肺部真菌感染的治疗
不容忽视的肺真菌感染
不容忽视的肺真菌感染作者：暂无来源：《家庭医学（上）》 2016年第8期韩兴涛主任医师刘滢真菌也叫霉菌，是微生物的一种，广泛分布于自然界，也可以寄生于人体的某些部位，如口腔、上呼吸道、胃肠道或阴道等处。
许多真菌是对人类生活有利的，如用于酿酒、制酱等，有些真菌则可感染人体引发疾病。
医学真菌按其侵犯部位的不同分为两大类。
一类为浅部真菌，主要侵及表皮角质层、毛发和甲板，引发浅部真菌感染如体癣、甲癣和股癣，90010以上的真菌属于此类。
深部真菌主要侵犯皮肤、黏膜深处、内脏器官、骨骼及神经系统等，引发深部真菌病。
按真菌的致病性，可以分为致病性真菌和条件致病性真菌两类。
致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌和孢子丝菌等，可使正常宿主患病，常经呼吸道感染，预后较好，但也可有危重病例。
条件致病性真菌如念珠菌、曲菌、毛霉菌和隐球菌等。
常寄生在健康人体内并不发病，当患者有基础疾病或有诱发因素，使机体免疫功能降低时，可发生真菌感染。
此类真菌感染常被人们忽视而导致病情延误，重者可危及生命。
肺真菌感染的病因和分类肺部真菌感染占内脏真菌感染的首位，且近年来其发病率日趋增高。
呼吸系统真菌感染常见有白色念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌、毛霉菌等。
在免疫抑制宿主，肺部真菌感染的诊断和治疗是困难的，预后也较差。
肺真菌病的临床表现和X线征象往往缺乏特异性，重症病人死亡率较高。
肺真菌感染分为原发性感染和继发性感染两种。
原发性感染以外源性为主，如积肥污染人们生活或生产环境，其中带有真菌孢子侵入呼吸道而发病；内源性感染是由于口腔或上呼吸道寄生的真菌侵入肺部而发病。
继发性真菌感染则是由于肺周围器官感染的真菌直接蔓延而来，或为远处器官感染的真菌经血行或淋巴播散至肺部。
多在糖尿病、血液病、恶性肿瘤、或其他慢性消耗性疾病基础上发病，或因长期应用抗生素、激素、免疫抑制剂，使体内菌群失调、免疫反应低下而诱发。
肺真菌感染的诊断1．病史：是诊断肺真菌感染的重要线索和依据。
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则
诊断标准
2、抗体检测：通过检测患者血清中的特异性抗体，以确定是否发生感染。抗 体检测具有较高的特异性和灵敏性，但需要时间较长，且无法区分既往感染和现 行感染。
诊断标准
3、影像学检查：通过X线、CT、MRI等影像学检查手段，以确定感染部位、范 围及严重程度。影像学检查对于肺感染、尿路感染等具有一定的诊断价值，但早 期感染可能无明显异常表现。
3、联合治疗
（3）监测不良反应：联合治疗过程中应注意监测各药物的不良反应，及时调 整用药方案。
案例分析
案例分析
患者男性，65岁，因发热、咳嗽、咳痰伴气促入院。肺部CT显示双肺多发结 节影和斑片状影，诊断为侵袭性肺部真菌感染。根据病原学检测和影像学检查， 选用氟康唑和伊曲康唑联合治疗。治疗过程中，患者症状逐渐缓解，肺部病变明 显吸收。但治疗第7天，患者出现恶心、呕吐、肝区疼痛等不良反应，考虑为药 物副作用引起，调整用药方案后患者症状好转。
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概述
概述
医院感染是指患者在医院内发生的感染，包括住院期间发生的感染和医院内 获得但出院后发生的感染。医院感染的疾病谱非常广泛，包括细菌感染、病毒感 染、真菌感染等。医院感染的诊断对于患者的治疗和康复、医疗资源的合理利用 以及医疗质量的提高具有重要意义。
诊断标准
诊断标准
医院感染的诊断标准主要包括以下几个方面： 1、病原学检测：通过采集患者的体液、分泌物、组织等样本进行培养、检测 和鉴定，以确定感染的病原体类型。病原学检测是医院感染诊断的重要手段，但 需要一定时间，且敏感性受到多种因素的影响。
诊断标准
1、病原学检测
1、病原学检测
病原学检测是诊断侵袭性肺部真菌感染的金标准。患者痰液、支气管肺泡灌 洗液、肺组织活检等标本中，通过培养、病理学检查，发现真菌存在即可确诊。 病原学检测需注意以下几点：
肺部真菌感染的诊断与治疗
新的抗真菌药
寻找新药的必要性 治疗深部真菌病现有药物疗效不够满意 毒性大，不良反应多
第二代三唑类
伏立康唑 Voriconazole 泊沙康唑 Posaconazole 雷夫康唑 Ravuconazole
已上市 Ⅲ期 Ⅲ期 已上市
棘球白素 Echinocandins
卡泊芬净 Caspofungin
米卡芬净 Micafungin
真菌学检查：培养＋涂片镜检
组织病理检查（PAS、银染） 抗体检测 抗原、菌体成分和代谢产物检测（β-葡聚糖、甘露聚 糖）
