2-甲基嘧啶-4,6-二酮制FOX-7的副产物合成1,3,5,5-四硝基六氢嘧啶
微反应器内FOX-7的连续合成工艺
微反应器内FOX-7的连续合成工艺
刘璇;尧超群;廉应江;韩梅;陈光文
【期刊名称】《含能材料》
【年(卷),期】2024(32)3
【摘要】研究以2-甲基-4,6-嘧啶二酮(MPO)为原料,在微通道反应器中探索了与硝硫混酸的硝化反应规律,并进一步通过水解反应来制备1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)。
研究通过引入惰性溶剂正辛烷,使反应体系呈弹状流,反应发生于分散液滴内部,解决了硝化中间体2-(二硝基亚甲基)-5,5-二硝基嘧啶-4,6-二酮(TNMPO)在微通道反应器中的堵塞难题,实现了过程强化和连续化;并研究了反应温度、停留时间、物料配比、水解条件等因素对产品收率的影响,提出了微反应器与搅拌釜串联的反应工艺。
结果表明,在硝酸与MPO摩尔比为4.4,微反应器中停留时间3 min,反应温度30 oC时,串联搅拌釜保温反应30 min后,用冰水水解开环2
h,FOX-7收率可达90.1%,纯度高于99%。
【总页数】7页(P235-241)
【作者】刘璇;尧超群;廉应江;韩梅;陈光文
【作者单位】中国科学院大连化学物理研究所;中国科学院大学
【正文语种】中文
【中图分类】TJ55;O62
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1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯的合成及工艺研究
1，1-二氨基-2，2-二硝基乙烯的合成及工艺研究1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)是一种新型含能材料,它的威力大,感度低,化学安定性好,自从1998年被合成以来,一直受到人们的广泛的关注。
目前报道有三种制备方法,硝化过程有酸用量大,对温度要求严格,放热剧烈等缺点。
因此,寻找一种高效而稳定的硝化体系是合成FOX-7的重要研究方向。
硝硫混酸是硝化反应常用的硝化体系,硝化能力强,可以通过改变条件选择性硝化,但是反应过程往往十分剧烈,容易发生危险。
本课题以盐酸乙脒和丙二酸二乙酯为原料合成了2-甲基嘧啶-4,6-二酮,采用不同的硝化体系对2-甲基嘧啶-4,6-二酮进行硝化,水解得到FOX-7。
优化了缩合、硝化的工艺条件。
合成2-甲基嘧啶-4,6-二酮的最佳工艺条件如下：反应时间为3h,盐酸乙脒和丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1,反应温度为90℃。
产率可达91.2%。
改进的硝硫混酸硝化的最佳工艺条件如下：浓硫酸与反应物的摩尔比为9：1,有机溶剂与浓硫酸体积比为1：1,反应时间为3 h,反应温度为10℃时产率最高,得率为89.6%。
首次用N205-浓硫酸体系硝化2-甲基嘧啶-4,6-二酮得到FOX-7,优化的反应条件如下：硝化剂为N2O5-CH2Cl2, N2O5与2-甲基嘧啶-4,6-二酮的摩尔比为2：1,浓硫酸与2-甲基嘧啶-4,6-二酮的摩尔比为9：1,反应温度为10℃,反应时间为2h时,产率最高,可达86.7%。
实验通过质谱、红外、核磁等分析手段对所制备的化合物进行了结构表征,结果证实所得的产物符合要求,所制备的化合物与设计目标一致。
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爆炸性基团主要的基团C-NO2、N-NO2，O-NO2。
并非含上述基团的化合物都具有爆炸性，是否具有爆炸性取决于整个分子结构，而非某个单个基团。
如，一硝基芳烃没有爆炸性，多硝基芳烃有爆炸性。
理想爆轰大于极限直径时产生的稳定爆轰，爆速与反应热的平方根成正比，随密度增加成比例增长。
非理想爆轰小于极限直径大于临界直径时产生的稳定爆轰，爆速是装药直径的函数。
