格林_巴利综合征的流行病学病理生理临床分型及治疗

文章编号:100322754(2009)022******* 中图分类号:R745综 述 格林2巴利综合征的流行病学、病理生理、临床分型及治疗邓　晖综述,　祝　捷审校　收稿日期:2008211220;修订日期:2009203220作者单位:(吉林大学第一医院神经内科,吉林长春130021) 格林2巴利综合征(Guillaine Barre Syndr ome,G BS )是以周围神经急性炎性脱髓鞘为特点的临床综合征,主要表现为四肢对称性的麻木、无力,常常累及颅神经所支配的肌肉,重者可出现呼吸肌的无力而危及生命;患者腱反射常常减弱或消失,无病理反射,可伴有四肢末梢套状感觉减退;脑脊液呈蛋白2细胞节离现象,肌电图提示周围神经脱髓鞘和/或轴索损伤。

本病诊断多依靠临床表现及辅助检查。

1　流行病学据来自欧洲、澳大利亚、北美洲和拉丁美洲等许多不同的国家和地区对格林巴利综合征的流行病学调查[1],发现G BS 有类似的年发病率,波动在0.6～4.0/10万,平均为1.3/10万。

我国G BS 的年发病率儿童高于成人,儿童的年发病率接近西方国家的发病率,各个年龄组的平均发病率为0.66/10万[2]。

这些调查显示,G BS 分布没有明显的区域性,可累及不同种族,世界各地均有发病。

G BS 以散发为主,但也有丛集发病的报道。

除了我国报道的急性运动轴索型神经病(Acute Mot or Axonal Neur opathy,AMAN )有数年一次与季节有关的流行外,其他研究均没有类似的报道。

我国报道的G BS 丛集发病主要发生在夏季,与空肠弯曲菌污染水源后引起肠炎暴发明显相关[3,4],临床类型多为AMAN 。

G BS 可以发生在任何年龄。

许多流行病学研究揭示,在青春后期或老年早期有一个高峰,青春后期易患G BS 可能是由于他们更容易感染巨细胞病毒或空肠弯曲菌;而老年患者,由于他们体内的免疫监视功能下降,因此可能更容易患自身免疫性疾病。

几乎所有的研究中都显示,男性比女性更容易患G BS,性别比为1.25∶1。

通常来说,女性更容易患自身免疫性疾病,G BS 所表现出的男性患者为主这种情况是异常的。

然而,在其他一些由免疫介导的周围神经病如慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病,多灶性运动神经病和Fisher (M iller Fisher Syndr ome,Fisher )综合征中,也发现了类似的男性患者居多的特点[5]。

2　病前感染史及其免疫发病机制大约有2/3的G BS 患者病前都有急性感染史,最常见的是上呼吸道感染症状而不是消化道感染,从感染疾病到出现G BS 症状的潜伏期为1～3周,平均潜伏期为11d 。

其发病机制目前多倾向于认为是由于细菌或病毒感染导致机体免疫功能失常,激活了细胞免疫和体液免疫,导致周围神经脱髓鞘而发病。

常见的细菌和病毒有空肠弯曲菌(Ca mpyl obacter jejuni,CJ )、巨细胞病毒(Cyt omegal ovirus,C MV )、E B 病毒(Ep stein 2Barr virus,E BV )、乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV )、肺炎支原体等(Mycop las ma pneu monia )。

许多患者前驱感染原并不确定,而且也没有哪种病原是引起某种特定亚型G BS 所专有的病原体,但是也有一些研究显示,患者体内某种病原体的血清学证据明显升高而导致患者出现G BS 的症状。

从荷兰[6]和日本[7]G BS 患者血清学中病原体抗体出现阳性率的研究中发现,CJ 、C MV 、E BV 和肺炎支原体是公认的最常见的病原体,只是在日本的报道中发现较频繁的流感嗜血杆菌感染。

H I V 病毒阳性的G BS 屡有报道,但发生率很低,在H I V 感染的患者群中尚未发现类似的报道[8]。

2.1　空肠弯曲菌(Ca mpyl obacter jejuni,CJ )CJ 属弯曲菌属,革兰氏染色阴性,是典型的人畜共患病。

空肠弯曲菌广泛存在于动物的肠道内,而且多为健康携带。

家禽带菌率高,尤以鸡为最高,带菌率约为30%～100%,成为环境中重要的传染源。

传染途径主要是粪2口途径,通过食用被污染的水和食物而引发疾病。

由于人们生活节奏的加快,熟食制品逐渐受到越来越多人的青睐,在食物引起的细菌性腹泻中空肠弯曲菌感染位居榜首,它是全世界肠道感染中最常见的一种细菌,也是引起格林2巴利综合征最常见的致病菌。

在日本、荷兰、美国和爱尔兰等国家进行的大规模临床研究中,应用血清血和细菌培养方法查出有空肠弯曲菌感染的G BS 患者占总人数的23%～45%[8]。

在中国北方进行的一项研究中发现,空肠弯曲菌感染与夏季G BS 的流行明显相关,约66%G BS 患者血清中可检测出空肠弯曲菌感染的证据,而且患者的神经损伤以轴索为主(AMAN )[9]。

在空肠弯曲菌感染引起的AMAN 型患者血清中,发现神经节苷脂抗体,如抗G M1、抗G M1b 、抗G D1a 或抗Ga I N AcG D1a 抗体滴度明显升高[7]。

这些发现使人们联想到“分子模拟机制”,周围神经的神经节苷脂与空肠弯曲菌的细菌酯多糖拥有相同的抗原决定簇,假定机体在产生抗空肠弯曲菌的抗体时,这种抗体同时也损伤了具有相同抗原决定簇的周围神经的神经节苷脂,因此导致G BS 发生,这种情况尤以AMAN 常见。

