2型糖尿病与阿尔兹海默病_侯秀竹

· 6458·
October 15 ， 2012 ， Vol． 6 ， No． 20 中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 10 月第 6 卷第 20 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，
· 综述 ·
2 型糖尿病与阿尔兹海默病
侯秀竹 张国军 康胰岛素 / IGF 受体
能量 负面影响一系列的神经元和胶质细胞的功能包括糖稳态 、 代谢、 白质纤维结构和功能。 1． tau 过磷酸化： 胰岛素和 IGF1 通过磷酸化作用支持神经 元细胞骨架， 这在细胞骨架聚集和稳定上是必要的， 这种作用主 tau （ MAPT ） ， 即 tau 蛋白 要通过调节微管的动力和微管相关蛋白 tau 蛋白属于微管相关蛋白家族， 实现， 它们主要在神经元中表 其在组合微管蛋白单体成为微管而形成神经元微管网络上 达， 起了重要的作用， 微管在维持细胞形态和作为轴突运输轨道上 ［9 ］ 1 可以通过 Erk MAPK 和 都起了重要的作用 。 胰岛素和 IGFAD 患者脑 细胞周期蛋白（ cyclin） 依赖的激酶 5 刺激 tau 磷酸化，
［13 ］ 岛素 / IGF 抵抗的一个后果也是 AD 的一个特点 。 高磷酸化 而是在神经元核周质中聚集 。 异常的 的 tau 不能被运送到轴突，
21 世纪的到来， 人们的生活水平有了很大的提高， 在享受美 ， “ ” 好生活的同时， 不可忽略的是 富贵型 疾病数目增长的步伐正 在逐渐加快。多在 35 ～ 40 岁后发病， 占糖尿病的 90% 以上的 2 型糖尿病（ T2DM） 就是其中的一种， 其核心致病机制为胰岛素抵 抗， 即患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态 。 T2DM 是一种长程、 进展性疾病， 在其进展过程中会引起很多并发症的 发生， 而越来越多的研究表明 T2DM 与认知功能损害， 特别是阿
Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ， October 15 ， 2012 ， Vol． 6 ， No． 20
· 6459·
［18 ］ 。 平增加。在 IDE 缺乏的小鼠中， 脑 Aβ 增加了 10% ～ 65% AD 患者海马中 原位研究显示老年斑周围 IDE 免疫反应增加， ［20 ］ IDE 表达减少， 而 Aβ 沉积也是 AD 的一个特点性变化 。
［12 ］ 。 经流行病学调 尔兹海默病（ AD ） 的发生有着一定的关系 查， 伴随着年龄的增长 T2DM 和 AD 的发病率呈指数形式增加，
并且可 神经元内磷酸化 tau 通过增强氧化应激导致神经元退化， 以诱发病理生理的级联反应， 导致凋亡增加， 线粒体功能障碍和 ［14 ］ 坏死 。由于胰岛素不能像神经递质那样会被 β 细胞再摄取， 未成熟的胰岛素颗粒在驱动带白的作用下， 需以能量消耗的方 在这个过程 tau 起到了重要的作 式通过微管运送到细胞周围， 用
