GLP-1临床应用
GLP-1受体激动剂的临床应用进展
GLP-1受体激动剂的临床应用进展摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。
本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。
【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-021.GLP-1的功能和作用机制天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。
GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。
GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。
当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。
激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。
但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。
因此，天然的 GLP-1很难用于临床。
大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。
2.GLP-1RA对糖尿病的影响2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。
GLP—1类似物的临床应用进展
GLP—1类似物的临床应用进展胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
标签：GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。
T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。
GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
1 GLP-1RA的认识1.1 GLP-1RA简介GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。
然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。
GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。
1.2 GLP-1发展简史1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。
1928年，Zunz 和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。
1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。
1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。
1975年，Brown 等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。
1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。
《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》要点
《GLP・1受体激动剂临床应用专家指导意见》姜点胰升血糖素样肽1 （ GLP-1 ）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。
2005年,国际上第一个GLP-1 受体激动剂成功上市，其后10余年来，随着硏发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累,该类药物在T2DM治疗中的地位不断得到提升。
《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也^其列入二联降糖治疗选择之一。
目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。
—、GLP-1受体激动剂发展史及分类肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。
现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP ）和GLP-1O GIP 在T2DM 患者中水平正常或升高，对胰岛p细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限。
目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。
根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构,由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。
目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。
不同GLP-1受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异(附录1丄根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。
二、GLP-1受体激动剂的临床应用方法GLP-1受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表：L。
1. 适应证与使用时机：GLP-1受体激动剂适用于成人T2DM患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。
(1 )艾塞那肽：适用于服用二甲双肌、磺腺类、TZDs、二甲双弧和磺腺类联用、二甲双呱和TZDs联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗以改善血糖控制。
glp 1 原理
glp 1 原理GLP-1是一种胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1）的缩写，是一种由体内分泌细胞产生的多肽激素。
它在血糖调节、胃肠道运动和食欲控制等方面起着重要的作用。
GLP-1的原理和机制被广泛研究和应用于治疗2型糖尿病及肥胖症。
GLP-1的产生主要是在肠道的内分泌细胞中，当食物通过消化道时，GLP-1会被释放出来。
它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖水平，并且抑制胰高血糖素的分泌，减少肝脏对葡萄糖的产生。
此外，GLP-1还可以延缓胃的排空速度，减少进食量，增加饱腹感，从而控制食欲，促进体重减轻。
GLP-1的作用主要通过与GLP-1受体结合来实现。
GLP-1受体广泛分布在胰岛细胞、中枢神经系统、心血管系统和肠道等组织中。
当GLP-1分泌后，它会与GLP-1受体结合，激活细胞内的信号传导通路，从而产生生理效应。
这些效应包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减少胃肠蠕动和胃排空速度，抑制食欲中枢等。
GLP-1的原理和机制为治疗2型糖尿病和肥胖症提供了新的思路和途径。
目前，已经开发出多种GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂作为药物治疗的选择。
GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。
同时，它们还可以减少食欲，促进体重减轻。
GLP-1受体拮抗剂则可以阻断GLP-1的作用，以达到相反的效应。
GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂在临床上被广泛应用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。
它们不仅可以有效控制血糖和体重，而且对心血管系统也有一定的保护作用。
研究还表明，GLP-1可能对神经系统和消化系统的功能具有调节作用，对一些神经退行性疾病和胃肠疾病的治疗也具有潜在的价值。
