第3讲 外源化学物在体内的生物转运
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毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。
细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。
质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。
二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。
但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。
2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。
处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。
弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。
有机酸：pKa-pH=log(非解离态HA)/(解离态A—)有机碱：pKa-pH=log(解离态BH+)/(非解离态B)弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易透过生物膜转运。
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
外源化学物在体内的生物转运课件
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二.生物膜与生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion)—脂质扩散 易化扩散(facilitated diffusion) 水溶扩散(aqueous diffusion) 滤过(filtration)
膜动转运(cytosis)
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胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)
胞吐(exocytosis)
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二.生物膜与生物转运
（一）被动转运 1、简单扩散（Passive transport)： 定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的 一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度 转运物质：多数环境化学物 转运速率（R）：
外源化学物在体内的动态变化过程
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二.生物膜与生物转运
毒动学和毒效学是在毒物与机体相互作用过程中发生的两 个侧面，毒动学是研究机体对化学物的作用，毒效学 (toxicodynamics)是研究化学物对机体的作用。毒动学是影响毒 效的重要因素。通常，毒效的发生和强弱取决于毒物本身或活 性代谢产物在靶部位的浓度和持续时间。
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一.食品中外源化学物的来源
三、污染物——生物学污染物和化学污染物 食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。
土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、 积累，有的达到可引起人中毒的水平。受污染的饲料喂禽畜后， 可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。生长中 的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下 可产生致病内毒素或外毒素。现代农业生产中广泛使用的农药、 生长刺激素等饲料添加剂和抗生素均会使食品含有残留。食品 贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质能迁移到食 物上。食品生产工艺过程污染物，运输、住宅、家庭生活、娱 乐活动、教育、医疗以及科研使用的有害化学物质都有可能直 接或间接污染食品，产生健康危害。
第三章 外源物在体内的转运与转化
第三章 外源物在体内的转运与转化 Biotransportation and Biotransformation of Xenobiotics
【目的要求】
• 掌握毒物在体内的来踪去路 • 了解生物转化反应及意义 • 熟悉在体内的分布与贮存 • 了解毒物动力学
【内容 内容】 内容
• 基本概念 • 生物转运与转化概况 • 吸收、分布与贮存、排泄 • 代谢转化反应及意义
四、其它途径
• 经眼吸收
– 局部作用先于全身作用
• 经注射
– 静脉 – 腹腔 – 皮下 – 肌内
第三节 分 布 Section 3 Distribution
一、外源化学物分布的毒理学意义
• 分布
– 是指毒物被吸收进入血液或其它体液后，随血液 或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
• 影响外源化学物分布的最关键因素
– 器官或组织的血流量； – 对毒物的亲和力。
• 毒物在体内分布的特点
– 呈不均匀分布。
影响分布的主要因素
• • • • ①、流经器官或组织的血流量； 流经器官或组织的血流量； ②、器官或组织对化学毒物的亲和力 ； ③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力 ； 化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。 ④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。
• 电离或离解状态和体液中的pH值 • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与毒物蛋白 质结合的亲合力
滤过(filtration) 滤过
• 定义与特点
– 毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用
• 影响因素
– 化学物分子量的大小
• 4nm孔道通过>200 的分子 • 70nm孔道通过>60000分子
【目的要求】
• 掌握毒物在体内的来踪去路 • 了解生物转化反应及意义 • 熟悉在体内的分布与贮存 • 了解毒物动力学
【内容 内容】 内容
• 基本概念 • 生物转运与转化概况 • 吸收、分布与贮存、排泄 • 代谢转化反应及意义
四、其它途径
• 经眼吸收
– 局部作用先于全身作用
• 经注射
– 静脉 – 腹腔 – 皮下 – 肌内
第三节 分 布 Section 3 Distribution
一、外源化学物分布的毒理学意义
• 分布
– 是指毒物被吸收进入血液或其它体液后，随血液 或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
• 影响外源化学物分布的最关键因素
– 器官或组织的血流量； – 对毒物的亲和力。
• 毒物在体内分布的特点
– 呈不均匀分布。
影响分布的主要因素
• • • • ①、流经器官或组织的血流量； 流经器官或组织的血流量； ②、器官或组织对化学毒物的亲和力 ； ③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力 ； 化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。 ④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。