PCR
侵入性肺曲霉病（IPA）的特征
病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致血栓、坏死、出血性梗死 临床表现 • 吸入，肺脏常为原发感染部位
• 病初25-33％患者无症状 • 早期症状：干咳、发热、轻度胸痛、 咯血、呼吸困难 • 胸膜摩擦音 • 副鼻窦受累 • 病情进展迅速 • 远处播散：脑、皮肤
肺部真菌感染的诊断与治疗
魏启宏
扬州市第一人民医院呼吸内科
概念
诊断 治疗
真菌按形态分类
霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长
- 如曲霉属、毛霉属
酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌 ，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝
- 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属
临床诊断侵袭性肺部真菌感染
宿主 因素
+
临床 特征
+
真菌学
至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据
拟诊侵袭性肺部真菌感染
临床特征
宿主因素
+
或
真菌学
肺部真菌感染的早期经验治疗
Ｔｈ ｒｙ Ｅｘ ｅ ｉｎ ｉ ｌｔ ｅ ｔ ｅ ｔｆ ｒｆ ｎ ａ ｎ ｅ ｔ ｎ ｏ ｎ ｅ Ｅａ ｌ ｐ ｒｅ ｔ ｒ ａ ｍ ｎ ｏ ｕ ｇ ｌＩ ｆ ｃ ｉ ｆｌ ｇ ａ ｏ ｕ
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真 菌 病是 由真菌 引起 的一 种 人类 疾 病 。 不但 可 以侵 犯 它 皮 肤 、 膜 ， 且 可侵 犯 骨 骼 、 肉和 内 脏 ， 中呼 吸 系 统真 黏 而 肌 其 菌 病 占内脏 真菌 病 的 首位 。 提高 对肺 部 真菌 感 染 的早 期诊 为 断 及 治疗 ， 现对 我 院 ２ ０ ０ ９年 １月～ ０ ０年 ４月 ５ ２１ ０例 早 期 经 验性 治 疗 的肺 部 真菌 感 染 患者 进 行 了 回顾 性 分 析 。
ｍｉ ｒ ｉｎｆ ａ ｔｒｓ ａ ｔｒ． ｎ ｉａ ｗａ ａ ｋ ｄ ａ ｈ ｒｔｐ ｔｏ ｅ ｎ ｓ ｅ ｇｌｕ ｏｌｗｅ ｔ Ｅａｌ ｉｇ ｏ ｉ ｎ ａ ｗｅｅ ｓｇ ｉｉ ｎ ｉｋ ｆｃｏｓ Ｃａ ｄ ｄ ｓｒ ｎ ｅ ｓｔｅ ｆ ｓ ａｈ ｇ ｎ ａ ｄ ａｐ ｒ ｉ ｓｆｌｏ ｄ ｉ． ｒｙ ｄａ ｎ ｓｓ ａ ｄ ｃ ｉ ｌ ｔｅ ｔ ｎ ｏ ｌ ｍｐ ｏ ｅ ｔｅｈ ａｉ ｇｒｔ ｆｆ ｎ ｕ ｎｅ ｔ ｎ ｏ ｎ ．Ｃｏ ｃｕ ｉｎ：Ｆ ｎ ｓｉｆｃｉｎ ｏ ｎ ｓｔｅｓ ｃ ｎ ａ ｒａｍｅ ｔｃ ｕ ｄｉ ｒｖ ｈ ｅ ｌｎ ａｅｏ ｕ ｇ ｓｉ ｆｃｉ ｆｌ ｇ ｏ ｕ ｎ ｌ ｓｏ ｕ ｇ ｎ ｅ ｔ ｆｌ ｇｉ ｈ ｅ ｏ ｄ ｒ ｕ ｏ ｕ ｙ
ICU肺部真菌感染治疗策略
肺部真菌感染很常见, 但是肺部真菌感染的诊断和治疗在临床上都很困难。
随着免疫功能低下患者人数的增加, 真菌感染的发病率也在不断增长。
因此需要提高对肺部真菌感染的认识, 对诊断方法加以改进。
新型抗真菌制剂已可以应对这一问题。
美国梅奥诊所Limper 博士近期发表综述, 详细介绍了ICU 患者常见肺部真菌感染的治疗。
文章发表在2014 年12月1日出版的Chest杂志上。
传统和新型抗真菌制剂过去十年中, 有大量新型抗真菌制剂问世（表1）。
当选择抗真菌制剂时, 需权衡不同药物之间的优缺点以及患者疾病的临床表现和感染特点。
一般情况下, 制定抗真菌治疗方案时需首先明确致病菌。
同时通过真菌感染的严重程度及患者感染的特点来制定个体化的治疗方案。
表1: 目前抗真菌药物的作用机制1.多烯类药物（1）两性霉素B:多烯类抗真菌药物的原型就是两性霉素 B 脱氧胆酸盐。
尽管毒性较大, 但是这类药物仍旧是重症真菌感染的首选, 特别是那些危及生命的重症感染。
包括: 侵袭性曲霉菌病、部分全身念珠菌病和隐球菌病、重症组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和毛霉菌病。
多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜中的麦角甾醇相结合, 诱导细胞缺陷, 增加细胞通透性, 导致细胞死亡。
两性霉素B 脱氧胆酸盐必须静脉使用。
应用期间, 需密切随访肌酐、尿素氮（BUN）、血钾、血镁、全血细胞计数（CBC）和肝功能。
总的来说, 使用两性霉素 B 时, 需密切随访患者各项指标（每天一次或每两天一次）。
