新型给药系统：聚讲义合物胶束与泡囊
白消安纳米给药系统研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.010·综述·白消安纳米给药系统研究进展杨思琪，夏桂民，刘秀均白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯（图1），白色结晶固体，不溶于水，微溶于丙酮和乙醇。
1959 年首次用于治疗慢性粒细胞白血病，能有效缓解症状及改善患者状态。
现广泛用于造血干细胞移植前的预处理方案中。
所谓预处理就是指在输入健康的造血干细胞以前，对患者进行大剂量化疗以清除患者体内的异常细胞及肿瘤细胞，并破坏患者的免疫系统以减少对移植的排斥反应，这是造血干细胞移植的中心环节之一。
造血干细胞移植是目前治疗急性髓系白血病、地中海贫血和NK/T 细胞淋巴瘤等血液学恶性肿瘤和免疫缺陷等疾病不可或缺的治疗手段[1]。
白消安对造血干细胞的抑制杀灭作用是骨髓移植成功的重要环节之一。
基于白消安和环磷酰胺合用组成的清髓方案由于不需要特定的设备和专业人员操作等原因，具有耐受性好及毒性低等优点成为标准的预处理方案[2]。
传统上，大多数骨髓移植方案中使用白消安的标准剂量为4 mg/(kg·d)，为期4 d。
由于白消安治疗范围较窄且药动学参数个体差异较大，适宜的血药浓度对其药效的发挥有重要影响。
白消安的血浆暴露量过高会发生肝静脉闭塞性疾病、间质性肺炎和细胞因子风暴等致死性不良反应，而系统暴露量不足又会导致移植失败或复发，缩短患者的生存时间[3]。
对白消安的药物浓度进行监测可更好发挥其作用并减少不良反应发生的概率。
但由于白消安在不同患者体内的吸收清除速率存在较大差异，其不可预测的生物利用度和药代动力学分布对建立普适性的药物浓度检测方法带来困难[4]。
目前需要进行更多药效学研究以建立全身暴露白消安和疗效之间的量效关系，尤其是在接受骨髓移植的儿童中，基于已知药理学参数精确且有效的白消安血浆水平监测与剂量调整相结合可改善接受骨髓移植患者的临床治疗效果。
作为载药系统的聚合物胶束和泡囊的研究[1]
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第27卷第1期河南大学学报(医学版)Vol .27 No .12008年2月Journal of Henan University (M edical Science )Feb .2008专家简介 陆彬,药物新剂型与新技术专家。
教授,博士生导师。
江苏苏州人。
1952年毕业于山东医学院。
四川省首批学术技术带头人,中国药典委员会第六、第七、第八届委员,第七、第八届中国药典委员会制剂专委会主任。
《中国药师》副主编、《华西药学杂志》、《中国药品标准》等编委、化学工业出版社药学图书顾问委员会暨国外药学专著引进顾问委员会委员。
1994年获国务院政府特殊津贴。
陆彬系国内研究注射用微囊缓释给药系统的首创者。
长期从事药剂学教学和科研工作,讲授本科生和研究生课程。
已培养硕士生16人,博士生10人。
主要研究方向是药物的新型给药系统,包括各类药物的口服、注射或其他给药途径的速释、缓释、控释、迟释、靶向等给药系统。
负责并完成的科研项目有国家自然科学基金项目重组腺病毒缓释给药系统等国家级、部级以及省厅级纵向课题共12项,横向课题7项。
先后获得四川省教委科技进步二等奖(第一人),上海科技进步三等奖(第二人),中华医学科技进步二等奖(完成人),国家发明专利证书二项,均系第一发明人。
出版专著及高校药剂学教材18本,另主审2本。
主编的5本中《药物新剂型与新技术》由教育部推荐为研究生教学用书,《中药新剂型与新技术》由国家科学技术学术著作出版基金资助出版。
在国内外学术期刊发表科研论文120余篇。
作为载药系统的聚合物胶束和泡囊的研究陆 彬(四川大学华西药学院,成都610041)摘 要:聚合物胶束与泡囊均系由两亲性分子在水中自组装形成的药物载体。
本文对它们的定义、形成机理、应用特点、载体材料、制备方法等加以讨论,并介绍其应用进展。