• 电离或离解状态和体液中的pH值 • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与毒物蛋白 质结合的亲合力
滤过(filtration) 滤过
• 定义与特点
– 毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用
• 影响因素
– 化学物分子量的大小
• 4nm孔道通过>200 的分子 • 70nm孔道通过>60000分子
课件：第3章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化-2
经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸 道排出、其他
8
主要途径： （一）经肾随尿液排出
外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。 .肾小球被动滤过（renal filtration)；
•肾小管的主动分泌(tubular secretion)； •肾小管再吸收(reabsorption)
9
影响肾小球滤过的因素
第三章
化学毒物在体内的生物转运 和生物转化
第一节 化学毒物在体内的生物转运
2
三、分布与贮存
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或 淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程 。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不 均匀。
3
影响分布的因素 (1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力 浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。 (3)血脑屏障(blood-brain barrier)
对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。
(4)胎盘屏障(Placental barrier):
胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散
4
（一）化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机
体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。
主要贮存库： 1、血浆蛋白
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11
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（二）经肝脏排出
毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排 出或进入肝肠循环 1、肝细胞胆汁：主要为主动转运 2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性
毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
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与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低 的化合物。
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主要途径： （一）经肾随尿液排出
外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。 .肾小球被动滤过（renal filtration)；
•肾小管的主动分泌(tubular secretion)； •肾小管再吸收(reabsorption)
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影响肾小球滤过的因素
第三章
化学毒物在体内的生物转运 和生物转化
第一节 化学毒物在体内的生物转运
2
三、分布与贮存
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或 淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程 。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不 均匀。
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影响分布的因素 (1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力 浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。 (3)血脑屏障(blood-brain barrier)
对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。
(4)胎盘屏障(Placental barrier):
胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散
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（一）化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机
体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。
主要贮存库： 1、血浆蛋白
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（二）经肝脏排出
毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排 出或进入肝肠循环 1、肝细胞胆汁：主要为主动转运 2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性
毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
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与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低 的化合物。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
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吸收阶段
• 吸收方式：简单(distribution)指外源化学物通过吸收进入血液和 指外源化学物通过吸收进入血液和 分布 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。
毒物分布的特点：不同的外源化学物在体内各器官 毒物分布的特点：
组织的分布不均匀。 组织的分布不均匀。 分布不均匀
影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲 影响因素：组织或器官的血流量、
合力。 合力。
22
第三节
分
布
