 敏性的物质在高温干燥条件下容易产生性 能变化 ，而采用冷冻干燥方法则 有效的避免了这一问题 的产生 。 ２ ． ２ 、 冷冻干制 品药液在冻 结前进行分装 ， 剂量十分准确 ， 同时在制药生 产中对于药品的生产优势也较为明显。 ２ ． ３ 、 冷冻干燥过程 中避 免了化学 、 物理和霉菌等相关变化模式 ， 其需要 确保制品的物理性质不变。 因此在应用之中采用冷冻干燥方法进行处理， 这 对 于提 升 药 品 稳 定 性 十 分有 效 。 ２ ． ４ 、 冷冻干燥方法 的选用有助于药品稳定性 。在药品生产 中， 冻结条件 下的药性经济危机稳定， 避 免了药物失衡而产生的药效流失。 这种方法的应 用中， 药物在在干燥之后 ， 虽然其体积一定程 度上缩小 、 变化， 但是其颜色和
冷冻干燥技术在制药工艺中应用论文
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用研究【中图分类号】r94 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)06－0365－01【摘要】随着科技的飞速发展和人们对健康需求的不断提高，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有一定的稳定性和生物活性，被广泛应用于药品制作中。
但因药品冷冻干燥技术涉及到制冷与真空技术等多个门类的科技知识，受到多种因素的影响，还有待进一步优化和改进。
【关键词】冷冻干燥技术；制药工艺；应用冷冻干燥技术是一项对食品、药品护色、保鲜、保质的高新加工技术，被认为是目前最优良、最为先进的干燥技术之一，简称冻干技术。
随着科技的发展和社会的进步，人民群众对健康保障的需求不断提高，各种先进的科学技术被应用于药品的制作中，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有较高的稳定性和生物活性，受到了药品制作企业的青睐，但因这项技术受到多种因素影响，还有待于进一步优化和改进。
1 冷冻干燥技术的工作原理及特点药品冷冻干燥过程主要由药品准备、预冻、升华干燥和解吸干燥、密封保存等五个环节组成，其工作原理是在低温下将药品溶液冻结，进而在真空条件下进行升华干燥，同时除去在这一环节中所产生的冰晶，再通过解吸干燥除去药品中的部分结合水，最终得到干制品。
经过冷冻干燥技术加工后的药品剂量准确，药物成分损失小，结构稳定、容易储存，复水性好并容易恢复活性，药效显著。
因此被广泛应用于制备药物包埋剂脂质体、口服速溶药物及固体蛋白质药物等药品的制作中。
药品冷冻干燥技术涉及到生物学、药学、制冷、真空和控制等领域，在具体的药品生产过程中受到药品性质、真空、温度、时间、速率、能耗等方面因素的影响，其工艺流程也有很大的改进空间。
2 影响药品冷冻干燥技术的因素及优化从药品冷冻干燥的流程着手进行分析，影响药品冷冻干燥效果的因素初步有以下几方面：2.1 药品准备环节：药品的成份都将会影响到冷冻干燥的效果。
药液的生物活性度、药液共熔点以及药液中的液体和固体的比例都是进行药品冻干加工的重要参考指标。
真空冷冻干燥机的原理
真空冷冻干燥机的原理00冷冻干燥(以下简称冻干)就是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。
冻干加工工艺对于某些生物制品、药品的制造起到关键性作用。
如麻疹疫苗和卡介苗冻干前在保冷情况下的有效期只有3个月，而卡介苗的安全试验就需耗时2个月才能完成。
冻干工艺使卡介苗的活菌数经4~5年存放后仍保持在合格水平。
目前冻干工艺生物制药中主要应用于生物、生化制品、中药注射剂制品和热不稳定的抗生素类制品的生产。