关键词:聚合物胶束;泡囊;表面活性剂;两亲性嵌段共聚物;聚乙二醇;聚合物泡囊;前体泡囊中图分类号:R94 文献标识码:A文章编号:1672-7606(2008)01-0001-07 收稿日期:2007-12-29Study on poly merso me m i celles and n i oso mes as the vehi cle of medi cati onal syste mLU B in(Huaxi Phar m acological College of S ichuan U niversity,Chengdu 610041,China )Abstract: Poly mers ome m icelles and ni os omes are the medicati on vehicle composed by a mphi philic bl ock copoly mer self -asse mbling in water .This article mainly discusses their definiti on,composing mechanis m,app licati on characteristics,carrier materials and p reparati ons,and intr oduces their latest devel opment and app licati on .Key words:Poly mers ome m icelle;N i os ome;Surface active agent;ABC;PEG;Poly mers ome ni os ome;Anteri or nis os ome2 河南大学学报(医学版),2008年,第27卷第1期 聚合物胶束与泡囊均可作为药物的载体,前者主要用于包载疏水性药物,后者主要用于包载亲水性药物,目前均为药剂学研究的热点,现将其研究概况简述如下。
表面活性剂的胶束和囊泡聚集体--环境刺激响应型表面活性剂
Suich和Soane于2003年最先提出将智能 型表面活性剂用于药物的溶解、稳定和转 运,随后又提出通过化学吸附和沉淀方式将 智能型表面活性剂用于自组装膜的制备。 此后,智能型表面活性剂得到了迅速的发展, 已在pH、温度、电解质、小分子有机物、 光、氧化还原刺激响应等领域出现了相关 的报道。
刺激响应型表面活性剂的分类
表面活性剂的胶束和 囊泡聚集体
环境刺激响应型表面活性剂来自表面活性剂的增溶作用定义：由于表面活性剂胶束的存在，使得 在溶剂中难溶乃至不溶的物质溶解度显著 增加的作用。 特点：①使被溶物的化学势大大降低②是 自发过程③使整个系统更加稳定④是一个 可逆的平衡过程⑤增溶后不存在两相，溶 液是透明的，是热力学稳定的均相体系。
环境刺激响应型表面活性剂
20世纪末以来,各类新型表面活性剂的合成及性 能均有不断报道,其中最引人关注之一的就是环 境刺激响应型表面活性剂,也称智能型表面活性 剂。尽管尚无标准的定义,但根据“环境刺激响 应型水溶性聚合物”的概念,我们认为,环境刺激 响应型表面活性剂是指外界环境条件(温度、pH、 电解质浓度、光、电场等)发生微小变化时,其物 理化学性质(表面张力、聚集形式等)能产生明显 改变的表面活性剂。
动力学控制液滴反应器进行化学反应
表面活性剂具有乳化、增溶、起泡、消泡、防腐等多方面的功 能,在洗涤、纺织、制药、化妆品、采油、物质分离等领域具有广 泛的应用,因而具有“工业味精”之称,刺激响应型表面活性剂的出 现无疑将进一步拓宽其引用领域。
智能型表面活性剂的研究是近年来表面活性剂研究的一个新方 向。但迄今为止,相关的文献报道仍然较少,主要集中于表面活性剂 对环境响应的现象研究,对于其机理的研究还有待进一步深入。但 是,由于智能型表面活性剂可以通过环境的改变有效地调控自身的 聚集态结构,这无疑会促进人们对各种分子间相互作用力在有序结 构形成过程中的作用机制及协同效应的深入了解。智能型表面活性 剂的出现不仅可以解决许多表面活性剂实际应用中存在的问题,如 基因或药物的可控释放、三次采油中破乳和可控乳液聚合等,还可 以对表面活性剂有序组合体在科研、生产等领域的应用起到积极的 推动作用。
聚合物纳米囊泡
聚合物纳米囊泡聚合物囊泡作为新型纳米载体在肿瘤治疗中的应用[摘要] 很多药剂学纳米载体，如纳米球、纳米囊、脂质体、胶束、囊泡等，已经被用于治疗性和诊断性物质的实验性或临床性递送[1]。
聚合物囊泡是由合成或天然改性的双亲分子自组装的一种超分子聚集体，类似于细胞膜结构，作为一种新型的纳米载体具有很多的优势，能够通过被动靶向、主动靶向及物理化学敏感等方式递送药物至靶位并控制释药，稳定性好、渗透性高、可降低药物毒副作用等，应用广泛[2]。
本文首先对聚合物囊泡的基本特性和制备方法等进行简单介绍，并举例了聚合物囊泡作为一种新型纳米载体在肿瘤治疗与诊断方面的应用，为肿瘤的治疗提供新的思路和依据。
