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2 淋巴管病与淋巴水肿 淋巴管疾病包括淋巴管的炎症 、肿瘤 ,但发病 率高 、临床和基础研究的热点还是各种原因使淋巴 循环障碍所致的淋巴水肿 。淋巴管炎可发生在大 小不同的淋巴管 ,典型的急性微淋巴管炎是丹毒 , 除全身症状外 ,由于真皮层下的微淋巴管急性炎 症 ,局部红 、肿 、热 、痛症状显著 。淋巴管干的急性 炎症称急性淋巴管炎 ,常伴有所属的急性淋巴结 炎 。慢性淋巴管炎见于丝虫病或结核菌感染 ,也可 继发于急性淋巴管炎 ,长期可致淋巴管纤维化或影 响瓣膜功能 ,导致局部淋巴水肿 。淋巴管肿瘤有良 性 、恶性两种 ,良性肿瘤包括单纯淋巴管瘤 、海绵状 淋巴管瘤和囊状水瘤 ,常见于面 、颈 、腋窝 、肩和腹 股沟等部位 。长期淋巴水肿并发的淋巴肉瘤 ,是淋
淋巴水肿指各种原因引起淋巴回流障碍导致 组织间隙中淋巴液潴留所致的水肿 。根据水肿是 “过 多 的 液 体 在 组 织 间 隙 或 体 腔 内 积 聚 ”的 概 念 [ 22 ] ,乳糜病也属于广义的淋巴水肿 。正常成人 24 h全身淋巴液的流量约 2 ～4 L ,与血浆量相当 , 回流速度慢 ,约为静脉血流速度的 1 /10,安静状态 下每小时返回静脉的淋巴液量约为 120 m l,运动时 可增快 3 ～14 倍 。当淋巴管通路受阻或瓣膜功能 不全时 ,均可使淋巴回流障碍而致淋巴水肿 。水肿 组织最初尚柔软 ,但聚集的淋巴液中蛋白质 、细胞 碎片等大分子物质对组织间隙的长期刺激 ,促使结 缔组织增生 ,加之水肿液中的蛋白含量高 ,使组织 间液胶体渗透压增高 ,增加了有效滤过压 ,也促使 水肿进一步加重 。而且 ,长期的淋巴液在淋巴管内 淤积 ,使管腔内压力增高 ,导致淋巴管扩张 ,促使更 多的瓣膜失效 ,也促进淋巴水肿的恶化 。慢性淋巴 水肿导致结缔组织增生和继发感染 ,常使水肿组织 变硬 ,皮肤增厚 、角化 ,出现严重而巨大的畸形 ,称 象皮病或象皮肿 。
1 淋巴管 淋巴管是淋巴系统的重要组成部分 ,是淋巴的 运输系统 ,随着人们认识的深化 ,淋巴管对淋巴的 生成 、转运 ,信息 、物质 、能量的传递和机体微环境 的稳定具有重要意义 [ 3, 4 ] 。 淋巴管起始于初始淋巴管 ,即通常所说的毛细 淋巴 管 , 由 1 个 或 几 个 内 皮 细 胞 构 成 。 Sm ith 指 出 [5] ,这些薄壁的淋巴管道 ,相当于毛细胞血管宽 的 5～8倍 ,说它细如毛发不够确切 ,建议用初始淋 巴管 ( initial lymphatic)的术语 。其后 ,众多学者对 初始淋巴管进行了深入的研究 [ 6, 7 ] 。在初始淋巴管 前有一无内皮细胞的结缔组织腔隙 ,称淋巴管前通 路 (p relymphatic channel) [ 8 ] ,由于其不是专属于淋 巴管道 ,故不放在淋巴管之内 ,可否将其列入组织 通道 ( tissue channel) [ 9 ] ,尚无定论 。初始淋巴管汇 入初始后淋巴管 ,进入微收集淋巴管 ,再汇合成集 合淋巴管 ,数条集合淋巴管合成淋巴干 ,最终经胸 导管或右淋巴导管汇入静脉 。 初始淋巴管至微收集淋巴管 ,组成淋巴微循环 的基本通路 [ 10 ] ,可以通过电镜及微循环显微镜观 察 ,它直接参与组织液 、大分子物质及细胞裂解物 的吸收和输出 ,参与淋巴液的生成和转运 。微淋巴 管内皮细胞除具有内皮细胞的共性外 ,又有其特殊
