化学生物学与合成生物学
蛋白质合成与化学生物学
蛋白质合成与化学生物学在生命的微观世界里，蛋白质合成是一项极其复杂而又关键的过程。
它就像是一座精巧的生物工厂，有条不紊地运作着，为生命活动提供着不可或缺的物质基础。
而化学生物学作为一门交叉学科，正逐渐揭示出蛋白质合成背后的神秘化学机制，并为我们带来了许多令人惊喜的发现和应用。
要理解蛋白质合成，首先得知道蛋白质是什么。
蛋白质是由氨基酸按照一定的顺序连接而成的大分子化合物。
这些氨基酸就像是一个个小积木，通过特定的方式拼接在一起，形成了具有各种功能的蛋白质。
而蛋白质的功能多种多样，有的像“建筑工人”，构成了生物体的结构；有的像“酶”，加速了各种化学反应；还有的像“信号使者”，在细胞间传递着重要的信息。
那么，蛋白质是怎么合成的呢？这就要从基因说起。
基因是存在于DNA 中的遗传信息，它们就像是一份份蓝图，决定了蛋白质的结构和功能。
当细胞需要合成某种蛋白质时，首先会通过一个叫做转录的过程，将 DNA 中的基因信息复制到 RNA 上，形成信使 RNA（mRNA）。
这个过程就像是从蓝图库中取出一份特定的蓝图并进行复制。
接下来，就是翻译的过程。
在细胞的细胞质中，有一种叫做核糖体的微小细胞器，它就像是一个蛋白质合成的“工作车间”。
mRNA 带着基因的信息来到核糖体，而细胞质中还有许多游离的氨基酸。
每个氨基酸都有一个与之对应的转运 RNA（tRNA），tRNA 就像是一个个送货员，它们能够识别 mRNA 上的密码子，并把对应的氨基酸送到核糖体上。
核糖体按照mRNA 上的密码顺序，将氨基酸一个一个连接起来，形成多肽链。
这整个过程就像是一场精心编排的舞蹈，每个参与者都有着明确的职责和精确的动作。
然而，这只是蛋白质合成的大致过程，其中的细节和调控机制则更加复杂和精妙。
化学生物学在研究蛋白质合成的过程中发挥了重要作用。
它通过运用化学的方法和技术，深入探究蛋白质合成的各个环节。
比如，利用化学合成的方法制备特定的氨基酸类似物，然后观察它们在蛋白质合成中的作用，从而了解氨基酸的结构和性质对蛋白质合成的影响。
化学生物学和生物合成化学
化学生物学和生物合成化学化学生物学和生物合成化学是两个密不可分的学科领域，它们共同探索着生命大秘密。
生命是一种化学现象，其内部运作是由生物大分子（DNA、RNA、蛋白质、糖等）所搭建起来的化学反应网络。
化学生物学借鉴了化学的概念和工具，来揭示这一反应网络的复杂性；而生物合成化学则逐步阐明了生物分子是如何在生命体内被合成、修饰和降解的。
下面将从这两者的角度，来探究生命中的真谛。
化学生物学化学生物学是由两个分支组成的学科——生物有机化学和生物无机化学。
前者探讨的问题在于生命大分子，如蛋白质、核酸、糖、脂类等在生物大分子合成、形态和功能中的化学原理；而后者则研究了生命中重要无机元素（如铁、镁、钾、钙等）的化学性质与功能。
其中，生命大分子之一的蛋白质是生命体具有活性和功能的重要元素。
为了弄清蛋白质的构造和生理功能，化学生物学采取了各种手段。
其中，结构生物学就是其中之一。
结构生物学利用X 光晶体学和核磁共振技术等，解析了各种蛋白质复杂三维结构。
同时，这种技术还使得科学家们能够揭示蛋白质结构和功能之间的联系，为新药物的发现和设计提供了支持。
此外，基于基因工程和分子生物学的方法，化学生物学家们已经能够自主合成大量蛋白质，并对其结构和生理功能进行研究。
化学生物学领域近年来广受关注的一个方向是代谢组学。