对G BS 早期研究发现,最初的病变起始于郎飞氏结节、神经根及神经肌肉接头处,因为此处的血2神经屏障缺如,易受到血液中有害因素的攻击。

神经节苷脂G M1、G M1b 、G D1a 和Ga I N Ac 、G D1a 主要存在于轴膜上,因此,免疫损伤主要攻击的是轴膜,导致郎飞氏节和轴索变性引起发病[10]。

人们还发现由空肠弯曲菌诱导出现的抗G Q1b 抗体参与了Fisher 的发生,因为大约90%Fisher 患者体内查出抗G Q1b 抗体[11]。

在人类,G Q1b 位点分布在眼部与运动有关的神经上[12],这可以解释为何眼肌瘫痪型G BS 患者(Fisher )体内有高浓度的抗G Q1b 抗体,这些发现为Fisher 的病理生理变化提供了可靠的依据,也更支持了“分子模拟”学说。

感染CJ 的患者,在腹泻停止后的数周内仍能从粪便中培养出CJ 菌,日本G BS 患者感染的CJ 菌以Penner19血清型为主,而这种血清型在未发生G BS 的肠道感染中非常少见[13]。

然而,并非所有感染CJ 的患者都会发展为G BS 。

在美国每年大约有200万人因感染空肠弯曲菌而引起腹泻[14],但只有极少数的患者发展为G BS。

出现这种现象的原因可能有两方面,一是:发展为G BS的患者所感染的空肠弯曲菌与单纯腹泻患者所感染的空肠弯曲菌可能是不同类型,也就是说,可能是某种毒性更强的菌株导致了G BS的发生。

由日本G BS患者体内分离出的CJ均为Penner19型,然而日本普通腹泻患者体内分离出的CJ则很少有Penner19型[8],提示Penner19型可能是特异性诱发G BS的菌株。

然而G BS常年散发的流行病学特征并不支持这种假设。

当然也有例外的现象,例如已经报道的几次G BS的丛集发病,我国就曾报道过G BS丛集发病与CJ污染水源后引起的肠炎暴发明显相关[3,4]。

另一原因就是:存在人群易感性。

研究人员为了证明是否存在人群易感性做了大量的研究工作。

从G BS患者体内分离出的CJ与肠道感染患者体内分离出的CJ外膜脂多糖均具有类似神经节苷脂样的结构。

但只有血清中抗神经节苷脂抗体升高的患者发展为格林2巴利综合征,而仅有腹泻的患者则没有发展为G BS[15]。

这些发现提示,发展为G BS 的患者对CJ有不同的反应,这种易感性决定患者是否发展为G BS。

然而,到目前为止,仍然没有确切的证据证明G BS 患者体内存在易感基因。

许多研究都尝试想找到患者体内是否存在一种特殊类型的HLA型导致其发生G BS,但是到目前为止仍没有肯定的发现。

2.2　巨细胞病毒　C MV可引起呼吸道感染、单核细胞增多症或非特异性的流感。

C MV是引起G BS最常见的病毒,在以往的几项研究中发现C MV感染者约占G BS患者的10～22%[16]。

与CJ菌感染后G BS以AMAN型为主相比, C MV感染后的G BS更常见于年轻女性,病理类型多为急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(A I D P),肌电图改变以周围神经脱髓鞘为主[7,16]。

C MV感染后G BS在临床上比较突出的特点是以颅神经和感觉神经受累症状为主,部分患者体内可查出抗G M2抗体[16],但此种抗体的特异性及其在G BS发病机制中的意义尚有待进一步探讨。

2.3　流感嗜血杆菌　日本一项对41例G BS患者进行的研究发现,其中有13%的患者发现有流感嗜血杆菌感染的血清学证据[17]。

大多数流感嗜血杆菌感染的G BS患者体内抗神经节苷脂抗体水平均升高,电生理改变符合AMAN,这些特点与空肠弯曲菌感染后G BS相似。

从感染流感嗜血杆菌的G BS患者体内分离出的细菌进行细胞化学染色提示,这种菌体表面有一种类神经节苷脂G M1样结构,后者可能导致了G BS的发生[18]。

2.4　G BS和疫苗接种　有少数个案报道和1例小样本的调查提示在疫苗接种和G BS发生之间可能存在相关性。

1976年～1977年间,美国人接种流感疫苗后,表现出了稍高的G BS发病率,最长的潜伏期为接种后6周[19],然而其他类型的流感疫苗并没有引起G BS发病率的增加,如在美国军队中进行的一项关于流感疫苗的大宗临床观察发现,并没有使G BS的发病率增加[20],而且自1990年～2003年,美国开始使用流感疫苗后,G BS的发病率随着流感发病率的下降还有一个稳定的下降趋势[21]。

3　临床分型、特点及相应的病理改变G BS是一种临床综合征,它包含许多病理和电生理亚型。

每一种不同的临床分型,假设都有一种不同的免疫发病机制,因此形成了既类似又有不同临床特征的亚型。

目前主要分为急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Acute I nflammat ory De myelinating Polyneur opathy,A I D P)、急性运动轴索性神经病(Acute Mot or Axonal Neur opathy,AMAN)和比较少见的急性运动感觉轴索性神经病(Acute Mot or and Sens ory Axonal Neu2 r opathy,AMS AN)及变异型格林2巴利综合征(M iller Fisher Syndr ome,Fisher)。

3.1　急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(A I D P)　A I D P 是西方国家最常见的G BS类型,是由于感染后引发机体自身免疫调节功能紊乱所致的疾病,大约占全部患者的85%～90%。