药代动力学

1 1 = + = MRTiv + MAT k ka
MAT：平均吸收时间 ： 3.短时间静脉滴注给药 短时间静脉滴注给药
T MRT = MRTiv + 2
MAT＝1/Ka
T为滴注时间 为滴注时间
三、稳态表观分布容积
Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时 可在药物单剂量静注后 静注后通过清除率与平均驻留时 间积进行计算
种属间比放（ scaling） 种属间比放（species scaling） 方法： 方法：
1，体形变异法（异速增大方程） 体形变异法（异速增大方程） 2，生理学药代动力学模型
一、体形变异法
变异增大方程（异速增大方程，allometric expression） 变异增大方程（异速增大方程， expression） 多种生理学参数与体重满足变异增大方程 F(B)： F(B)＝ F(B)＝αBβ F(B)：有关解剖生理学参数 B：体重 lg F(B)对lgB做直线回归 α：体形变异系数 F(B)对lgB做直线回归 斜率为β β：体形变异指数 药物间的主要差别在于α 药物间的主要差别在于α 多数组织重量的β约等于1 多数组织重量的β约等于1 之间（ 与机体功能有关的β 0.65-0.8之间 GFR，耗氧量等） 与机体功能有关的β在0.65-0.8之间（GFR，耗氧量等）
第 3节
生理药物代谢动力学模型
一、生理药物代谢动力学模型的基础
性质：建立在机体的生理、 性质：建立在机体的生理、 生化、 生化、解剖和药物热力学 性质基础上的一种整体模型
二、药物在组织中的命运
基于生理特性的组织 房室模型
药量变化速率=进入速率 输出速率-消除速率 合成速率 药量变化速率 进入速率-输出速率 消除速率+合成速率 进入速率 输出速率 消除速率 血流灌注速率限制性模型(perfusion血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited) 药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制 膜限制模型(membrane 膜限制模型(membrane limited) 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。 如脑、 如脑、睾丸等
肝清除率(Hepatic 肝清除率(Hepatic clearance,CLH ) 概念： 概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当 时血浆药物浓度的比值。 时血浆药物浓度的比值。
CLH QH (Cin-Cout) = Cin Cout Cin-Cout EH = Cin FH=1-EH =1Cin=Cout QH：肝血流量 Cin ：肝入口处血药浓度 Cout ：肝出口处血药浓度 EH ：肝摄取比 FH : 肝生物利用度 Cout=0 EH=0 EH=1 EH
Cl i nt =
Vmax,i K m ,i
体外肝微粒体酶促反 应求算酶活性参数 （Vmax,i，Km，i）
四、 种属间药物代谢的比例扩大 动物种属间比放） （动物种属间比放） 目的： 目的：
通过实验由一种动物或多种动物中获得的药 代动力学数据预测未经实验动物（特别是人） 代动力学数据预测未经实验动物（特别是人） 的体内过程
3．静脉滴注药物代谢动力学 ．
假定静脉滴注给药速率为k 假定静脉滴注给药速率为k0, 得到体内药量的速率方程
dX = k 0 − kX dt
解方程
k0 C= (1 − e − kt ) kV
血药浓度血药浓度-时间曲线方程
当时间t 当时间 趋于无穷大时
k0 C ss = kV
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为f 定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线： 解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：
FX 0 C= (e − kt − e −kat ) V (k − k a )
存在一滞后时间（ 存在一滞后时间（lag time, t0）
FX 0 C= (e − k ( t −t a ) − e − k a ( t − t 0 ) ) V (k − k a )
logC A 实测值 分布相( 分布相(α相）
药物 k12
中央室 Xc，Vc Xc，
Ke(k10) k21
残差法
B α β 消除相（ 消除相（β相） t 计算药代动力学参数的程序
周边室 Xp。Vp Xp。
dXc =-(k12+k10)Xc+k21Xp dt dXp =k12Xc- k21Xp Xcdt 经拉普拉斯转换 Ct=A e- α t + B e- β t
X i .v . Vss = Cl • MRT = • MRT AUC
Cl k= Vss
非房室模型和房室模型的优缺点比较
统计矩的优点： 统计矩的优点： 1.不依赖动力学模型，只要求药物的 不依赖动力学模型， 不依赖动力学模型 体内过程属线性动力学 2.解决了不能用房室模型拟合的问题 解决了不能用房室模型拟合的问题 3.可取代房室模型分析 可取代房室模型分析 统计矩的缺点： 统计矩的缺点： 不能提供血药浓度-时间曲线的细节， 不能提供血药浓度-时间曲线的细节， 只能提供总体参数。 只能提供总体参数。