相容性（也称配伍性）1）定义：炸药与其它物质混合或接触时，所构成的系统与各组分相比，在规定时间和一定条件下，其物理、化学、爆炸性能改变的情况，是衡量火炸药能否安全使用的重要标志之一。
火焰感度将炸药装于火帽中用黑火药柱或导火索引燃，调节点火源下端面与装药表面间的距离，平行做6次试验求得100%发火的最大距离或100%不发火的最小距离。
也可用升降法求得50%发火距离。
枪击感度（抛射体感度）枪弹等高速抛射体撞击下发生燃烧或爆炸的难易程度，与落锤的低速撞击相比，抛射体的高速撞击更能准确评价炸药在使用中的安全性和起爆感度。
提高爆热的途径：加入铝粉等金属粉，大幅度提高爆热。
原因：铝粉与CO、H2O、CO2等爆轰产物发生放热反应。
爆温全部爆热用来定容加热爆轰产物能达到的最高温度。
爆温越高，气体产物压力越高，作功能力越强。
可以理论计算也可近似测定。
合成单质炸药的主要有机反应硝化、缩合、叠氮化、间接硝化等。
硝硫混酸（应用最广、最重要的硝化剂）优点：（1）硝化能力强；（2）硫酸与氮氧化物作用生成亚硝基硫酸，减少了氮氧化物引起的副反应；（3）硫酸比热容大，不致引起反应温度急剧升高；（4）减少硝酸用量，提高硝酸利用率；（5）腐蚀性比硝酸低；（6）价廉。
硝硫混酸不适用于胺类等碱性化合物的硝化。
硝酸中加入硫酸，NO2+ 的浓度显著提高，提高硝化能力。
硝硫混酸中生成NO2+ 的反应亚硫酸钠精制粗TNT不对称TNT、2,4-和2,6-DNT以外的DNT异构体、四硝基甲烷、多硝基苯甲酸及偶合物等与亚硫酸钠反应生成溶于水的钠盐被水洗除去。
提高工艺安全性的ＦＯＸ-７合成方法
ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣８３５２.２０１６.０６.００４提高工艺安全性的ＦＯＸ￣７合成方法❋邵㊀闪㊀蔺向阳㊀潘仁明南京理工大学化工学院(江苏南京ꎬ２１００９４)[摘㊀要]㊀为了提高合成工艺的安全性ꎬ提出了一锅法制备１ꎬ１￣二氨基￣２ꎬ２￣二硝基乙烯(ＦＯＸ￣７)的方法ꎮ控制反应体系温度在１５ħ左右ꎬ采用蠕动泵将浓硫酸连续地加入到２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶与二氯甲烷的悬浮液中ꎬ固体原料溶解后ꎬ再将发烟硝酸滴加到反应物料中ꎬ进行硝化反应ꎻ然后连续滴加水到反应器中ꎬ进行水解开环反应ꎻ再经过固液分离㊁洗涤和干燥ꎬ得到ＦＯＸ￣７ꎮ探讨了硝化剂的加料方式对收率和工艺安全性的影响ꎮ结果表明:惰性溶剂的引入ꎬ分散了反应物ꎬ硝化反应释放的热量可以及时扩散ꎬ物料温度控制更平稳ꎬ消除了物料团聚现象ꎬ而且与硝硫混酸加料相比ꎬ采用浓硫酸与发烟硝酸分步加料的方式ꎬ升温速率可降低５１.０％ꎬＦＯＸ￣７的收率由６３.０％提高到了８２.６％ꎬ工艺的安全性显著提升ꎮ[关键词]㊀钝感炸药ꎻ１ꎬ１￣二氨基￣２ꎬ２￣二硝基乙烯(ＦＯＸ￣７)ꎻ合成ꎻ工艺安全ꎻ２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶[分类号]㊀ＴＤ２３５.２＋１ꎻＴＱ５６引言１ꎬ１￣二氨基￣２ꎬ２￣二硝基乙烯(ＤＡＤＮＥꎬＦＯＸ￣７)是一种新型的钝感炸药ꎬ它的分子结构能够很好地解释其钝感表现行为[１]ꎮＦＯＸ￣７的爆炸性能与ＲＤＸ相媲美ꎬ且与很多含能材料的相容性好ꎬ被称为有希望取代ＲＤＸ的高能炸药[２]ꎮＦＯＸ￣７于１９９８年首次被Ｌａｔｙｐｏｖ等[３]报道ꎬ合成方法是通过向２￣甲基咪唑滴加硝酸和浓硫酸ꎬ得到２￣(二硝基亚甲基)￣４ꎬ５￣咪唑烷二酮中间体ꎬ再将该中间体化合物用氨水溶液水解ꎬ得到ＦＯＸ￣７ꎮ在Ｌａｔｙｐｏｖ之后ꎬ１ꎬ１￣二氨基￣２ꎬ２￣二硝基乙烯的合成得到广泛研究[４￣７]ꎮ其中ꎬＡｓｔｒａｔ Ｅｖ等[５]提出ꎬ将２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶固体直接加到浓硫酸中进行溶解ꎬ然后ꎬ滴加发烟硝酸到反应瓶中ꎬ硝化反应结束后ꎬ过滤得到硝化反应中间体２￣(二硝基亚甲基)￣５ꎬ５￣二硝基嘧啶￣４ꎬ６￣二酮(３)ꎬ再将中间体加入到冰水中进行水解ꎬ获得ＦＯＸ￣７ꎮ收率在７０％左右ꎮ反应式如图１所示ꎮ㊀㊀在上述合成方法中ꎬ将固体原料直接加到浓硫酸中溶解ꎬ特别容易发生结块现象ꎬ反应过程中放出的热量难以散发ꎬ将会因副反应的发生而导致温度失控ꎮ另外ꎬ由于中间体５ꎬ５￣二硝基衍生物(３)热稳定性非常差ꎬ受热易分解[８]ꎬ将含有大量该中间体的反应物瞬间加入到冰水中进行水解反应ꎬ瞬间释放大量的反应热和稀释热ꎬ也极易造成反应失控ꎬ导致爆炸事故的发生ꎮ因此ꎬ该方法不适于批量生产[９￣１１]ꎮ㊀㊀本文中ꎬ拟采取引入惰性溶剂和连续加料等措施ꎬ通过一锅法合成ＦＯＸ￣７ꎬ旨在提高合成工艺安全性ꎬ探索一种适合批量生产的合成方法ꎮ㊀㊀㊀㊀图１㊀由２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶合成ＦＯＸ￣７的工艺路线Ｆｉｇ.１㊀ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅｏｆＦＯＸ￣７ｆｒｏｍ２￣ｍｅｔｈｙｌ￣４ꎬ６￣ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ❋收稿日期:２０１６￣０４￣０７基金项目:江苏高校优势学科建设工程资助项目作者简介:邵闪(１９９１－)ꎬ男ꎬ硕士研究生ꎬ主要从事含能材料方面的研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:１５７０５８０２５３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:蔺向阳(１９６９－)ꎬ男ꎬ硕导ꎬ副研究员ꎬ主要从事含能材料方面的研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｌｉｎｘｉａｎｇｙａｎｇ＠ｎｊｕｓｔ.ｅｄｕ.ｃｎ１㊀试验部分１.１㊀试剂和仪器试剂:二氯甲烷㊁乙醇等均为分析纯ꎬ国药集团化学试剂有限公司ꎻ２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶㊁浓硫酸(９８％)与发烟硝酸(９８％)ꎬ扬州泸宝化学试剂有限公司ꎮ仪器:ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥⅢ５００ＭＨｚ核磁共振谱仪ꎻＶａｒｉｏＥＬⅢ元素分析仪ꎻＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＮｉｃｏｌｅｔＩＳ１０傅里叶变换红外光谱仪ꎻＡｇｉｌｅｎｔ１２００高效液相色谱仪ꎮ色谱条件:反向色谱柱ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ￣Ｃ１８柱ꎬ流动相为Ｖ(甲醇)︰Ｖ(水)＝３０︰７０ꎬ流速１.０ｍＬ/ｍｉｎꎬ检测波长２５４ｎｍꎬ室温ꎬ进样量为２０μＬ[１２]ꎮ１.２㊀ＦＯＸ￣７的一锅法合成将２.０ｇ２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶与２５ｍＬ二氯甲烷加入到２５０ｍＬ夹套三口烧瓶中ꎬ通过恒温系统控制反应物料温度在１５ħ以下ꎮ开启搅拌器ꎬ采用蠕动泵ꎬ连续地先将８ｍＬ浓硫酸经直径３ｍｍ的特氟隆管ꎬ以０.５ｍＬ/ｍｉｎ的速度加入到反应器中ꎻ待固体溶解后ꎬ再以相同的加料方式和速度加入８ｍＬ发烟硝酸ꎬ滴加毕完后ꎬ维持反应物的温度在１５ħ继续搅拌１ｈꎮ再通过蠕动泵将６０ｍＬ的去离子水滴加到反应器中进行水解反应ꎬ加完水后继续搅拌３ｈꎬ水解过程控制物料温度在１５~２０ħ之间ꎮ最后ꎬ采用抽滤的方式进行固液分离ꎬ得到黄色的固体ꎬ再对固体产物进行水洗ꎬ干燥后得到ＦＯＸ￣７样品ꎬ收率８２.６％ꎬ液相色谱测得纯度为９８.０％ꎮ工艺流程如图２所示ꎮ图２㊀一锅法制备ＦＯＸ￣７的工艺流程图Ｆｉｇ.２㊀Ｏｎｅ￣ｐｏｔｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｄｉａｇｒａｍｏｆＦＯＸ￣７㊀㊀元素分析:Ｃ２Ｈ４Ｎ４Ｏ４ꎮ理论值:Ｃꎬ１６.２２％ꎻＨꎬ２.７０％ꎻＮꎬ３７.８４％ꎮ实测值:Ｃꎬ１６.０６％ꎻＨꎬ２.８６％ꎻＮꎬ３７.８６％ꎮ红外分析ＩＲ:３４０３.２９ｃｍ－１(ＮＨ２)ꎬ３３２１.