几种代表性的常用的氨基保护基
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
•笏甲氧羰基的特点:
•Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
•烯丙氧羰基的引入 :
•Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡 啶中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍 生物。
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.2 烯丙氧羰基的脱去
•Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
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1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
•Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单 的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。FmocValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20% 的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、 DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在 室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具 有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反 应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的 副产物。
氨基的保护与脱保护策略教材
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
Cbz N
HBr
N H
H N
N Bn
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
Cbz N
HBr
N H
H N
N Bn
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
氨基保护基和去保护及总结
氨基保护基和去保护及总结
择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。
首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保护氨基为氨基甲酸酯）。
要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。
此外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去）。
最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基往往是需要进行保护的。
已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、酰基和烷基三大类。
烷氧羰基使用最多，因为N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化。
伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮氢都可以选择合适的保护基进行保护。
以下列举了几种代表性的常用的氨基保护基。
氨基的保护与脱保护 ppt课件
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
10
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1.2 叔丁氧羰基
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
氨基的保护与脱保护
BocHN
Boc N G NHBoc
Boc
BuLi, THF
N
NHBoc
85%
BocHN
H
N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.
H N Base G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Boc N
Base
G NHBoc
H N GN
3
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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4
4
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
氨基的保护与脱保护
化学合成部执行主任:马汝建 药明康德新药开发有限公司
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯 丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
BocHN
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine
H2N
G
N
ZnBr2, CH2Cl2
G N
R
ZnBr2, RSH, CH2Cl2
氨基保护与脱保护
O
NH
US20030144297
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
6
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
H N O
14
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
氨基的保护与脱保护-药明康德
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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H N O
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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14
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
第十章 氨基-羟基的保护与脱保护讲解
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
高等有机化学
Advanced Organic Chemistry
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
高等有机化学
Advanced Organic Chemistry
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
2. 常见的酰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
高等有机化学
Advanced Organic Chemistry
S
O
N
N