代谢组学利用化学分析技术，发掘了人体代谢通路的组成和变化，进一步完善了现代医学中代谢疾病的诊断和治疗手段。
此外，化学生物学领域还涉及到了各种蛋白质小分子离子（如Ca2+、Na+、K+）、配体、药物、天然产物等在生物大分子和细胞中的作用和反应。
各种基于工程原理的系统生物学方法（如代谢工程）也在生命科学的各个领域中得到了广泛的应用。
生物合成化学生物合成化学研究的是生物过程中各类生命大分子的合成。
在自然选择的影响下，生产对生命体有益的代谢产物的细胞也在逐步演化，产生了越来越多的生物化学反应。
胆固醇、激素、维生素和抗生素等都是由复杂的合成途径生成的。
化学生物学的研究方向
化学生物学的研究方向化学生物学作为一门交叉学科，旨在探索生物学和化学之间的相互关系以及共同的研究领域。
随着科学技术的进步和学科发展的推动，化学生物学研究方向呈现出多样性与前沿性，本文将就其中几个重要的研究方向进行阐述。
1. 药物发现与设计药物发现与设计是化学生物学的重要研究方向之一。
通过对疾病相关蛋白质结构的研究，化学生物学家可以设计和合成新的化合物，用于治疗各种疾病。
例如，通过对癌症细胞中异常蛋白质的研究，可以发现新的靶向抗癌药物。
化学生物学家还可以通过计算机模拟和高通量筛选等技术加速药物发现的过程。
2. 蛋白质工程与合成生物学蛋白质工程和合成生物学是化学生物学的另一个重要研究方向。
蛋白质工程旨在通过对蛋白质结构和功能的理解，设计和构建具有特定功能的人工蛋白质。
这些人工蛋白质可以用于生物传感器、药物递送系统等领域。
合成生物学则通过将化学合成与生物技术相结合，创造新的生物体系来实现特定功能。
这些技术有助于开发新型的生物材料、生物燃料以及生物医学应用等。
3. 化学生物学技术的应用化学生物学技术在生物医学研究中扮演着重要角色。
例如，通过蛋白质组学技术，可以在大规模上研究蛋白质的组成、结构和功能。
这有助于全面了解细胞活动、疾病机制等。
基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）的开发也为疾病治疗和基因研究开辟了新的途径。
化学生物学技术还通过荧光标记、质谱分析等方法，帮助研究者研究细胞、分子等微观结构，推动生物学研究的进展。
4. 生物活性小分子的合成与应用生物活性小分子是化学生物学研究中的重要一环。
化学生物学家通过合成和改良天然产物、药物分子等，以获得具有特定生物活性的化合物。
这些化合物可以作为探针用于研究细胞信号传导、代谢途径等生物学过程，也可以作为潜在的药物候选化合物。
此外，化学生物学家还利用生物催化、合成生物学等技术生产天然产物，为药物研发提供新途径。
总结起来，化学生物学的研究方向涵盖了药物发现与设计、蛋白质工程与合成生物学、化学生物学技术的应用以及生物活性小分子的合成与应用等多个方面。
化学生物学研究中的代谢工程与合成生物学
化学生物学研究中的代谢工程与合成生物学化学生物学是将化学和生物学的研究相结合，通过理解和操纵生物分子的化学性质和反应来解决生物学问题。
代谢工程和合成生物学是化学生物学领域中的两个重要分支，它们通过设计和优化生物反应网络，以实现对代谢物的生产和改造，对于生物医药、绿色能源和可持续化学等领域的发展具有重要意义。
一、代谢工程代谢工程是利用基因工程和代谢途径工程等手段来改造和优化代谢物生产的过程。
通过对生物代谢途径中相关基因的调控和代谢途径的重新设计，可以提高目标化合物的产量和选择性。
代谢工程不仅可以用于生物制药领域的生产，还可以应用于产能化学品的合成等领域。