一、毒物在体内的贮存 贮存库： 贮存库：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓 度较高, 示明显的毒作用， 度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显 示明显的毒作用， 称为贮存库。 称为贮存库。 毒理学意义（双重） 毒理学意义（双重） 对急性中毒具有保护作用， ➢对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物 的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源， ➢可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害 体内的主要贮存库 血浆蛋白质作为贮存库 作为贮存库： 血浆蛋白质作为贮存库：白蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 作为贮存库： 肝脏和肾脏作为贮存库：特殊的结合蛋白 脂肪组织作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、机体的屏障作用 脑屏障(blood血-脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental 胎盘屏障(placental barrier) 23 其他屏障
第三讲 外源化学物在体内的生物转运
内容概要 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 生物转运 吸 收 分 布 排 泄 毒物动力学
2
机体对化学毒物的处置
ADME过程 ADME过程
吸收 Absorption ↓ 分布 Distribution ↓ 代谢 Metabolism ↓ 排泄 Excretion
5
研究ADME过程的意义 研究ADME过程的意义
֠了解毒物在体内的过程 ֠为急救和治疗措施提供参考 ֠提供接触生物学标志和中毒诊断指标 ֠为中毒机理研究提供线索
6
Toxicokinetics (毒物动力学 ) (毒物动力学
是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程 过程） 是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物量的变化。 化学毒物或其活性代谢物量的变化。
游离型
(贮存) 贮存)
肾 胆汁
[排泄 排泄] 排泄
肺
呼气
分泌腺 乳汁、汗 乳汁、
粪
尿
4
化学毒物对机体的毒性作用， 一般 化学毒物对机体的毒性作用， 取决于两个因素
֠一是化学毒物的固有毒性和接触量 ֠二是化学毒物或其活性代谢物到达作用部位
的效率，即在靶器管内的浓度和持续时间 的效率， 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关
被动转运 （passive transport） transport）
1.简单扩散（simple diffusion) 简单扩散（ 简单扩散
➢ 又称脂溶扩散，化学毒物从浓度较高的一侧向浓 又称脂溶扩散， 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时，扩 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时， 散即终止。 散即终止。
第二节
•二、经呼吸道吸收： 二 经呼吸道吸收：
吸 收
•空气中的外源化学物，主要是各种气体，可挥发性固体或 空气中的外源化学物，主要是各种气体， 空气中的外源化学物 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 •主要通过简单扩散 主要通过简单扩散 •三、经皮肤吸收： 三 经皮肤吸收： •穿透阶段 穿透阶段 •四、其它： 四 其它： •毒理学实验 毒理学实验——注射（经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射） 注射（ 毒理学实验 注射 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射）
18
第二节
吸 收
• 吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通 外源化学物从接触部位 吸收（abosorption） 外源化学物从接触部位， 常是机体的外表面或内表面(如皮肤 如皮肤、 常是机体的外表面或内表面 如皮肤、消化道粘膜 和肺泡)的生物膜转运至血循环的过程 转运至血循环的过程。 和肺泡 的生物膜转运至血循环的过程。 • 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 • 外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 过效应。 过效应。
Toxicodynamics (毒物效应动力学) (毒物效应动力学 毒物效应动力学)
是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与 大分子（靶分子） 大分子（靶分子） 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。
7
第一节 生物转运
生物膜 (biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称。 ：是细胞膜和细胞器膜的总称。 脂质
膜动转运（ transport） 膜动转运（cytosis transport）
颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动， 颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动，称 膜动转运。 为膜动转运。 特点： 生物膜结构发生变化； 具有特异性； 特点：①生物膜结构发生变化；②具有特异性；③ 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 胞饮和吞噬： ➢胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物 膜包围， 膜包围，然后将被包围的液 滴或较大颗粒并入细 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮， 吞噬， 吞噬，总称 为胞吞作用 胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程， ➢胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞 吞作用
13
被动转运 （passive transport） transport）
2.滤过 滤过(filtration)和水溶扩散 和水溶扩散(aqueous diffusion) 滤过 和水溶扩散
外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 eg：毛细血管和肾小球 eg：
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第二节
吸 收
• 一、经胃肠道吸收： 经胃肠道吸收： • 胃肠道是（水和食品中）外源化学物的主要吸收 胃肠道是（水和食品中） 途径。 途径。 • 1.小肠的结构特点 小肠的结构特点 • 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位进行， 位进行， 但主要在小肠 • 2.经胃肠道吸收的方式 经胃肠道吸收的方式 • 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、 吞噬和主动转运系统。 吞噬和主动转运系统。 • 3.影响因素： 影响因素： 影响因素 • 外源化学物本身的分子结构及理化性质、胃肠液 外源化学物本身的分子结构及理化性质、 胃肠道的蠕动情况、 的酸碱度 （pH值）、 胃肠道的蠕动情况、肠内 值 20 菌群的影响。 菌群的影响。
主动转运(active 主动转运(active transport)