冷冻干燥机的工作原理冷冻干燥是利用升华的原理进行干燥的一种技术，是将被干燥的物质在低温下快速冻结,然后在适当的真空环境下,使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程.冷冻干燥得到的产物称作冻干物(lyophilizer)，该过程称作冻干(lyophilization)。
物质在干燥前始终处于低温冻结状态),同时冰晶均匀分布于物质中,升华过程不会因脱水而发生浓缩现象,避免了由水蒸气产生泡沫、氧化等副作用。
干燥物质呈干海绵多孔状，体积基本不变，极易溶于水而恢复原状。
在最大程度上防止干燥物质的理化和生物学方面的变性。
冷冻干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。
主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。
它的工作原理是将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份(冰)直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品干燥。
物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和干燥室提供所需的冷量。
本设备采用高效辐射加热，物料受热均匀;采用高效捕水冷阱，并可实现快速化霜;采用高效真空机组，并可实现油水分离;采用并联集中制冷系统，多路按需供冷，工况稳定，有利节能;采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。
对冻干制品的质量要求是:生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用【关键词】冷冻；干燥；制药工艺；应用冷冻干燥技术指将含水物料冷冻到冰点以下使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法，是目前公认的最为环保、优良的干燥技术，因而在药品制造领域应用较为普遍。
1.冷冻干燥技术概述冷冻干燥技术处理分为准备药品、对药品进行预冻处理、解吸与升华干燥、密封保存五个步骤，这五个处理步骤必须按照相关规范要求进行，主要因为每个步骤的处理质量会给下个步骤的处理带来直接影响，进而影响药品整体处理效果，造成不必要药品的浪费。
因此，使用冷冻技术处理时技术人员应以身作则，按照处理规范对药品进行处理。
同时加强对处理质量的检查，发现质量问题应及时采取有效措施解决，尝试对恢复处理材料，实在不行则只能放弃。
冷冻干燥处理技术工作原理为：将药品溶液置于温度较低的环境冻结处理，然后将其转移到真空环境中升华干燥，同时将该过程产生的冰晶清理干净，最后通过吸解干燥方法将药品中存在的结合水处理干净，得到最后的干制品。
经冷冻干燥技术处理的干制品在我国食品行业较为常见，例如在超市中见到的各种真空速冻食品等。
该种技术之所以能在食品行业得到大力应用，因为经其处理后的产品不但能够满足长时间运输需要，而且对于容易变质产品的存放无疑是一种最佳选择。
不过，该种技术最为显著的运用则表现在医药行业，首先，该技术使短缺药物的长时间保存成为可能，满足了救治病人方面要求；其次，之前无法进行的科学研究在技术条件下得以顺利开展，一定程度上促进了医药行业的发展。
不过我们在享受冷冻干燥技术为制药等领域带来便利的同时，应注意其在发展中存在的问题，进而寻找出解决措施，为冷冻干燥技术更好的造福人类奠定坚实的基础。
2.药品冷冻干燥技术应用冷冻干燥技术处理的各个步骤联系紧密，而且处理过程中容易受到其他因素的影响，因此实际处理时怎样采取有效措施排除来自其他因素的干扰，保证药品处理质量成为冷冻干燥技术应用的重要问题，下面针对冷冻干燥技术处理的不同步骤应注意的问题进行详细的探讨。
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例导语：随着现代医学科技的不断发展，冷冻干燥技术在药物制剂中的应用也越来越广泛。