１６ｃｍ－１(ＮＨ２)ꎬ３２９５.２８ｃｍ－１(ＮＨ２)ꎬ１６２０.３２ｃｍ－１(Ｃ Ｃ)ꎬ１６０３.３６ｃｍ－１(ＮＨ２)ꎬ１４９７.８０ｃｍ－１(ＮＯ２)ꎬ１４６９.９９ｃｍ－１ꎬ１３８６.５４ｃｍ－１(ＮＯ２)ꎬ１３２６.６７ｃｍ－１ꎬ１１８７.８４ｃｍ－１ꎬ１１５８.０４ｃｍ－１ꎬ１０１８.２０ｃｍ－１ꎬ８５８.９４ｃｍ－１ꎬ７８９.７９ｃｍ－１ꎬ７４８.７９ｃｍ－１ꎮ核磁测试１ＨＮＭＲ:δ８.９(ＮＨ２)ꎬδ８.６(ＮＨ２)ꎮ１.３㊀一锅法工艺安全性分析一锅法制备ＦＯＸ￣７的工艺流程如图２所示ꎮ试验反应容器㊁硝化剂及计算机监控系统分开放置在不同的操作隔间中ꎬ采用蠕动泵远程加料ꎬ远离试验操作台ꎬ并且放置在反应容器的操作间的监控装置可以监控整个试验过程ꎬ而与计算机相连的温度传感器则可以记录试验反应温度数据ꎮ㊀㊀图３为１.２实施方案中ＦＯＸ￣７制备过程中反应物料的温度曲线ꎮ当将反应容器中的二氯甲烷与２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶形成的悬浮液冷却到１５ħ左右后ꎬ即图３中０ｓ开始ꎬ向其中滴加浓硫酸来溶解固体原料ꎬ当浓硫酸滴加完毕(即２０ｍｉｎ)后ꎬ原料已经基本溶解完全ꎬ此时滴加发烟硝酸ꎻ在３１ｍｉｎ时ꎬ发烟硝酸滴加完毕ꎬ１５ħ保温１ｈꎻ在９０ｍｉｎ时加入蒸馏水ꎬ可以看到温度会快速上升ꎬ但是由于在循环冷却液的作用以及蠕动泵的精确控制加水速度的条件下ꎬ物料温度被控制在２０ħ以下ꎬ整个水解过程稳定地进行ꎮ并且通过多次试验发现ꎬ加水过程物料温度稳定ꎬ消除了将浓酸物料倒入水中时瞬间产生的大量热存在的安全隐患ꎮ图３㊀一锅法制备ＦＯＸ￣７过程中反应物料的温度曲线Ｆｉｇ.３㊀Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｃｕｒｖｅｓｆｏｒｏｎｅ￣ｐｏｔｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆＦＯＸ￣７㊀㊀由计算可知ꎬ２５ｍＬ的二氯甲烷密度为１.３３ｇ/ｃｍ３ꎬ比热容为１.２０６ｋＪ/(ｋｇ Ｋ)ꎬ质量约为３３.２５ｇꎬ每升高１ħꎬ需要吸收４０.４９７Ｊ的热量ꎻ而９８％浓硫酸的比热容为１.４７ｋＪ/(ｋｇ Ｋ)ꎬ密度为１.８４ｇ/ｃｍ３ꎬ８ｍＬ浓硫酸约１４.７２ｇꎬ每升高１ħ需要吸收２１.６３８Ｊ的热量ꎮ由此可见ꎬ加入２５ｍＬ的二氯甲烷后ꎬ可使物料的升温速率降低约６７％ꎮ在反应初始ꎬ向物料中加入二氯甲烷稀释了反应物ꎬ起到了吸热的作用ꎬ而且沸点低(３９.８ħ)ꎬ不易燃ꎬ易挥发ꎬ可以带走部分热量ꎮ２㊀硝化剂加料方式对收率和工艺安全性的影响有关学者[７ꎬ９￣１０]已经开展了反应温度㊁硝化时间㊁硝酸与硫酸用量等试验条件对成品得率的影响ꎬ但其中硝酸与硫酸的加料方式对收率和工艺安全性的影响尚未见详细的报道ꎮ本文中ꎬ通过控制硝化反应温度在１５ħ左右ꎬ酸料滴加时间３５ｍｉｎꎬ硝化时间１ｈꎬ物料用量及试验方法与１.２实施方案一致ꎬ主要研究硝化剂加料方式对收率和工艺安全性的影响ꎮ分别探索硝硫混酸同时加入硝化和先用硫酸溶解原料㊁再加硝酸硝化两种加料方式对收率的影响ꎬ记录整个反应过程的温度变化和物料状态ꎬ分析两种加料方式对工艺安全性的影响ꎮ鉴于两种加料方式水解加水过程相同ꎬ故主要考虑硝化加料过程的温度曲线ꎮ２.１㊀浓硫酸与发烟硫酸混合加料将２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶与二氯甲烷加入到２５０ｍＬ夹套三口烧瓶中ꎬ开动机械搅拌ꎬ在１５ħ下ꎬ体积比为１︰１的浓硫酸与发烟硝酸混酸被滴加到反应容器中ꎬ待反应完成后ꎬ加入去离子水进行水解反应ꎬＦＯＸ￣７收率为６３.０％ꎮ图４中ꎬ前３个反应容器为硝硫混酸加入到悬浮液中的硝化反应现象ꎬ后两个反应容器为加水的过程中水解开环现象ꎮ图５为混酸滴加过程中的物料温度曲线ꎮ㊀图４㊀１５ħ下硝硫混酸加入到悬浮液中及加水水解过程的反应现象Ｆｉｇ.