[关键词] 聚合物囊泡，纳米载体，肿瘤治疗，自组装[引言] 纳米技术是研究结构尺度在0.1～100nm范围内材料的性质及其应用。
随着纳米技术的迅速发展,其迅速渗透到生命科学、材料、化工等各个领域并发挥着关键性的作用。
近年来由于大分子自组装技术的飞速发展，聚合物囊泡作为一种新型纳米载体，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。
1、聚合物囊泡的制备方法在许多的自组装制备聚合物囊泡方法中，最重要的方法是溶剂切换技术和聚合物再水化技术。
溶剂切换技术即溶剂置换法，是将两亲性共聚物先溶解在良溶剂中，然后溶于水相并充分水化成囊泡。
聚合物再水化技术即无溶剂法，是先将聚合物溶解在有机溶剂中，除去有机相形成聚合物薄膜，加水使薄膜水化，自组装形成聚合物囊泡[3、4]。
最近几年还有文献[5]报道层-层静电自组装法和改变pH值诱发的自组装和氢键诱发的自组装微囊泡。
层层自组装技术是基于静电相吸原理，即聚电解质阴阳离子间相互作用形成聚电解质多层膜[6]。
滕伟[7]等人发现载基因载基因脂多糖胺纳米囊泡／透明质酸通过层层自组装构建具有独特三维纳米结构的聚电解质多层膜，其增长方式为指数型，具有纳米级粗糙度和非致密性的特点。
药用高分子材料——纳米药物载体技术
纳米药物载体技术用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。
另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。
具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体内输送过程中的稳定性。
用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。
药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。
载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。
制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。
1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体内极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。
制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。
当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。
因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 范围内。
图1 聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备过程PACA 纳米粒子载药的方式有两种: 一是药物与单体一起加入, 药物在聚合反应过程中被包埋在粒子内; 二是聚合反应完成后, 药物通过吸附进入粒子内部。
聚合物胶束药物传递系统的研究进展_徐晖
聚合物胶束的粒径与病毒和脂蛋白等天然的亚 观载体相近，且外壳的亲水性聚合物（如 PEO）结构 与普通的长循环纳米粒类似，不易被吞噬细胞摄 取，因此，稳定的聚合物胶束的体循环时间一般较 长。由于肿瘤组织的渗透和滞留增强（enhanced permeation and retention，EPR）效应，使聚合物胶束 具有被动靶向性。Kataoka 等［2］用 PEO-P（Asp）制得
由于 A、B 间无化学键连接，因此其核 - 壳结 构可进一步分离。通过交联和分离核壳，可望得到 空心聚合物纳米球等新型分子自组装形态。本法可 直接采用无规共聚物或改性的聚合物进行分子组装， 不需制备嵌段共聚物或接枝共聚物，可在多种聚合 物体系和有机溶剂或水性介质中进行。但目前常采 用有机溶剂，且常用的聚合物不具有生物降解性， 因此未见在药物传递中应用的报道。
聚电解质胶束是近年来研究的热点。例如，在 中性条件下将 PEO-P（Asp）和 PEO-P（Lys）这两种嵌 段共聚物的水溶液混合，荷正电的 P（Lys）嵌段与荷 负电 P（Asp）嵌段通过静电作用聚集成聚离子复合 物胶束的内核，外壳由亲水的 PEO 组成（图 1b）。该 胶束的形成过程具有链长识别的特点，即只有当 P（Lys）和 P（Asp）的链节数相等时，才能自组装形成 球形胶束［ 7］ 。