虽然GLP-1的原理和机制已经得到了深入研究，但仍然存在一些问题和挑战。
例如，GLP-1的半衰期较短，需要多次注射或持续输注才能维持其治疗效果。
GLP-1受体激动剂临床应用要点
GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。
我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。
由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。
①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。
2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。
②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。
③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。
3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。
胰高血糖素样肽-1
胰高血糖素样肽-1胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽〃目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。
由于GLP-1可抑制胃排空〃减少肠蠕动〃故有助于控制摄食〃减轻体重。
在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中〃GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感〃并使每餐的饮食量平均减少15%。
但由于GLP-1是多肽〃不能口服给药是其一大缺憾。
胰高血糖素样肽-1历史早在上世纪60年代〃麦金太尔（（McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现〃口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射〃这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”（见上图）〃而珀利（Perley）等人进一步研究证实〃这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1986年〃瑙克（Nauck）等人发现〃2型糖尿病患者肠促胰素作用减退〃这提示〃肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
随着细胞和分子生物学的发展〃肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开〃研究证实〃肠促胰素是人体内一种肠源性激素〃在进食后〃该类激素可促进胰岛素分泌〃发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。
肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成〃其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。
GLP-1由胰高血糖素原基因表达〃在胰岛α细胞中〃胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素〃而在肠黏膜的L细胞中〃前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列〃即GLP-1。
GLP-1有2种生物活性形式〃分别为GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺〃这两者仅有一个氨基酸序列不同〃GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺[1,2]。
胰高血糖素样肽-1作用编辑GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?研究已证实〃肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素〃并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素（glucagon）〃从而降低血糖。
什么是司美格鲁肽如何应用于临床
什么是司美格鲁肽如何应用于临床司美格鲁肽，这一近年来在医学领域备受关注的名词，对于许多人来说或许还比较陌生。
那么，究竟什么是司美格鲁肽？它又是如何应用于临床的呢？司美格鲁肽是一种新型的降糖药物，属于胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。
它的作用机制独特而复杂，主要是通过模拟人体内天然的胰高糖素样肽-1的作用来发挥降糖效果。
人体自身分泌的胰高糖素样肽-1，在进食后会被释放出来，刺激胰岛素的分泌，同时抑制胰高糖素的分泌，从而降低血糖水平。
然而，这种天然的激素很快就会被体内的酶分解掉，作用时间非常短暂。
而司美格鲁肽经过特殊的设计和改造，能够抵抗体内酶的分解，延长其在体内的作用时间，从而实现更持久、稳定的降糖效果。
司美格鲁肽的临床应用主要集中在以下几个方面：首先，对于 2 型糖尿病患者，司美格鲁肽是一种非常有效的治疗选择。
它可以单独使用，也可以与其他降糖药物联合使用。
大量的临床研究表明，使用司美格鲁肽能够显著降低患者的糖化血红蛋白水平，帮助患者更好地控制血糖。
而且，与传统的降糖药物相比，司美格鲁肽还具有一些额外的益处。
例如，它能够减轻体重，这对于许多肥胖的 2 型糖尿病患者来说是一个重要的优势。
其减重的机制可能包括抑制食欲、延缓胃排空等，从而减少食物的摄入量和吸收。
其次，司美格鲁肽在心血管疾病的防治方面也显示出了一定的潜力。
一些研究发现，它能够降低心血管不良事件的发生风险，如心肌梗死、中风等。
这使得司美格鲁肽不仅在控制血糖方面发挥作用，还为糖尿病患者的心血管健康提供了额外的保护。
此外，司美格鲁肽还被用于治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
NAFLD 与肥胖、胰岛素抵抗等密切相关，而司美格鲁肽通过改善血糖控制和代谢状况，对 NAFLD 的病情有一定的改善作用。
在临床应用中，司美格鲁肽的使用剂量需要根据患者的具体情况进行个体化调整。
一般来说，起始剂量较低，然后根据患者的血糖控制情况、耐受性等逐渐增加剂量。
司美格鲁肽在临床实践中的应用现状如何
司美格鲁肽在临床实践中的应用现状如何在当今的医学领域，新的药物不断涌现，为各种疾病的治疗带来了新的希望。
司美格鲁肽就是其中备受关注的一种药物。
那么，司美格鲁肽在临床实践中的应用现状究竟如何呢？司美格鲁肽属于胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物。
这类药物通过模拟人体自身的胰高糖素样肽-1的作用，来调节血糖水平。
首先，在糖尿病治疗方面，司美格鲁肽展现出了显著的效果。
对于2 型糖尿病患者来说，司美格鲁肽能够有效地降低血糖。
它不仅可以促进胰岛素的分泌，还能够抑制胰高血糖素的释放，从而减少肝糖原的输出，增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用。
与传统的降糖药物相比，司美格鲁肽具有一些独特的优势。
一方面，它的降糖效果较为持久和稳定。
患者使用后，血糖能够在较长时间内保持在较为理想的范围内。
另一方面，司美格鲁肽还能够减轻体重。
这对于许多伴有肥胖的 2 型糖尿病患者来说，无疑是一个重要的附加益处。
研究表明，司美格鲁肽能够通过抑制食欲、增加饱腹感等机制，减少能量的摄入，从而实现体重的下降。
在临床实践中，医生会根据患者的具体情况，如血糖水平、体重、合并疾病等，来决定司美格鲁肽的使用剂量和治疗方案。
对于一些血糖控制不佳的患者，司美格鲁肽可以与其他降糖药物联合使用，以提高治疗效果。
除了糖尿病，司美格鲁肽在肥胖症的治疗中也崭露头角。
随着生活方式的改变，肥胖已经成为一个全球性的健康问题。
司美格鲁肽通过调节食欲和能量代谢，为肥胖症患者提供了一种新的治疗选择。
在肥胖症的治疗中，司美格鲁肽的使用剂量通常会高于糖尿病治疗时的剂量。