４㊀Ｒｅａｃｔｉｏｎｐｈｅｎｏｍｅｎａｏｂｓｅｒｖｅｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｍｉｘｅｄａｃｉｄｓｉｎｔｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓａｎｄｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓａｔ１５ħ㊀㊀图５㊀硝硫混酸滴加过程中的物料温度变化曲线Ｆｉｇ.５㊀Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｃｈａｎｇｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｍｉｘｅｄａｃｉｄｓ２.２㊀浓硫酸与发烟硝酸分开加料将２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶与二氯甲烷加入到２５０ｍＬ夹套三口烧瓶中ꎬ开动机械搅拌ꎬ控制温度为１５ħꎮ先将浓硫酸加入到反应容器中ꎬ待固体溶解后再滴加发烟硝酸ꎬ最后加入去离子水进行水解反应ꎬＦＯＸ￣７收率为８２.６％ꎮ图６中ꎬ前２个反应容器为浓硫酸溶解固体原料ꎬ第３个反应容器为加入发烟硝酸的硝化反应现象ꎬ最后的３个为加水的过程中水解开环反应现象ꎮ图７为硫酸溶解原料和硝酸加入过程中的物料温度变化曲线ꎮ㊀图６㊀先加入硫酸溶解原料㊁再加硝酸及水解开环过程的反应现象Ｆｉｇ.６㊀Ｒｅａｃｔｉｏｎｐｈｅｎｏｍｅｎａｏｂｓｅｒｖｅｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｓｏｌｉｄｍａｔｅｒｉａｌｂｙｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄꎬｎｉｔｒａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓ㊀㊀图７㊀硫酸溶解原料和硝酸加入硝化过程中的物料温度变化曲线Ｆｉｇ.７㊀Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｃｈａｎｇｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｓｏｌｉｄｍａｔｅｒｉａｌｂｙｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄａｎｄｎｉｔｒａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ２.３㊀结果与讨论在机械搅拌的作用下ꎬ惰性溶剂被加入到固体原料中形成悬浮液ꎬ然后将浓硫酸与发烟硝酸先后滴加到悬浮液中ꎮ与直接将浓硫酸加入到固体原料中相比ꎬ这种加料方式ꎬ增加了固液接触面积ꎬ能够更快㊁更迅速地释放反应热ꎮ这样ꎬ反应体系的温度更好地得到控制ꎬ而且混合物被搅拌得更加均匀ꎮ因此ꎬ当通过蠕动泵缓慢地将去离子水加入到反应物中ꎬ由于热量得到了及时的释放ꎬ并不会造成反应物料的飞溅和反应的失控ꎮ由于在反应起始阶段ꎬ基本没有残留的反应热ꎬ能够较为准确地测量硝化反应升温速率ꎬ故进行多次试验ꎮ在初始阶段选择相同的加料速率ꎬ选取在加入酸料之后出现的第一个温度峰ꎬ并计算第一个温度峰的最低温度到峰温的升温速率ꎬ以此比较２种加料方式的工艺安全性(见图８㊁图９和表１)ꎮ㊀㊀由此可知ꎬ当采用先将浓硫酸加到２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶与二氯甲烷的悬浮溶解固体原料ꎬ再加入发烟硝酸进行硝化反应的加料方式能够有效降低硝化反应升温速率ꎬ提高工艺安全性ꎮ图４与图６对比ꎬ图４属于混酸加料ꎬ反应原料２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶先与二氯甲烷形成悬浮液ꎬ当硝硫混酸加入ꎬ固体原料会发生团聚ꎻ随着硝硫混酸的继续加入ꎬ团聚的固体反应物缓慢溶解ꎬ形成悬浮液ꎮ而图６中ꎬ当浓硫酸加入后ꎬ固体溶解ꎬ形成微黄色的透明溶液ꎬ再加入发烟硝酸后发生硝化反应ꎬ形成中间体化合物的悬浮液ꎬ整个加料过程中没有团聚现象发生ꎮ由表１可知ꎬ图４代表的混酸加料的２次试验的硝化反应温度平均升温速率为０.