冷冻干燥技术以其独特的优势在制药领域中得到广泛应用，并成为药物研发和生产过程中不可或缺的环节。
本文将以几个典型的应用案例为例，说明冷冻干燥技术在药物制剂中的重要性和应用价值。
案例一：疫苗制剂中的冷冻干燥技术疫苗是预防和控制传染病的重要手段，但许多疫苗由于其成分的特殊性，需要在低温环境中储存和运输。
冷冻干燥技术通过将疫苗制剂冻结并在真空条件下脱去水分，使其变成干燥的粉末状，从而延长疫苗的保质期。
同时，冷冻干燥技术还能有效保留疫苗中的活性成分，确保疫苗的疗效。
案例二：蛋白质制药中的冷冻干燥技术蛋白质是重要的生物活性分子，在制药领域中应用广泛。
然而，由于蛋白质的不稳定性，传统的制剂方法很难保持其活性。
冷冻干燥技术通过在低温下将蛋白质冻结，并在真空条件下脱去水分，使其形成稳定的干燥粉末。
这一过程可以保持蛋白质的活性和结构完整性，从而提高蛋白质制剂的稳定性和生物活性。
案例三：生物制剂中的冷冻干燥技术生物制剂是一类通过基因工程技术制备的大分子药物，如单克隆抗体、生物合成的蛋白质等。
由于其特殊的性质，生物制剂往往需要冷藏甚至冷冻保存。
而传统的制剂方法往往会导致生物制剂的活性和稳定性下降。
冷冻干燥技术能够有效地保持生物制剂的活性和结构完整性，同时延长其保质期，为生物制剂的研发和应用提供了有力支持。
结语：以上案例仅仅是冷冻干燥技术在药物制剂中的应用的冰山一角。
随着科学技术的进步和制药工艺的不断优化，冷冻干燥技术在药物制剂领域中的应用前景会更加广阔。
通过冷冻干燥技术，药物制剂的稳定性和可控性得以大幅提高，为研发和生产创新药物提供了重要手段。
相信在不久的将来，冷冻干燥技术将继续在药物制剂中发挥更为重要的作用，为医药领域的进步和发展做出更大的贡献。
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真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
发表时间：2011-06-29T08:20:17.870Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第3期供稿作者：鲍颖张婧[导读] 真空冷冻干燥技术在功能食品和纳米材料、生物、医学等方面的大规模应用，为冻干技术开辟了广阔的前景。
鲍颖张婧【关键词】真空冷冻干燥；生物制品；冻干机【中图分类号】R352【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)03-0351-01
真空冷冻干燥简称冻干，就是把含有大量水分的物质预先进行降温东结成固体，然后一定真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中。
它是一种现代化的干燥技术。
是真空技术、制冷技术和干燥技术的结合。
又是一门跨越多个学科领域的交叉科学。
涉及传热传质、流体力学、自动控制、食品营养、生物工程材料等专业知识。
由于在低温及真空状态下完成对制品的脱水干燥，而成为医学生物制品中首选的干燥保存方法。
该技术最早于1813年由英国华莱斯顿发明，1909年沙克尔用真空升华干燥法对抗菌素、菌种、狂太病毒及其他生物制品进行冻干保存，取得较好效果。
冷冻干燥是用来干燥热敏性物质和需要保持生物活性的物质的一种有效方法。
该技术最大程度上防止了生物制品、药品在水和热的作用下很容易产生的性变和分解，对生物组织和细胞体损伤较少，能减少活菌体及病毒的死亡。
低温干燥，物质中挥发性成分损失很小，微生物的生长和酶的作用无法进行，能保持原来性状。
由于干燥在真空下进行，氧气较少，因此易氧化的物质的到了保护。
干燥能排除95%~99%以上水分、使干燥后产品能长期保存而不致变质。