代谢工程的关键在于对代谢途径的深入理解和精确调控。
研究人员可以通过对代谢途径的计算模拟和实验验证，寻找合适的调控策略和目标基因。
例如，可以通过基因敲除、基因表达调控和底物供应调节等手段来调整代谢网络的流量和方向，从而实现对代谢产物的合理优化。
二、合成生物学合成生物学是将工程学的思路和方法应用于生物系统的设计与构建。
通过对生物学元件（如基因、酶和信号通路）的拆分、重组和调控，可以创造出新的功能生物系统，实现对生物体的精确控制。
合成生物学中的关键技术包括基因合成、高通量筛选和计算模拟等。
合成生物学的发展已经在生物领域引起了广泛的关注和应用。
在化学生物学研究中，合成生物学提供了一种全新的思路和工具，可以用于设计和构建人工合成途径，实现对代谢产物的定向合成和改造。
同时，合成生物学也为解析生物系统的复杂性和开发新的治疗方法提供了重要的研究平台。
三、代谢工程与合成生物学的应用代谢工程和合成生物学在许多领域都有广泛的应用。
在生物医药领域，通过代谢工程可以提高药物产量和纯度，降低生产成本，同时还可以开发新的药物。
例如，通过对青霉素合成途径的优化，可以大幅提高青霉素的产量和质量，进而满足临床需求。
在绿色能源领域，代谢工程和合成生物学可以用于生物能源的生产与转化。
例如，通过优化生物质转化途径，可以实现高效的生物乙醇产生。
化学生物学研究的进展和发展方向
化学生物学研究的进展和发展方向化学生物学是化学与生物学的交叉学科，它通过化学的手段来研究生物分子的结构、功能以及其在生物体内的相互作用。
随着科学技术的不断进步，化学生物学在近年来取得了很大的发展，成为生物科学领域中不可忽视的一个前沿分支。
一、化学生物学的进展化学生物学是一门新兴的学科，但是它已经取得了很多令人瞩目的成果，例如：1.化学生物学技术的突破。
随着化学生物学技术的发展，越来越多的高精度、高效率的测序技术应运而生，如单细胞测序技术、纳米孔测序技术等，这些技术的出现为研究人员提供了更为精细的工具。
2.化学生物学对于药物研究的推动。
化学生物学的研究成果在药物研究领域中具有广阔的应用前景。
经过对生物分子的深入研究，研究者可以获得药物分子的关键结构参数，并根据这些信息设计出更为精准的治疗药物。
3.化学生物学在遗传控制和转录修饰研究中的应用。
研究表明，转录因子的结构和功能都与其结合的靶标DNA序列和转录协同因子密切相关。
利用化学生物学的方法，研究者可以通过对转录因子的修饰找到相应的靶标DNA序列和转录协同因子。
4.研究生命现象中的分子机制。
化学生物学在研究生命现象中的分子机制方面具有不可替代的重要性。
通过化学手段对生物分子的结构和功能进行深入探究，可以发现生命现象中的分子机制，并解释其作用原理。
二、化学生物学的发展方向1.单细胞化学生物学。
随着单细胞测序技术的出现，单细胞化学生物学成为当前一个非常炙手可热的研究方向。
它可以在单细胞层面上探究细胞的异质性、细胞分化以及疾病诊断治疗方面的关键问题。
2.化学合成生物学。
合成生物学是将工程学的思想方法应用于生命科学领域，创造全新的基因、代谢通路和细胞行为。
与传统的遗传改造方法相比，通过化学合成生物学可以更加高效、精确地设计和构建新的生物系统。
这种方法可以被用于生产各种有用材料、药物和化妆品等。
3.纳米技术的应用。
纳米技术在生物领域中有着重要应用，对于发展化学生物学也具有广泛的前景。
化学合成生物学在生命科学中的应用
化学合成生物学在生命科学中的应用当我们想到生命科学时，第一时间会想到的是生物学和医学等学科，但是现在有一门新兴的学科——化学合成生物学，正在逐渐崭露头角。