两性霉素 B 导致的肾毒性可突然出现。
很多医生为了避免应用两性霉素 B 后出现发热和寒战, 会在应用前给予患者使用解热镇痛剂、抗组胺类药物、抗吐剂或哌替啶。
两性霉素 B 需缓慢静脉滴注, 一般滴注时间要超过2-6 小时；因为快速静滴会导致威胁生命的高钾血症和心律失常的出现。
当和其他肾毒性药物联用时（如：氨基糖苷类）, 肾毒性作用会增加。
两性霉素B 的肾毒性是剂量相关的。
肺部真菌感染诊断和治疗(一)
17
直接证据:病理、镜检或培养 间接证据：真菌抗原（GM，β-D-葡聚糖
检测）。强调检测方法的标准化，推荐 FDA推荐的试剂盒。
2020/3/2
18
拟诊（possible）
拟诊
宿主 因素
2020/3/2
临床 特征
病原学
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2002年和2008年定义比较
“临床特征” 更加严格 “病原学”内容增加
“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析
年龄 性别（M/F） 基础病
白血病 恶性肿瘤 粒缺 糖皮质激素 APACHE II 非白念珠菌感染 抗真菌药 氟康唑
存活组(n=62) 56.218.1 33/29
2 3 1 19 10.83.5 22 58 49
死亡组(n=16) 63.418.8 9/7
2 1 2 3 16.13.0 4 14 13
Clin Infect Dis, 2002, 34: 7-14
IFD定义的修订。Clin Infect Dis, 2008, 46 on line
2020/3/2
9
目前肺部真菌感染诊断标准的共同点
确诊定义：肺组织组织病理和/或组织培养 如无法确诊，则采取分级诊断
I. 确诊（proven） II. 临床诊断（probable） III. 拟诊（possible）
念珠菌肺炎？
发病率多少？能自愈吗？治疗首选是什么？
AECOPD、RICU内发生的侵袭性曲霉菌肺炎 与白血病和器官移植患者有何区别？
2020/3/2 影像学？诊断？治疗？愈后？
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美国49家医院院内血液感染前10位病原体
排位
菌属
1 凝固酶阴性葡萄球菌
2
金黄色葡萄球菌
肺部真菌感染的诊断和治疗进展
肺部真菌感染的诊断和治疗进展肺部真菌感染居深部真菌感染的首位。
近年来，随着免疫功能低下人群(恶性肿瘤、器官移植、艾滋病)的增多、抗生素的长期广泛使用、人口的老龄化及对真菌感染认识的提高和诊断技术的改进，肺部真菌感染的发病率逐年上升。
由于临床表现无特异性，常导致治疗不及时，加之受基础疾病的影响，病死率显著增加。
本文就条件致病性真菌引起肺部感染的治疗进展作一综述。
1 肺部真菌感染的病原学特征根据真菌的致病性可将其分为致病性真菌和条件致病性真菌，前者包括球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌等，主要引起外源性感染，一般有明显的地域分布，可侵犯免疫功能正常者。
临床常见的真菌感染多为条件致病性真菌感染，条件致病性真菌除存在于空气、土壤外，还分布于人体的皮肤、口腔、鼻咽、消化道、生殖道和医疗器械中，以念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉菌多见，与长期应用抗生素、免疫抑制剂和恶性肿瘤的放化疗等有关。
念珠菌属中白色念珠菌引起的肺部真菌感染占第一位。
近年来由于广泛使用氟康唑防治真菌感染，而该药对白色念珠菌有较好的疗效，导致白色念珠菌比例减少，非白色念珠菌(如平滑念珠菌、克柔念珠菌)开始增加[1]。
曲霉菌属中侵袭性曲霉菌感染自20世纪90年代以来有上升趋势，多见于在血液肿瘤化疗、骨髓、肝脏、和肺脏移植的患者。
2 肺真菌病的诊断2.1症状和体征肺真菌病可引起一系列症状和体征，但没有特异性，不能借此确诊。
常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰或咯血等，肺部检查可以闻及湿啰音，有时有肺实变征或胸腔积液征[2]。
2.2胸部X线肺真菌病的胸部X线表现呈多形性，如肺纹理增重、斑点或斑片状阴影、肺实变、弥漫性小结节、块状影、空洞、胸腔积液征象等。
较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核、转移性肺癌等。
上述X线征象大多无特异性，当然典型的肺曲球菌是诊断的有力佐证[3]。
2.3有关病史询问病史对于肺真菌的诊断至关重要，也是诊断肺真菌病的重要线索和依据。
肺部真菌感染吃伏立康唑片多久才能照CT看结果？治疗疗程多长？