例如，人血浆在液体状态只保存几个月，而冻干后可保存5~10年。
麻疹弱毒活疫苗在液态的有效期为三个月，冻干后可延长一年。
真空冷冻干燥的缺点是投资大、维护费用高、因而产品成本高。
现在国内许多制药企业都用冷冻干燥法加工药物，如各种抗生素、生物提取物、疫苗、酶制品等。
1冻干机性能选择
药用冻干技术必须符合《GMP》规范，一台较完善的冻干设备除了容纳最新的冻干技术外，其性能还必须具备安全性、可靠性、适应性和经济性四个方面的综合能力。
冻干机的容量、规格，包括隔板面积、冷凝器补水量、隔板尺寸、隔板间距等，都应与生产量大小相匹配。
隔板正反面都要相当平整，板温均匀，板与板之间、板的每个点温差应控制在正负1°C内，才能保证整批产品质量均一。
冷凝器的温度应能在1~2小时内降至所需温度，一般为-45°C以下。
箱体的真空度，空箱测定应在30min内达到2.66Pa，冻干箱体、板层和水汽凝结器、蒸汽冷凝管均属受内外压部件，它们在真空下的泄漏对药品可能造成污染，因此冻干设备中内外压部件都必须进行严格的泄露测量，使之符合安全性指标。
箱体应采用优质不锈钢材质、设计合格、方便清洗、高度耐腐蚀。
凡是直接和间接接触药品的冻干箱体、板层、软管、活塞杆和水汽凝结器、蒸汽冷凝管以及各类真空阀门，管道件等选用抗腐蚀性佳的进口低碳不锈钢材质sus304(L)或sus316(L)。
为了便于人工清洁和CIP 自动在线清洗冻干箱体、板层和水汽凝结器，这些部件内部构造尽可能简单，以最少的零件达到同样的功能。
清洗水必须是50~60°C不得重复使用的超滤水，零件容易拆装、维修方便、不允许有死角等不易清洁的结构。
冻干箱体采用大圆角结构，所用的焊接结构经氩弧焊焊后修磨成圆弧角或45度角。
板层连接软管sus304（L）不带网体整体螺旋管，箱内管道和箱底设计略有坡度，为了达到在高真空下最小的材质放气量和清洁的目的，冻干箱体和板层表面必须进行镜面抛光处理。
2冻干机附属装置
2.1液压装置，由于冻干后在箱内整箱轧塞，板层能上下自由移动，有利于箱内清洗，容易接近箱内各个部位。
2.2有限量泄漏装置，用于控制箱内真空度，有控制的掺入氮气或无菌空气，它将有利于二次干燥阶段制品的升温，可缩短冻干周期2~3小时。
2.3控制系统，主要控制隔板温度，可通过记录仪保存产品温度，、隔板温度、冷凝器温度、箱体真空度等，并设有连锁报警，提高操作的可靠性，避免产品在操作或配套设施出错时蒙受损失。
企业应根据自己的需求选择进口冻干机或国产冻干机，并考虑价格、安装调试、维护保养、零件供应、售后服务等问题。
21世纪是以生物、材料、电子、信息科学等领域的重大发展为标志，真空冷冻干燥技术在次会发挥重要作用。
在一些发达国家，冻干食品占方便食品的比例越来越大，被认为是高档的脱水食品，并广泛应用到食品各个领域，如方便食品、即时汤料、粉末蔬菜、颗粒蔬菜、速溶饮品等，国际上的冻干食品总是供不应求。
在医学方面，冻干技术也为医学的发展提供依托，离体生物组织冻干保持活性的研究，从简单的精子细胞组织到复杂的人角膜细胞结构，正处于深入的发展研究阶段。
在纳料材料领域，冻干作为低温化学制粉过程，其产品品质和性能的优势，而且由于尖端领域或宇航、军事等特殊领域，因此具有良好的开发应用前景。
真空冷冻干燥技术在功能食品和纳米材料、生物、医学等方面的大规模应用，为冻干技术开辟了广阔的前景。
随着冻干技术应用领域的深入和扩展，冻干设备也需要不断发展，生物制品和药用冻干机应提高自动化程度及运转的可靠性，进一部加强清洗消毒灭菌功能。
食品用冻干机应提高产量，设备改进的目的是降低设备及产品成本，提高质量。
参考文献
[1]曾军冷冻干燥的设备性能选择以及配方研究，冻干工艺经验，海峡药学。
2001年. 第13卷.第一期99
[2]徐成海王德喜关奎之张世伟真空冷冻干燥技术在若干高新柯及领域中的应用于发展. 真空科学与技术. 2002年第22卷增刊. 31~32
作者单位：150069黑龙江江世药业。