０１５２０ħ/ｓꎬ其中ＦＯＸ￣７的收率最高为６３.０％ꎮ而图６代表的硫酸与硝酸分开加料时的４次试验的硝化反应温度升温速率的平均值为０.００７４５ħ/ｓꎬＦＯＸ￣７的收率提高到了８２.６％ꎮ对比可知ꎬ前者的升温速率是后者的２.０４倍ꎬ收率也远低于后者ꎮ因此ꎬ采用２.２中先加浓硫酸后加发烟硝酸的加料方式能够有效降低硝化反应升温速率ꎬ降低幅度为５１.０％ꎬ反应更加温和ꎬ液液接触进行硝化反应ꎬ能够避免固体团聚所带来的局部反应过热ꎬ一定程度上降低了风险ꎬ提高了工艺安全性ꎬＦＯＸ￣７的收率由６３.０％提高到了８２.６％ꎮ３ 结论以２￣甲基￣４ꎬ６￣二羟基嘧啶为原料ꎬ探索了一锅法制备ＦＯＸ￣７来提高工艺安全性ꎬＮＭＲ㊁元素分析及红外分析表征了产品ꎮ１)与直接用浓硫酸溶解原料相比ꎬ通过添加惰性溶剂来分散反应原料ꎬ硝化反应释放的热量可以及时扩散ꎬ消除了物料团聚现象ꎮ而且在机械搅拌的作用下ꎬ向悬浮液中滴加浓硫酸溶解原料ꎬ能够确保硝酸加入时ꎬ以液液接触的形式进行反应ꎬ再通过蠕动泵远程加水水解ꎬ使反应变得平缓可控ꎬ体系反应温度变化不超过５ħꎬ消除了局部过热ꎬ减少了副反应的发生ꎮ㊀㊀２)与混酸加料相比ꎬ采用浓硫酸与发烟硝酸分步加料ꎬ硝化反应升温速率降低了５１.０％ꎬＦＯＸ￣７的㊀㊀图８㊀硫酸与硝酸分开加料的４次试验酸料加入时硝化反应的温度曲线Ｆｉｇ.８㊀Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｃｕｒｖｅｓｆｏｒｎｉｔｒａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｆｏｕｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｂｙｔｈｅｓｅｑｕｅｎｔａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄａｎｄｎｉｔｒｉｃａｃｉｄ㊀㊀图９㊀硝硫混酸加料的２次试验酸料加入时硝化反应的温度曲线Ｆｉｇ.９㊀Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｃｕｒｖｅｓｆｏｒｎｉｔｒａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｔｗｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｂｙｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｍｉｘｅｄｎｉｔｒｉｃａｎｄｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄｓ表１㊀酸滴加过程中硝化反应升温速率㊀Ｔａｂ.１㊀Ｎｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｈｅａｔｉｎｇｒａｔｅｏｆａｃｉｄａｄｄｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ加料方式试验序号最低温度 /ħ峰温温度/ħ温差ΔＴ/ħ升温时间/ｓ升温速率/(ħ ｓ－１)平均升温速率/(ħ ｓ－１)混酸加料５＃６＃１４.１０１４.６９１６.８０１７.１２２.７０２.４３１６０１８００.０１６９００.０１３５００.０１５２０硫酸与硝酸分开加入１＃２＃３＃４＃１４.２５１４.５５１４.５４１５.３９１５.６１１６.４０１５.９１１６.０６１.３６１.８５１.３７０.６７２１０２２０２１０８００.００６４８０.００８４１０.００６５２０.００８３７０.００７４５㊀㊀ 硝化反应温度曲线的第一个峰温的最低温度ꎻ 硝化反应温度曲线的第一个峰温的最高温度ꎬ即峰温ꎮ产率由６３.０％提高到了８２.