化学合成生物学将化学和生命科学结合在一起，通过化学手段研究生物体内的生物分子合成与调控机制，为生命科学的发展提供了新思路。
一、化学合成和生物学的结合化学合成生物学是近年来才逐渐崭露头角的新兴学科。
生物分子的合成是通过生化反应完成的，而化学合成生物学则是通过有机化学合成方法构建具有生物活性的分子。
化学合成生物学主要包括三个方面的研究：化学生物学——利用生物分子作为前体，通过化学反应制备具有生物活性的分子；合成生物学——利用化学方法合成具有生物活性的分子；和生物学合成研究——探究生物分子的合成与调控机制。
这三个方面的结合，使得化学合成生物学成为了生命科学领域的一个重要发展方向。
二、化学合成生物学的应用1. 新药开发新药开发一直是现代医学的重要任务之一。
而化学合成生物学在新药开发领域中发挥了重要作用。
例如，利用化学合成生物学技术，研究人员可以将分子修饰成更有效的药物，以提高药物的稳定性、药效和治疗效果。
此外，化学合成生物学还可以用于优化药物分子，使药物达到更好的效果等。
2. 人工合成生物素生物素是一类重要的生物分子，其在生物体内有着广泛的生理功能，是各种酶反应中的辅酶之一。
然而，由于生物分子自身复杂性和稳定性等问题，人们一直无法获得大量的生物素。
利用化学合成生物学技术，科学家们终于成功地合成了人工生物素。
这种人工合成生物素与天然生物素有着相同的生物活性，可以作为医药和食品工业中的一种重要原料。
3. 合成人类胰岛素胰岛素是人体内的一种重要激素，可以实现血糖的调节作用。
人类胰岛素的合成以往都是通过提取猪胰腺组织得到的。
但是，由于提取猪胰岛素的质量不可控，这种方式面临着质量和安全性等问题。
利用化学合成生物学技术，研究人员终于成功地合成了与人体胰岛素相同的人工胰岛素。
化学生物学与合成生物学
电能
风能
化能自养
太阳能
光能自养 有氧代谢
新工生命体系
水能 核能
二氧化碳还原酶在电极上的定点偶联
利用电能进行淀粉生物合成
形成电能细胞，创新生物的能量来源，引领下一代生物技 术的发展，如生物计算机、生物传感器、分子马达等。
电子催化酶与电子传递通道设计
电能驱动
线粒体基因组人工合成与优化组装
Why designing artificial enzymes?
➢ Approaches to novel biocatalysts: Top down: reprogramming native enzymes Bottom up: design and engineering artificial biocatalysts
(cytochrome c oxidase hydrogenase)
(photosystem II)
Most important enzymes for sustainable energy are metalloenzymes. However, metalloenzymes are too expensive.
➢ Structural features (bond distance, angle and geometry) vary widely and ill-defined;
➢ Most metal ions have beautiful colors and strong magnetic properties, serving as in situ probe of the design process.