淋巴管的收缩性保证淋巴液摆动式向前输送 , 管内的瓣膜是防止淋巴液逆流的关键 。多种原因 引起淋巴管病 ,由于淋巴逆流出现的淋巴水肿 ,常 与瓣膜功能不全有关 。解剖学指出 [ 11 ] ,四肢淋巴管 的瓣膜平均每厘米可有一个 ,以皮肤淋巴管为例 , 从指到腋淋巴结 ,约有 60～80个瓣膜 ,从趾到腹股 沟淋巴结 ,则为 80～100个 。瓣膜间距各处不一 ,器 官内淋巴管的瓣膜间距平均约为 2～3 mm ,器官外 淋巴输出管内为 6～8 mm ,淋巴干内为 12～15 mm , 胸导管内为 6～10 mm。瓣膜成对排列 ,呈半月形 , 关闭时对合良好 ,呈“一 ”或“人 ”字形 。在微循环显 微镜下 , 微收集淋巴管的瓣膜关闭时呈“X ”形或 “人 ”字形 ,且瓣膜间距很小 ,有的仅 200μm。通过 透射电镜观察 ,这些瓣膜由 1 ～2 个内皮细胞向微 淋巴管腔内折形成 ,其细胞器发达 ,细胞核位于瓣 膜根部或游离缘 ,有的瓣膜中央有少许结缔组织形 成中轴 ,瓣膜窄短 ,基部并未占据管壁的一半 ,偶在 一个微收集淋巴管的横切面观察到 4个瓣膜 ,这可 解释活体观察的瓣膜关闭呈“X”形 。由于其瓣膜不 同于解剖学描述的特点 ,故称之为微瓣膜 [ 12 ] 。微瓣 膜的特点与 Navas电镜观察大鼠胰腺小叶内的细小 淋巴管瓣膜的超微结构基本一致 [ 13 ] 。
作者单位 : 075029 河北张家口 ,河北北方学院病理生理学教研 室
第一作者简介 :张静 ( 19372) ,女 ,汉族 ,教授 。从事病理生理学 专胞质形成指状突 起 ,进入内皮外结缔组织中 ,称锚丝 ,对维持内皮细 胞间的开放连接 ,特别是组织水肿时促进淋巴生成 及回流具有重要意义 ,而微血管内皮细胞无锚丝 。 微淋巴管内皮细胞中有多数囊泡 ,近细胞膜面尤 多 ,有的一个内皮细胞可达 500 个囊泡 ,加之内皮 细胞间开放连接多 ,紧密连接 、闭合连接 、复杂连接 少 ,均有助于吸收大分子物质 ,而微血管内皮细胞 的囊泡较少 ,细胞间仅个别区域为开放连接 。我们 还发现 ,微淋巴管内皮细胞核较饱满 ,常突出于管 腔中 ,与微血管内皮细胞核扁平不同 ,其意义尚待 进一步研究 。
淋巴水肿可分为原发性和继发性两种 。原发 性淋巴水肿可能是遗传性疾病 ,也可能是散发的淋 巴管先天性发育不良或畸形 ,男女之比约为 1 ζ 8。 刚出生或生后不久可见水肿症状 ,也可在成年或成 年以后发病 ,后者可有外伤性突发因素的诱因 。随 着遗传学的发展 ,对先天性淋巴管畸形所致的原发 性淋巴水肿的认识逐渐深化 [ 26 ] :非整倍性染色体异 常的淋巴管病包括 : XO 型特纳综合征 ( XO Turner syndrom e) 、18三染色体综合征 ( trisomy 18 ) 、13 三 染色体综合征 、21 三染色体综合征 、11p 联胎综合 征 ( dup lication 11p ) 、三倍性染色体综合征 ( trip loid2 y)和克兰费尔特综合征 ( klinefelter syndrom e) ;遗传 紊乱性畸形的淋巴管病包括 :克 2特 2韦综合征 ( Klip2 pel2Trenaunary2W eber syndrome, K2T2W ) 、神经纤维 瘤病 Ⅰ型 ( neurofibrom atosis, type Ⅰ) 、努南综合征 (Noonan syndrome) 、农内 2米尔罗伊型或淋巴水肿 Ⅰ型 (Nonne2M ilroy type, or lymphedem aⅠ) 、迈热型 或淋巴水肿 Ⅱ型 (M eige type, or lymphedemaⅡ) 、双 睫 2淋巴水肿综合征 ( distichiasis - lymphedem a) 等 。 这些淋巴水肿还常伴有其他部位的遗传性缺陷和 症状 ,但淋巴水肿为其特征性表现 。