转运体(transporter)及其家族 转运体(transporter)及其家族 ➢多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多种药物抗性蛋白(multi-drug多种抗药性蛋白(multi— ➢多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp) 有机阴离子转运多肽(organic➢有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 有机阴离子转运体(organic➢有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat)22 有机阳离子转运体(organic➢ 有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) 核苷酸转运体(nucleotide ➢核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) ➢二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) 二价金属离子转运体(divalent肽转运体(peptide ➢肽转运体(peptide transporter, pept) ➢Oat 也能转运有机阳离子和中性离子 17
化 学 物 通 过 生 物 膜 转 运 的 方 式
(active transport) (simple diffusion) 化 (facilitated diffusion)
过(filtration) 过 (endocytosis), 膜 (cytosis) (exocytosis) (pinocytosis) 9
主动转运(active 主动转运(active transport)
➢外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 主动转运的特点 ➢转运过程需要载体参加 ➢可逆浓度梯度转运 ➢ 消耗一定的代谢能量 ➢ 载体对转运的化学毒物有特异选择性 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时， ➢ 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时，载体可 以达饱和状态，转运即达到极限 以达饱和状态， 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， 又需要同一转 运系统时 16
毒理学意义
在一般情况下， 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进 行生物转运
12
被动转运 （passive transport） transport）
影响简单扩散的因素
➢浓度梯度 外源化学物在脂质中的溶解度— ➢外源化学物在脂质中的溶解度—脂溶性 水分配系数( coefficient) 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时， 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂 相和水相的溶解度比值。 相和水相的溶解度比值。 ➢外源化学物电离或离解状态
吸收阶段
• 吸收方式：简单(distribution)指外源化学物通过吸收进入血液和 指外源化学物通过吸收进入血液和 分布 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。
毒物分布的特点：不同的外源化学物在体内各器官 毒物分布的特点：
组织的分布不均匀。 组织的分布不均匀。 分布不均匀
影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲 影响因素：组织或器官的血流量、
合力。 合力。
22
第三节
分
布
一、毒物在体内的贮存 贮存库： 贮存库：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓 度较高, 示明显的毒作用， 度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显 示明显的毒作用， 称为贮存库。 称为贮存库。 毒理学意义（双重） 毒理学意义（双重） 对急性中毒具有保护作用， ➢对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物 的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源， ➢可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害 体内的主要贮存库 血浆蛋白质作为贮存库 作为贮存库： 血浆蛋白质作为贮存库：白蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 作为贮存库： 肝脏和肾脏作为贮存库：特殊的结合蛋白 脂肪组织作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、机体的屏障作用 脑屏障(blood血-脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental 胎盘屏障(placental barrier) 23 其他屏障
第三讲 外源化学物在体内的生物转运
内容概要 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 生物转运 吸 收 分 布 排 泄 毒物动力学
2
机体对化学毒物的处置
ADME过程 ADME过程
吸收 Absorption ↓ 分布 Distribution ↓ 代谢 Metabolism ↓ 排泄 Excretion
5
研究ADME过程的意义 研究ADME过程的意义
֠了解毒物在体内的过程 ֠为急救和治疗措施提供参考 ֠提供接触生物学标志和中毒诊断指标 ֠为中毒机理研究提供线索
6
Toxicokinetics (毒物动力学 ) (毒物动力学
是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程 过程） 是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物量的变化。 化学毒物或其活性代谢物量的变化。
游离型
(贮存) 贮存)
肾 胆汁
[排泄 排泄] 排泄
肺
呼气
分泌腺 乳汁、汗 乳汁、
粪
尿
4
化学毒物对机体的毒性作用， 一般 化学毒物对机体的毒性作用， 取决于两个因素
֠一是化学毒物的固有毒性和接触量 ֠二是化学毒物或其活性代谢物到达作用部位
的效率，即在靶器管内的浓度和持续时间 的效率， 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关
被动转运 （passive transport） transport）
1.简单扩散（simple diffusion) 简单扩散（ 简单扩散
➢ 又称脂溶扩散，化学毒物从浓度较高的一侧向浓 又称脂溶扩散， 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时，扩 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时， 散即终止。 散即终止。
第二节
•二、经呼吸道吸收： 二 经呼吸道吸收：
吸 收
•空气中的外源化学物，主要是各种气体，可挥发性固体或 空气中的外源化学物，主要是各种气体， 空气中的外源化学物 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 •主要通过简单扩散 主要通过简单扩散 •三、经皮肤吸收： 三 经皮肤吸收： •穿透阶段 穿透阶段 •四、其它： 四 其它： •毒理学实验 毒理学实验——注射（经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射） 注射（ 毒理学实验 注射 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射）