６％ꎬ使整个工艺的安全性有了很大的提升ꎬ收率也得到了较大的提高ꎮ参考文献[１]㊀ＡＮＮＩＹＡＰＰＡＮＭꎬＴＡＬＡＷＡＲＭＢꎬＧＯＲＥＧＭꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓｏｆ１ꎬ１￣ｄｉａｍｉｎｏ￣２ꎬ２￣ｄｉｎｉｔｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ(ＦＯＸ￣７)ａｎｄｉｔｓｓａｌｔｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｚａｒｄｏｕｓＭａｔｅｒｉａｌｓꎬ２００６ꎬ１３７(２):８１２￣８１９. 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4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化
4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化4,6-二羟基嘧啶（4,6-dihydroxypyrimidine）是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和功能性材料的合成中。
其合成工艺的优化对于提高产品质量、降低成本以及提高生产效率具有重要意义。
本文将对4,6-二羟基嘧啶的合成方法和工艺优化进行综述。
一、合成方法4,6-二羟基嘧啶的合成方法主要有化学合成和生物合成两种途径。
1.1 化学合成化学合成主要是通过对嘧啶进行改性反应得到4,6-二羟基嘧啶。
一般来说，嘧啶在亲电取代反应条件下，可以通过加氢氧化反应、氧化反应或者取代反应等得到4,6-二羟基嘧啶。
1.2 生物合成生物合成是指利用微生物或酶的功能催化作用来合成4,6-二羟基嘧啶。
常见的方法包括利用嘧啶酶类催化嘧啶的氧化反应，或者利用亲核反应催化酶催化反应将氨基嘧啶转化为4,6-二羟基嘧啶。
二、工艺优化工艺优化是指通过改进反应条件、提高催化剂活性、优化反应步骤等方式，提高4,6-二羟基嘧啶的合成效率和产物纯度。
2.1 反应条件优化反应条件包括温度、压力、反应时间等，对于化学合成来说，调节这些反应条件可以提高反应速率和产物收率。
而对于生物合成来说，精选适宜的微生物或酶，以及提供适宜的生长环境也是重要的。
2.2 催化剂优化对于化学合成，选择高效的催化剂可以提高反应速率和选择性。
对于生物合成来说，提高酶的稳定性和活性也是重要的优化方向。
2.3 反应步骤优化对于复杂的合成路线来说，合理设计反应步骤，减少中间体的累积和产物的损失，可以提高合成效率和产物得率。
3. 工艺优化案例有研究表明，在4,6-二羟基嘧啶的合成过程中，一些改进措施可以有效提高合成效率和产物质量。
3.1 优化反应条件通过系统地调节反应温度、压力和反应时间，可以提高氢氧化反应的反应速率。
合理控制反应物料的添加顺序和反应体系的稳定性，可以降低副反应的发生，提高产物纯度。
3.2 开发新型催化剂有研究人员通过改进催化剂的物理性质和表面活性，提高了氧化反应的催化效率，从而提高了4,6-二羟基嘧啶的产物收率。
4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化
4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化4,6-二羟基嘧啶是一种重要的有机卤化物，由于其独特的结构，具有众多的应用前景，因此其合成及工艺优化具有重要意义。
4,6-二羟基嘧啶的常用合成方法有Schmidt, Perkin和Buchwald-Hartwig等多种方法，其合成原理基本都是由丙烯和1-苯乙烯衍生物在磺酸条件下经由氧化和环化反应而得到。
Schmidt法被应用于合成咪唑酮型的4,6-二羟基嘧啶。
合成原料1-苯乙烯甲醇溶剂中加入磷酸、氢氟酸和金属钙铵，蒸发至一定温度，然后再加入反应氧化剂KMnO₄，冷却控温下进行环化合成，最后加入碱进行除去副反应，把反应物分离通过分子筛洗脱，整个合成过程很复杂，受添加条件影响较大，质量控制非常困难。
Perkin法利用乙烯和甲醛在亚硫酸条件下，受异丙醛catalyst的催化，经环化、氧化、醇解后可得到4,6-二羟基嘧啶的产物，合成对于温度要求更为严格，热敏性较高，生成时添加条件极为苛刻，不易控温，催化剂选择也相对严格，反应产率不高。