肺部真菌感染吃伏立康唑片多久才能照CT看结果？治疗疗程多长？
伏立康唑片作为抗真菌感染的一线用药，有着从依性强，临床副作用小，广谱性强和抗真菌效果好的特点。
那么肺部真菌感染吃伏立康唑片多久才能照CT 看结果？
一般来说，伏立康唑片的治疗时间会因患者的诊断、病情以及治疗效果而有所不同。
对于严重的真菌感染，治疗时间可能会持续数周甚至数月，而对于轻度感染，可能只需几天到一周的时间。
因此，患者在服用伏立康唑片之前，应该先
与医生进行详细的咨询和评估，以确定确切的治疗方案。
在确定了治疗时间后，患者需要按照医生建议的剂量和频率准时服用伏立康唑片。
随着治疗的进行，患者应定期复诊，以检查治疗效果和可能的副作用。
那么，吃伏立康唑片多久才能照CT看结果？
伏立康唑片服用多久才能照CT看结果，主要看患者肺部真菌感染情况的轻重以及治疗疗程的长短，疗程是针对病情经用药多长时间后所达到何种程度，然后再决定新的治疗方案，称为一个疗程。
疗程的长短是根据临床经验来确定，如一个疗程7天，服用2个疗程。
就是连续服用14天。
一般慢性疾病或比较长时间用药的疾病就要按疗程用药，就是把一个疾病分段治疗观察，一治疗一个疗程结束后照肺部CT复查病情恢复情况，根据情况调整药物，(因为慢性病一两天看不到效果的)但并不是说吃了一疗程就不吃了，要根据病情情况停药。
以上就是对肺部真菌感染吃伏立康唑片多久才能照CT看结果？的介绍，在服用药物时一定要在医生的指导下使用，以免引起药物的不良反应。
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肺部真菌感染的分类
原发性
免疫功能正常 有或无临床症状的肺部真菌感染
继发性
伴有宿主因素和(或) 免疫功能受损的肺部真 菌感染
临床上较为常见
肺部真菌感染的流行病学
院内真菌感染发病率逐年上升
%
欧洲侵袭真菌感染率
8
7.3
6 5.1
干扰细胞膜的通透性 不可逆抑制膜上ATP酶的功能 氧化损伤 免疫调节作用
大环多烯类
主要药物:
两性霉素B 两性霉素B的新剂型
两性霉素B脂质体:AmB包裹在含磷脂的脂质微粒 两性霉素B脂质复合物(ABLC):AmB与磷脂复合构
成带状结构 两性霉素B胶体分散剂(ABCD):AmB与胆固醇硫
囊内小体。 (5) 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM) 检测(ELISA法) 连
续2次阳性。 (6) 血液标本真菌细胞壁成分1, 3-β-D葡聚糖抗原(G试验) 连续
2次阳性。 (7) 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性
侵袭性肺部真菌感染的 临床处理程序
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51
微生物学检查
微生物学检查: (1) 合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉
属、镰刀霉属、接合菌) (2) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性。 (3) 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌
阳性。 (4) 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或
唑类
主要药物： 咪唑类：咪康唑，酮康唑，外用治疗浅
部真菌感染 三唑类：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，
沙康唑（R-66905），ravuconazole （ER-30346）
棘白素类
作用机制：
抑制β-(1 , 3)-D-葡萄糖合成，破坏真菌细胞 壁的完整和渗透平衡，达到溶胞作用
临床特征
肺部感染临床特征: 主要特征: (1) 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征 为: 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影, 数天 后病灶周围可出现晕轮征,10～15 d后肺实变区液 化、坏死, 出现空腔阴影或新月征。 (2) 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为: 两肺出 现毛玻璃样肺间质病变征象, 伴有低氧血症。 次要特征:(1) 肺部感染的症状和体征。( 2) 影像 学出现新的肺部浸润影。(3) 持续发热96 h, 经积 极的抗菌治疗无效。
宿主因素