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等 PK-BP-NI等
αβ = k10 k 21 α + β = k 21 + k12 + k10
X 0 (α − k 21 ) A= VC (α − β )
B= X 0 (k 21 −V c= A+ B
各阶统计矩的计算
1.零阶矩 零阶矩 2.一阶矩 一阶矩
AUC = ∫ c(t )dt
0
∞
∫ MRT =
∞
0
tC (t )dt AUC
=
AUMC AUC
3.二阶矩 二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用 误差大、结果不肯定、应用价值小，
用统计矩计算药代动力学参数 一、清除率
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。 是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
1.静脉注射给药 静脉注射给药
K：消除速率常数
dX = − kX dt
积分后
Xt=X0 e-kt 取对数
X V = C
X0 C0 = V
X 0 −kt e = C 0 e − kt C= V
ln C = ln C 0 − kt
2．血管外途径给药的药物代谢动力学
dX a = −k a X a dt dX = kaX a − kX dt
k 0 = C ss kV
ln(1 − f ss ) n= 0.693
（二）开放式二室模型
Ke(k10) 药物 k12 中央室 k21 周边室
中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺， 血液、细胞外液、血流丰富的心、
脾、肾
周边室
血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等 血流贫乏的肌肉、脂肪、
假定： 假定：药物仅从中央室消除
dx ∫0 ( dt )dt X 0 = Cl = ∞ AUC Cdt ∫
0
∞
对于血管外途径给药， 对于血管外途径给药，则：
FX 0 Cl = AUC
二、MRT与半衰期关系 与半衰期关系
1. i.v.给药 给药 2. 血管外给药
MRTi.v. t1 / 2 1 = = k 0.693
MRTexe.
第 2节
统计矩理论为基础的非房室模型
概述
统计矩(Statistical Moment)的概念： 的概念： 统计矩 的概念 是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理 论基础，对数据进行解析一种方法。 论基础，对数据进行解析一种方法。
统计矩的特征参数*** 统计矩的特征参数
1.零阶矩 零阶矩 2.一阶矩 一阶矩 AUC 反映体内药物量 反映速度的参数
MRT (mean residence time) 平均驻留时间
3.二阶矩 二阶矩
方差(variance of mean residence 反映 方差 反映MRT的差异 的差异 time，VRT) ，
统计矩的优点： 统计矩的优点： 不依赖动力学模型 用统计矩的条件： 用统计矩的条件： 药物的体内过程属线性动力学
CLH = QH × EH
Cin CLH=0 CLH= QH
EH>0.5 高肝摄取药物 EH<0.3 低肝摄取药物
肝血流、 肝血流、药物的肝摄取比与药物肝清除率的关系
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示： 利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLint CLH = Q × f u × (Q + f u × CLint )
组织/血浆中药物浓度比K 组织/血浆中药物浓度比Kp测定 1）稳态给药方法 ） 非消除性组织 消除性组织 2）面积法 非消除性组织 消除性组织 药物的清除率
CT ,ss Kp = C A,ss
Kp = CT , ss C A, ss (1 − E )
AUC T Kp = AUC A
Kp = AUCT AUC A (1 − E )
低摄取 华法林
高摄取
利多卡因
肝血流对肝清除率的影响
（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。 实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。 假设肝固有清除率不变。） 假设肝固有清除率不变。）
三、生理药物代谢动力学参数 ①生理学、解剖学参数如组织大小, 血 生理学、解剖学参数如组织大小, 流灌注速率和肾小球滤过率 ② 生化参数如酶活性参数（Vmax,Km） 生化参数如酶活性参数（ ③药物热力学性质如脂溶性, 电离性等 药物热力学性质如脂溶性, ④药物与机体相互作用性质, 如膜通透 药物与机体相互作用性质, 性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与 组织亲和力等。 组织亲和力等。