良好的淋巴管结构和功能是维持淋巴循环的 关键因素 ,淋巴管损伤 、畸形 、肿瘤 、感染等多种因
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素导致淋巴引流通路受阻 ,或各种原因引起的淋巴 管瓣膜功能不全 ,均可使淋巴引流障碍而导致淋巴 水肿 。淋巴液的转运有组织泵学说 、外源力学说和 内源泵学说三种观点 [ 14 ] ,淋巴管的活动有肌源性因 素 ,也受神经和体液因素的调节 。 Sacchi通过对牛 肠系膜淋巴管的超微结构和免疫组化研究 ,发现在 淋巴管内皮细胞下方有无鞘神经纤维 ,有的围绕在 内皮细胞周围 、靠近内皮细胞间连接处 [ 15 ] 。我们以 SPG法制备大鼠肠系膜 ,在荧光显微镜下发现微收 集淋巴管壁上有纵行排列的亮绿色的交感神经膨 体 ,其自发荧光数量较伴行的微动脉少 ,较伴行的 微静脉多 [ 12 ] 。我们的实验研究表明 ,交感神经参与 微淋巴管收缩性的调控 [ 16 ] 。
J. of Chinese M icrocirculation Jun. 2005, Vol. 9, No. 3
巴管的恶性肿瘤 [ 20 ] 。这些均不赘述 。 作为第二个千年淋巴学中最重要的疾病和研
究的最重要问题就是淋巴水肿 [ 21 ] , WHO 报告全世 界淋巴水肿病人超过 2亿 5千万人 ,两年一次的国 际淋巴学大会都把淋巴水肿作为重要专题 ,而且 , 还举行了多次淋巴水肿的国际会议 ,淋巴学研究的 国际权威杂志《Lymphology》在其出版的 37 卷期刊 中 ,淋巴水肿的论著占 1 /3 以上 ,其他医学杂志也 时有报道 。尽管早在古希腊就提出“象皮病 ( ele2 phantiasis) ”的名词 ,第一个千年著名的阿拉伯医生 Avicenna著有《象皮病和脚的肿胀 》一书 ,但是 ,研 究的深入和临床治疗的探索均在 20 世纪 ,特别是 手术治疗取得了长足进展 。
近年来 ,随着血管内皮生长因子 (VEGF)的研 究进展 ,对淋巴管内皮细胞的研究逐步深入 ,对体 外培养的淋巴管内皮细胞的鉴定 ,除根据其形态学 特征 、生物学特征外 ,发现 VEGF受体 3 (VEGFR 23) 可在淋巴管内皮细胞膜上均匀表达 ,而血管内皮细 胞除仅在高内皮静脉部位表达外均不表达 ,故认为 是淋巴管内皮细胞的特异性分子标志 。VEGFR 23 在淋巴管内皮细胞表面 ,当 VEGF2C (基因定位于染 色体 4q34 ) 或 VEGF2D (基 因 定 位 于 染 色 体 Xp 22. 31)与之结合时 ,受体发生自身磷酸化 ,诱发一 系列信号转导机制 ,促进淋巴管生长 [ 17, 18 ] 。最近 , W eber用牛的胸导管内皮细胞进行体外培养 ,发现 有 Fibrillin沉着 ,而血管内皮细胞则无 Fibrillin,故 提出 Fibrillin可作为鉴定淋巴管内皮细胞的特异性 标志物 [ 19 ] , Fibrillin是一种分子量为 350 KD 的糖蛋 白 ,是细胞外微丝的主要成分 。
1940～1969年间 , F ldi用淋巴外科的方法 ,分 别阻断动物的脑 、眼 、心 、肺 、肝 、肾 、肠和内分泌腺 的输出淋巴管 ,创立了“淋巴淤滞病 ”( lymphostatic diseases)的概念 。淋巴淤滞病的特征是 : 由于淋巴 管通路受阻 ,使组织间隙的水肿液富含蛋白质 ,伴 有持续的结缔组织增生 、纤维化和硬化 ,出现显著 肿胀 、细胞损害和功能障碍 [ 21 ] , 这可能比 1913 年 M atas所作的象皮肿的定义更为确切 。