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第二节
吸 收
• 吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通 外源化学物从接触部位 吸收（abosorption） 外源化学物从接触部位， 常是机体的外表面或内表面(如皮肤 如皮肤、 常是机体的外表面或内表面 如皮肤、消化道粘膜 和肺泡)的生物膜转运至血循环的过程 转运至血循环的过程。 和肺泡 的生物膜转运至血循环的过程。 • 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 • 外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 过效应。 过效应。
Toxicodynamics (毒物效应动力学) (毒物效应动力学 毒物效应动力学)
是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与 大分子（靶分子） 大分子（靶分子） 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。
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第一节 生物转运
生物膜 (biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称。 ：是细胞膜和细胞器膜的总称。 脂质
膜动转运（ transport） 膜动转运（cytosis transport）
颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动， 颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动，称 膜动转运。 为膜动转运。 特点： 生物膜结构发生变化； 具有特异性； 特点：①生物膜结构发生变化；②具有特异性；③ 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 胞饮和吞噬： ➢胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物 膜包围， 膜包围，然后将被包围的液 滴或较大颗粒并入细 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮， 吞噬， 吞噬，总称 为胞吞作用 胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程， ➢胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞 吞作用
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被动转运 （passive transport） transport）
2.滤过 滤过(filtration)和水溶扩散 和水溶扩散(aqueous diffusion) 滤过 和水溶扩散
外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 eg：毛细血管和肾小球 eg：
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第二节
吸 收
• 一、经胃肠道吸收： 经胃肠道吸收： • 胃肠道是（水和食品中）外源化学物的主要吸收 胃肠道是（水和食品中） 途径。 途径。 • 1.小肠的结构特点 小肠的结构特点 • 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位进行， 位进行， 但主要在小肠 • 2.经胃肠道吸收的方式 经胃肠道吸收的方式 • 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、 吞噬和主动转运系统。 吞噬和主动转运系统。 • 3.影响因素： 影响因素： 影响因素 • 外源化学物本身的分子结构及理化性质、胃肠液 外源化学物本身的分子结构及理化性质、 胃肠道的蠕动情况、 的酸碱度 （pH值）、 胃肠道的蠕动情况、肠内 值 20 菌群的影响。 菌群的影响。
主动转运(active 主动转运(active transport)
转运体(transporter)及其家族 转运体(transporter)及其家族 ➢多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多种药物抗性蛋白(multi-drug多种抗药性蛋白(multi— ➢多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp) 有机阴离子转运多肽(organic➢有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 有机阴离子转运体(organic➢有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat)22 有机阳离子转运体(organic➢ 有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) 核苷酸转运体(nucleotide ➢核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) ➢二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) 二价金属离子转运体(divalent肽转运体(peptide ➢肽转运体(peptide transporter, pept) ➢Oat 也能转运有机阳离子和中性离子 17
化 学 物 通 过 生 物 膜 转 运 的 方 式
(active transport) (simple diffusion) 化 (facilitated diffusion)
过(filtration) 过 (endocytosis), 膜 (cytosis) (exocytosis) (pinocytosis) 9
主动转运(active 主动转运(active transport)
➢外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 主动转运的特点 ➢转运过程需要载体参加 ➢可逆浓度梯度转运 ➢ 消耗一定的代谢能量 ➢ 载体对转运的化学毒物有特异选择性 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时， ➢ 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时，载体可 以达饱和状态，转运即达到极限 以达饱和状态， 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， 又需要同一转 运系统时 16
毒理学意义
在一般情况下， 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进 行生物转运
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被动转运 （passive transport） transport）
影响简单扩散的因素
➢浓度梯度 外源化学物在脂质中的溶解度— ➢外源化学物在脂质中的溶解度—脂溶性 水分配系数( coefficient) 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时， 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂 相和水相的溶解度比值。 相和水相的溶解度比值。 ➢外源化学物电离或离解状态