宿主因素: 外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数< 0.5×109/L,且持续>10d 体温> 38℃或< 36℃,并伴有以下情况之一: ① 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 (>10d) ; ②之前30d内曾接受或正在接受免疫 抑制剂治疗; ③有侵袭性真菌感染病史;④患有 艾滋病; ⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征; ⑥持续应用类固醇激素3周以上; ⑦有慢性基础 疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械 通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使 用广谱抗生素治疗等。
肺部真菌病的治疗
抗真菌药物简介 肺部真菌感染的抗真菌药物治疗 肺部真菌感染的综合治疗
抗真菌药物的分类及作用机制
大环多烯类 丙烯胺类 唑类 棘白菌素类 其他类
大环多烯类
作用机制:
与真菌细胞膜中特有的脂质麦角固醇结合, 膜屏障功能受损,细胞内重物质外漏,破坏细 胞的正常代谢而抑制生长
4
2
2.6
0 1978-1982
1983-1997 年份
1998-2002
真菌感染率
肺部真菌感染的流行病学
院内真菌感染的易感因素（李从荣等统计）
易感因素 年龄老化（大于60岁）
所占比例（%） 65
静脉高营养
100
皮质激素使用
47.3
使用免疫抑制剂
38.2
气管切开或插管
22.6
使用广谱抗生素超过7天
肺部真菌感染的流行病学
其他
热带念珠 菌
白念珠菌
新型隐球 菌
白念珠菌 新型隐球菌 热带念珠菌 其他
病原菌
肺部真菌感染的诊断标准
确诊
宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学
+
+
+
+
临床诊断 +
+
+
—
拟诊
+
+
—
—
注: 1) 原发者可无宿主因素 2) 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌)
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51
肺部真菌感染的定义
侵袭性肺部真菌感染（病）〔 invasive pulmonary fungal infections（diseases）, IPFI，IPFD〕
支气管肺部真菌感染 不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变
真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者 痰液真菌培养阳性 大多为真菌在呼吸道寄生, 或称为定植
酸酯结合形成小脂质片状物
制霉菌素
丙烯胺类
作用机制:
特异性抑制麦角固醇合成的关键酶——角鲨烯 环氧化酶，阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积 于膜内，致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。
主要药物：特比萘芬
唑类
作用机制： 通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14α-去
甲基酶的作用，有效地抑制了麦角固醇的合成， 致甲基化的固醇堆积 抑制细胞色素氧化酶与过氧化物酶 与其他生物靶位结合，抑制脂肪酸脱氢酶 直接干扰细胞膜的屏蔽功能 抑制呼吸链和氧化酶系，致有毒性的过氧化物 在真菌体内积蓄等
80.1
住院日长（超过30天）
90.9
导尿或留置尿管
59.7
肺部真菌感染的流行病学
高危人群逐年增加
白血病等恶性血液疾病 获得性免疫缺陷综合征 骨髓干细胞移植 实体器官移植 癌症放疗化疗 广谱抗菌药物长期应用 糖皮质激素、免疫抑制剂广泛应用
侵袭性肺部真菌感染的病原学
引起IPFI常见的真菌 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌(主要指毛霉) 肺孢子菌
老年肺部真菌感染（病）
ش临床治疗实践
复旦大学附属华东医院 瞿介明 教授
肺部真菌感染的治疗
肺部真菌感染的定义、流行病学及 病原学
肺部真菌感染的诊断标准 肺部真菌感染的治疗
侵袭性真菌感染的定义
侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态 的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器 官的真菌感染
发生取决于外界致病因素和人体免疫力 的相互作用