常用荧光探针和凝胶渗透色谱（GPC）确证胶束 是否形成，聚合物胶束的粒径、表面性质、药物释放 及体内过程等的研究方法与普通的胶体体系类似。 4 体内过程
《药剂学》试题库
一、名词解释表面活性剂、胶团、胶束、临界胶束浓度、HLB值、昙点、Krafft点有效期、半衰期分散体系、絮凝、反絮凝真密度、颗粒密度、堆密度、振实密度、休止角、空隙率、CRH分配系数固体分散技术、老化、包合物、聚合物胶束、纳米乳、亚微乳、微囊、微球、纳米粒、固体脂质纳米粒、脂质体、泡囊、包封率、载药量、相对生物利用度、绝对生物利用度缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、生物利用度、体内外相关性透皮给药系统、压敏胶二、选择题（一）单项选择题1．表面活性剂中，润湿剂的HLB值应为__C____A．3~8 B．8~16 C．7~9 D．15~19最适合做W/O型乳化剂的HLB 值是A.1～3B.3～8C.7～15D.9～13E.0.5～20新洁尔灭属于（）表面活性剂A 、阴离子型B 、阳离子型C 、两性离子型D 、非离子型下列表面活性剂中有起昙现象的是（）A 、肥皂类B 、硫酸化物C 、吐温80D 、司盘80表面活性剂按毒性大小排列正确的是哪条？A 软皂> 洁而灭> 吐温-80B 洁而灭> 软皂> 吐温- 80C 吐温- 80 > 软皂> 洁而灭D 洁而灭> 吐温-80 > 软皂E 吐温- 80 > 洁而灭> 软皂下列属于两性离子型表面活性剂是A.肥皂类B.脂肪酸甘油酯C.季铵盐类D.卵磷脂E.吐温类促进液体在固体表面铺展或渗透的作用称为A.润湿作用B.乳化作用C.增溶作用D.消泡作用E.去污作用具有起昙（浊）现象的表面活性剂有（）A．司盘20 B. 吐温80 C. 磷脂D. 泊洛沙姆188对表面活性剂的叙述正确的是A．非离子型的毒性大于离子型 B．HLB值越小，亲水性越强C．作乳化剂使用时，浓度应大于CMC D．作O/W型乳化剂使用，HLB值应大于8 E．表面活性剂在水中达到CMC后，形成真溶液对表面活性剂的叙述正确的是A．吐温类溶血作用最小 B．用吐温增加尼泊金溶解度的同时也增加其抑菌能力C．用于作消毒杀菌使用的是阳离子型表面活性剂D．表面活性剂不能混合使用 E．聚氧乙烯基团的比例增加，亲水性降低等量的司盘-80（HLB4.3）与吐温-80（HLB15.0）混合后的HLB值是A．4.3 B．6.42 C．8.56 D．9.65 E．10.832. 用单凝聚法制备微囊，甲醛溶液（37%）是作为（）A．稀释液B．固化剂C．凝聚剂D．洗脱剂将大蒜素制成微囊是为了（）A.提高药物的稳定性B.掩盖药物的不良嗅味C.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性D.控制药物释放速率下列关于微囊的叙述错误的为( )。
生物医药新型给药方式考核试卷
五、问答题（本题共5小题，每小题10分，共50分。）
二、多选题（本题共20小题，每小题1.5分，共30分，在每小题给出的四个选项中，至少有一项是符合题目要求的）
1.生物医药新型给药方式包括以下哪些？（）
A.靶向给药系统
B.传统口服给药
C.透皮给药
D.纳米粒给药系统
D.提高药物在体内的降解速度
10.以下哪个不是生物黏附给药系统的优势？（）
A.提高药物在局部的浓度
B.延长药物在作用部位的时间
C.减少给药次数
D.降低药物在体内的生物利用度
11.以下哪种药物不适合采用生物黏附给药系统？（）
A.抗高血压药物
B.抗糖尿病药物
C.抗肿瘤药物
D.镇痛药物
12.以下哪个不是缓释给药系统的作用？（）
生物医药新型给药方式考核试卷
考生姓名：__________答题日期：_______年__月__日得分：_________判卷人：_________
一、单项选择题（本题共20小题，每小题1分，共20分，在每小题给出的四个选项中，只有一项是符合题目要求的）
1.以下哪种给药方式不属于生物医药新型给药方式？（）
6. √
7. √
8. √
9. ×
10. ×
五、主观题（参考）
1.靶向给药系统通过特定的载体将药物定向输送到靶组织或细胞，从而提高药物的治疗效果，减少副作用。临床应用包括癌症化疗、关节炎治疗等。
2.纳米粒给药系统具有提高药物稳定性、增加溶解度、改善生物利用度等特点。在生物医药领域，可用于药物递送、基因治疗、成像等。
A.靶向给药系统
B.透皮给药
C.口服给药