3． 糖代谢减弱， 糖基化产物增多： 在 T2DM 患者中， 由于胰 岛素 / IGF 抵抗和（ 或） 营养因子的撤销导致的胰岛素和 IGF 信 号的损害可引起能量代谢的减少， 表现为葡萄糖摄入和 ATP 产 。 ATP 物的减少 糖代谢障碍， 的减少负面影响了细胞的稳态， 细 胞膜的渗透性和突触的维持和重塑， 可影响神经元功能， 进而导 ［1 ］ 致其退化、 凋亡等不良后果 。 在糖代谢减少的神经元细胞中 会有 UDP糖胺酰化作用减少， 进而引起 tau O糖胺酰化作用减 少， 而且其与 tau 磷酸化成负相关。 由此可见 O糖胺酰化作用 进而造成神经元损伤。 在 AD 的减少可以导致 tau 的过磷酸化， ［21 ］ 患者脑中就有 O糖胺酰化作用减少 。 长程的胰岛素抵抗、 血糖水平紊乱， 不可避免的形成了糖基 化产物， 而糖基化产物的产生是糖尿病慢性并发症产生的一个 重要介质， 其通过与血管、 小胶质细胞等的相应受体家和而导致 炎症反应、 氧化应激， 进而损害神经元。 此外， 过多的糖基化产 ［2223 ］ AD tau 。 物也可导致 患者淀粉样变性和 磷酸化 AD 的特点 二、 AD 可以引起进行性认知 作为最常见的神经元退化性疾病， 障碍和日常行为能力的丧失， 严重地影响了患者及其家人的生 活， 不可避免的， 成为了一个重要的社会问题 。 衰老是 AD 的一 但有研究显示患有 T2DM （ 胰岛素抵抗） 的 个重要的危险因素， 老年人较相匹配的老年对照组来说认知表现更差一些 T2DM 对于 AD 的形成可能也有一定的作用 。 此可见，
［1 ， 34 ］ 。 这与 AD 患者脑部表现一 能障碍等引起的神经元凋亡等 T2DM AD 致， 由此可见， 与 有着密切的联系。
。由此可见， 胰岛素抵抗导致了 tau 的过磷酸化， 而 tau 过
磷酸化又可能影响胰岛素的利用， 进而加重胰岛素抵抗， 而形成 一个恶性循环。 链脲霉素（ STZ） 是 β 细胞毒性药物， 选择性破坏胰岛 β 细 STZ 注射后的小鼠模型常常被用来探索 T2DM 与 AD 胞， 因此， 的关系。脑室内注射 STZ 可以选择性的减少脑内胰岛素水平， 1 通过研究脑室内注射 STZ 的动物模型发现： （ 1 ） 胰岛素和 IGF的受体表达水平减少， 显示胰岛素信号受损； （ 2 ） tau 磷酸化增 ［16 ］ 加 。在自然发生 T2DM 小鼠模型的研究中发现有神经元退化 包括神经元丢失、 神经胶质过多和突触的丢失； 此外还 的改变， tau 发现糖尿病相关的 tau 磷酸化的增加， 更有 tau 片段的增加， ［17 ］ 片段有神经元毒性， 并且可以使神经纤维缠结 。 2． Aβ 沉积： Aβ 是细胞外淀粉斑块的主要成分， 也是淀粉体 β 先驱蛋白（ AβPP） 的裂解产物。AβPP 在两种天门冬酰胺蛋白 酶（ β 分泌酶和 γ 分泌酶） 作用下裂解成 40 个和 42 个氨基酸的 Aβ 肽， 它们可以聚集形成低聚物， 进而破坏突触功能， 引起神经 ［10 ］ 元退化 。 Aβ 产生于反式高尔基体网络， 胰岛素可通过将其从反式高 尔基体网络迅速地转运至质膜而影响其代谢 。胰岛素也可通过 ［4 ］ 下游 Erk MAPK 信号介导的作用影响 AβPP 代谢 。 患 T2DM 时， 胰岛素抵抗、 胰岛素 / IGF 信号受损， 胰岛素对 AβPP 的代谢 影响减弱， 导致 Aβ 沉积。胰岛素降解酶（ IDE） 是通过直接与胰 岛素作用而破坏胰岛素的主要酶 。 它在清除 Aβ 上也起着重要 ［18 ］ 的作用 。其与胰岛素的亲和力较 Aβ 高， 所以当胰岛素抵抗、 IDE 与胰岛素的结合而导致 Aβ 清除作用的减 高胰岛素血症时， 少。由此也可导致 Aβ 的沉积。 而 Aβ 可以通过竞争性抑制胰 岛素与其受体结合及减少胰岛素与受体的亲和力而对胰岛素起 Aβ 就可能进一步损害胰岛素 / IGF 信 这样的话， 负向调节作用， 3 β 活性增加、 tau 过磷 而引起其下游通路的损害， 进而 GSK号， 导致神经元退化、 凋亡， 线粒体功能障碍， 并加重胰岛素抵 酸化， 抗等。 Aβ 斑块形成 给予小鼠高脂饮食数月， 可导致 Aβ 产生增多， ［19 ］ 和 γ 分泌酶活性增加， 并伴有 IDE 活性降低 。过度表达变异 IDE 的转基因小鼠脑中会有高胰岛素血症， Aβ 水 糖耐量下降，