C. H. Kjaergaard, J. Rossmeisl, and J. K. Nørskov, Inorg. Chem. 49, 3567–3572 (2010).
化学合成生物学在生命科学研究中的应用
化学合成生物学在生命科学研究中的应用生物学是一门非常广泛的学科，它不仅仅包括生命体的形态学、生理学、遗传学、分子生物学等基础科学，还包括了进化论、生态学、生物地理学、行为学等涉及到生命体在环境中交互的高级科学。
而在这一门学科中，化学合成生物学这个新兴领域正在呈现出越来越重要的作用。
化学合成生物学是指把化学合成的工具应用到生物学研究的领域中，通过利用手段来精细的操纵、改造、探幽生命体的生物过程，发掘生命的奥妙，寻找新的生物体的潜在应用价值。
化学合成生物学可以被分为三个方面，即基于生命体的化学合成、基于化学物质的生物合成和化学生物学。
下面我们将会分别介绍这三个方面具体的应用。
基于生命体的化学合成基于生命体的化学合成是指对生命体中的化合物、活性物质进行人工合成的探究。
通常来说，这一领域的研究可以被分成两个主要的方向。
一种是合成生物体中的天然产物，另一种则是基于人工设计的化合物。
在以合成天然产物为目标的方向中，研究人员可以通过负责的化学合成，大量生产活性物质，进而加压这些物质活性的应用世界。
合成生物产物比如大肠杆菌产生的淀粉酶和链霉菌Cyp151A1蛋白酶抑制剂，都是商业化的成功案例。
在化合物的合成方面，研究人员可以根据特定的功能需求，通过人工设计物质结构，以弱小的Dosage发挥出治愈疾病的作用，不仅缓解了对人体的伤害，同时给疾病的学科提供基础借以破解其体质基础。
基于化学物质的生物合成基于化学物质的生物合成是指生物科学、化学和生物技术相结合，以生物技术为基础，通过环保的合成技术，将基础的化学物质转化成有生物活性的抗菌素、抗癌物质、抗疟疾制剂等，具有生物学意义或具有实际应用价值的命物质。
这种模式是很值得商业化发展的方向。
在这一领域中，研究人员设计并开发了数百种合成新型生物材料的方法，其中包括了利用微生物的营养分解过程制造蛋白质、碳水化合物等生物物质的生产、以及利用突变体、代谢途径工程实现复杂有机化合物新合成等。
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T. Tsukihara, et al., Science 269, 1069-1074 (1995) S. Iwata et. al., Nature 376, 660-669 (1995)
▪ Bovine heart CcO (PDB ID:1OCC): membrane protein ▪ 13 subunits, MW = 200 kDa (1850 amino acids)
Why designing artificial biocatalysts?
➢ Approaches to novel biocatalysts: Top down: reprogramming native enzymes Bottom up: design and engineering artificial biocatalysts
化学生物学与合成生物学 王江云
人工合成生命的重大科学意义
近40亿年的进化历程，创造了丰 富多彩的生物。据估计地球物种 总数多达1亿种。
Age of Age of mammals Insects andreptiles
amphibians invade the land
Plants invade the land
人工合成生命的重大科学意义
• 改造生命，造福人类 • 快速发展的领域，生命科学的新方法 • 工程、生物和信息科学的多学科综合交叉 • 产生广泛的工业应用
化工
新能源
人
工
生
命
健康 环境
新材料
绿色农业
新医药
我们应该做什么？
• 能量利用水平是人类进步的标志 • 电能不能在自然界稳定存在，自然进化生物不能高效利用电能 • 人工合成电能、光能、生物质能高效利用的新生命体系具有重
large-scale industrial applications
Bakers’ yeast vs. white rot fungi
Bakers’ yeast
White rot fungi
Bakers’ yeast is much cheaper and widely available for industrial applications
➢ Structural features (bond distance, angle and geometry) vary widely and ill-defined;
➢ Most metal ions have beautiful colors and strong magnetic properties, serving as in situ probe of the design process.