临床研究显示，经过一段时间的治疗，患者的体重能够显著下降，并且这种体重下降往往伴随着身体代谢指标的改善，如血脂、血压等。
然而，司美格鲁肽的使用也并非毫无风险。
在临床实践中，一些患者可能会出现胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应通常在治疗初期较为明显，随着治疗时间的延长，多数患者可以逐渐耐受。
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静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注 葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的 50％～70％
肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特 点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。
分泌作用↓，对α 细胞无 细胞凋亡、抑制胰高糖素分
作用
泌
受限
广泛应用
1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM， 应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平 时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了 GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。
研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代 谢异常进行多方面的调控。
（2）GLP-1的胰腺外作用
作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃 泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。
作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩
功能。
作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功 能。
作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球 高滤过，对肾脏可能起到保护作用。
7
L F I EWL K
GPSS
利拉鲁肽
GLP-1
(7-37) 酰胺 H A E G T F T S D V S S Y L E G G A A L E F I A W L V L G R G
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
利7 拉鲁10 肽 15
基于胰高血糖素样肽1降糖药物的 临床应用共识
出处
前言
自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药 物的研究和临床应用有了飞速的发展。
目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动 剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂.
目录
一． 肠促胰素类药物的发现和发展 二． 作用机制 三． 药物分类 四． 临床应用 五． 小结
7
10
15
20
25
30
35 37
(7-37) 酰胺
艾塞那肽
H G E 7G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S
• ~与人GLP-1的同源性为53% • 与GLP-1受体结合的亲和力相似 • 抵抗DPP-4酶的降解 • 半衰期为2.1 小时
（1）GLP-1受体激动剂
餐时GLP-1受体激动剂（短效）
非餐时GLP-1受体激动剂（长效）
化合物 半衰期 疗效 空腹血糖水平 餐后高血糖
艾塞那肽、利司那肽 2-5h
中度降低 强效降低
HBA1C降幅
0.8%~1.5%
胰高糖素分泌 降低
胃排空速率 血压 心率 体重减轻 恶心
延缓 降低 无影响或轻度增加（0-2bpm） 1-5Kg 20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
． Nauck MA．.Diabetologia，1993，36:74l-744
二、作用机制
胰岛β细胞
I胰岛 a细胞
GLP-1
（1）对胰腺作用
GLP-1通过KATP通道释放胰岛素 GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。 GLP-1通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。 GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量。
一、肠促胰素类药物的发现和发展
二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠 道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降 低血糖的作用。
1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterogastrone）， 同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）
1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。
Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．
肠促胰素
GIP
GLP-1
1930年被发现的第一个肠促胰素， 早期被命名为抑胃肽
1973年被更名为 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽
三、药物分类
目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制 剂。 GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的 GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用 DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1 在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用
1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。
肠促胰素效应
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15
10 5
胰岛素应答反应 80
60
40
肠促胰素 效应
20
0 –10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷
0
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽 12h-几天
强效降低 中度降低 同左 降低 无影响 降低 中度增加（2-5bpm） 2-5Kg 20-40% 快速减弱 （4-8周）
艾塞那肽
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E GQ A A KE F I AWL V K GRG
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
完整性
GIP和GLP-1的区别
区别点
GIP
GLP-1
编码
17号常染色体长臂基因
2号常染色体长臂的胰高糖 素原基因
性质
42个氨基酸的肽类物质
30个氨基酸的肠肽类激素
分泌细胞 特点 临床应用
十二指肠和空肠近端的K细 由回肠和结肠的L细胞分泌 胞分泌
T2DM GIP水平N或↑,促INS 促进INS分泌与合成、抑制β
1986至1987年，
Drucker和Orskov等发现。
胰高糖素原 肠道L细胞内酶解
胰岛α 细胞酶解
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的