［24 ］
调节了突 触 塑 形 性， 改善了认知能力 T2DM 均可能通过 GLP1 作用而改善。
［3536 ］
。 由 此 可 见， AD 和
T2DM 与 AD 的相关性研究 三、 T2DM 是我国常见的慢性疾病， 随着病程的进展， 许多并发 症， 如 心 血 管 疾 病、 肾 病、 眼 病 等。 近 年 来， 经 流 行 病 学 调 查， T2DM 患者患 AD 的概率较其他人群的概率要高， 这对人们来说 并不是一个好的消息， 因为 T2DM 和 AD 都严重影响着患者的生 T2DM 与 AD 相关性的探讨就显得尤为的重要， 活质量。由此， 这样， 在预防 T2DM 患者 AD 发生上可能有着重要的作用 。 胰岛素抵抗， 胰岛素相当的减少， 是糖尿病发生的核心机 制， 在它的发生、 发展过程中都起着很重要的作用 。当胰岛素抵 高胰岛素素血症时， 胰岛素信号受损， 影响了下游通路的正 抗、 Wnt 通 路 受 到 阻 滞， Erk 常功能， 如： PI3K / Akt 活 性 受 到 抑 制， MAPK 信号受到影响， GSK3 A PP 此时可引起 β 活性增加， β 代谢 阻碍， 这样就不可避免的引起 tau 蛋白过磷酸化和 Aβ 的沉积。 除此之外， 由于高胰岛素血症时， 胰岛素对 IDE 的竞争性抑制作 IDE 降 解 Aβ 作 用 受 到 影 响， 用， 也 可 引 起 Aβ 的 沉 积。 这 是 T2DM 时， 由于胰岛素 / IGF 信号受损时的一系列变化 。 在 T2DM UDP患者的长期病程过程中， 糖胺酰化作用减少及过多的糖基 化产物也会导致 tau 蛋白过磷酸化和 Aβ 的沉积。 而 tau 过磷酸 化和 Aβ 沉积又可以加剧胰岛素抵抗， 如此反复， 胰岛素抵抗损 、 、 影响了人们的认知 记忆 学习等功能。 害了脑组织神经元， 在 AD 患者中， 这些变化也是存在的， 如： （ 1 ） 发现尸检 AD 患者脑组织中， 胰岛素 / IGF 受体数目减少， 胰岛素和 IGF 表达水 平降低等， 这些表明 AD 患者亦存在胰岛素抵抗； （ 2 ） tau 蛋白过 磷酸化和 Aβ 沉积是 AD 的特点性变化， 这两种变化可以导致神 T2DM 与 AD 还有其他的一 经元的退化、 凋亡。而且， 如前所述， 致性的方面， 如危险因素、 治疗上， 这些都说明 T2DM 可能影响 着 AD 的发生和发展。因此， 我们可以说 T2DM 可能是 AD 的一 个危险因素。 参 考 文 献
一， 有研究发现 T2DM 患者胰腺朗格汉斯岛也有 tau 的过磷酸 ［32 ］ 化， 而这在健康人群中并未发现 。 （ 4 ） 治疗： 目前， 胰高血糖 1 （ GLP1 ） 长效类似物 exendin4 （ Ex4 ） 是治疗 T2DM 的 素样肽Ex4 激活 β 细胞的 一种有效的肠降血糖为基础的治疗措施， GLP1 受体（ GLPR） 可刺激胰岛素基因转录和糖依赖的胰岛素 还可以刺激 β 细胞增殖即胰岛细胞的生成和 β 细胞凋亡 释放， 1 在 AD 细胞模型和体外模型研究中发现其有 的抑制。而 GLP［3334 ］ 。 在小鼠侧 可能还有一定的神经营养作用 神经保护作用， 1 和 Ex4 后发现脑 Aβ 水平明显的减少了， 脑室注射 GLP而且