Cytochrome c peroxidase (CcP) Manganese peroxidase (MnP)
CcP (baker’s yeast)
Oxidation of cyt c
MnP (white rot fungi)
Degradation of lignin and many aromatic pollutants including PCBs
Overcoming over-potential problem: rationally tuning redox potentials without affecting the active site
Potential (mV) Eo (mV vs. NHE)
N47S F114N M121L M121X
H3CO
OH
O HO
OH H3CO
OH
H3CO
O
OH H3CO O
OCH3
O
O
HO
OCH3 O
OH
HO O
HO O
HO O O
O
O O
HO H2 O
O O
O
OH
HO OH
OH
OH
O H3CO
HO OCH3
OCH3 O
HO
O
O
OH
OH
H3CO
O O
O O
O
O O
O
OCH3
OH
HO OCH3
OH
O
OH
HO OH
700
600
+ ~140 mV
600
N47S M121X
500
+ ~140 mV
400
400
M121Q
M121X
~110 mV
300
Native azurin
F114P M121X
200
200
100
0
-1
0
1
2
3
Log P
NicholYa.sLMu,. eMtaarls. hNaallt,uDreew46a0in, 8K5. 5G-8a6rn2e(r2, 0T0iff9a)n. y D. Wilson, Yi-Gui Gao, Howard Robinson, Mark J. Nilges, Yi Lu Nature 462, 113-116 (2009).
(native CuA, 2.7 Å)
(designed CuA, 1.65 Å)
The designed CuA looks almost identical to the native CuA.
Iwata, S.; Ostermeier, C.; Ludwig, B.; Michel, H. Nature 376, 660-669 (1995). Y.HLauy,,eMt a. Tl..N; Raitcuhrear4d6, 0J,. 8H5.;5a-8n6d2L(u2,0Y0.9)P. roc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 461-464 (1996).
要意义。
电能
风能
化能自养
太阳能
光能自养 有氧代谢
新人工生命体系
水能 核能
二氧化碳还原酶在电极上的定点偶联
利用电能进行淀粉生物合成
形成电能细胞，创新生物的能量来源，引领下一代生物技 术的发展，如生物计算机、生物传感器、分子马达等。
电子催化酶与电子传递通道设计
电能驱动
线粒体基因组人工合成与优化组装
C. H. Kjaergaard, J. Rossmeisl, and J. K. Nørskov, Inorg. Chem. 49, 3567–3572 (2010).
Cytochrome c Oxidase (CcO)
CuA center
His240
His291
His290
CuB Tyr244
Y. Lu, et al. Nature 460, 855-862 (2009).
Challenges and opportunities in designing metalloenzymes as artificial biocatalysts
➢ A wide number of metal ions and difference oxidation states of the same metal ions;
Fossils present but rare
Evolution and expansion of life
亚里斯多德
达尔文 沃森克里克
人类对生命本质 的研究有两千多 年了。基因组测 序之后，我们对 生物的认识更加 深入，而对生命 本质的理解还远 远不够
人类基因组 文特
千人基因组
不能创造的东西就不能被理解。 人工生命可以更好理解生命本质。
HO
H3CO
O
O
OH
HO
OCH3
O O
OCH3
Lignin is the second most abundant biopolymer on earth next to cellulose
A critical barrier to biomass conversion
While rot fungi is known degrade lignin naturally, but is very difficult for
Xiaohong Liu, Yang Yu, Cheng Hu, Wei Zhang, Yi Lu, Jiangyun Wang Angew. Chem., Int. Ed. 51, 4312-4316 (2012).
Lignin biodegradation
HO
O
HO
O
OH
HO O
HO
O
OБайду номын сангаас
White rot fungi
How good is it?
Sohini Mukherjee, Sabyasachi Bandyopadhyay, Arnab Mukherjee, Yi Lu, Abhishek D
How good is it?
Catalyst Native CcO Synthetic model Designed protein
1. B. C. Finzel, T. L. Poulos, and J. Kraut, J. Biol. Chem. 259, 13027 (1984). 2. M. Sundaramoorthy, K. Kishi, M. H. Gold, and T. L. Poulos, J. Biol. Chem.269, 32759 (1994).
(cytochrome c oxidase hydrogenase)
(photosystem II)
Most important enzymes for sustainable energy are metalloenzymes. However, metalloenzymes are too expensive.