Buchwald-Hartwig 法实现4,6-二羟基嘧啶的合成，处理更加简单，可以利用高碱度，低温及低空气的条件，较好地控制反应的生成及性质，反应中常添加的Horner-Wadsworth-Emmons配体也可降低合成的副反应，以提高产物的选择性。
优化工艺上，反应缩合前期要充分考虑添加条件及时序的调整，以保证反应初始溶液的平衡性；缩合副反应后期，反应溶液还需加入一定酸量，实现有效分离，为了提高整个反应条件，还需添加对比剂以优化反应活性，且在菁萃时要尽量压低合成中的杂质，以达到最佳的合成效果。
综上所述，4,6-二羟基嘧啶的常用合成方法有Schmidt, Perkin和Buchwald-Hartwig 等多种方法，缩合前期要充分考虑添加条件及时序的调整，缩合副反应后期，反应溶液还需加入一定酸量，配合对比剂以优化反应活性，以达到最佳的合成效果。
化疗FFOX方案
化疗FFOX方案化疗是癌症治疗的主要手段之一，FFOX方案是一种常用的化疗方案之一。
本文将详细介绍FFOX方案的组成和应用，并探讨其在癌症治疗中的意义和效果。
一、FFOX方案的组成FFOX方案是一种多药联合化疗方案，主要由以下几类药物组成：1. 氟尿嘧啶（5-FU）：氟尿嘧啶是一种经典的化疗药物，属于嘌呤类似物，能够通过抑制DNA和RNA的合成，从而阻碍癌细胞的生长和分裂。
2. 氧化铂（Oxaliplatin）：氧化铂是铂类药物中的一员，通过与DNA结合，干扰DNA修复机制以及抑制DNA复制和转录的过程，从而对癌细胞起到抗肿瘤效果。
3. 亚叶酸（Leucovorin）：亚叶酸是一种辅助剂，能够提高5-FU在细胞内的活性，增加其抗癌效果。
4. 氟达拉滨（Irinotecan）：氟达拉滨是嘌呤类似物中的一种，具有广谱的抗肿瘤活性，能够通过抑制DNA合成和使DNA链断裂，阻碍癌细胞生长。
二、FFOX方案的应用FFOX方案主要用于胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤以及肝癌等肿瘤的化疗治疗。
该方案通常采用三药联合（5-FU、Oxaliplatin和Leucovorin）或四药联合（5-FU、Oxaliplatin、Leucovorin和Irinotecan）的方式给予患者。
在胃癌治疗中，FFOX方案常作为辅助治疗方案，既可用于手术前，以缩小肿瘤体积，也可用于手术后，以减少复发和提高患者生存率。
在结直肠癌的治疗中，FFOX方案也被广泛运用。
通过联合化疗，能够减轻症状，提高患者的生活质量，并有效控制肿瘤的进展。
三、FFOX方案的意义和效果FFOX方案作为一种标准的化疗方案，在癌症治疗中具有重要的意义和效果。
首先，FFOX方案采用多药联合，能够通过多种途径同时作用于癌细胞，从而提高化疗的效果。
不同药物有不同的作用机制，通过联合应用，可以增加癌细胞对药物的敏感性，减少耐药性的发生。
其次，FFOX方案的应用范围广泛，可以用于不同类型的癌症治疗，尤其是消化系统肿瘤和肝癌等恶性肿瘤的治疗。
美仑Cell Counting Kit-8 细胞增殖及毒性检测试剂盒(CCK-8),增强型说明书
Meilun Cell Counting Kit-8细胞增殖及毒性检测试剂盒(CCK-8),增强型产品编号：MA0218规格：100T/ 500T/ 10000T/ 1000T/ 5000T产品内容产品简介Cell Counting Kit-8（简称CCK-8），是一种基于WST-8而广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速、高灵敏度检测的试剂盒。
CCK-8试剂中含有WST-8（化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐）是一种类似于MTT 的化合物，它在电子耦合试剂1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯（1-Methoxy PMS ）存在条件下，可以被线粒体内的脱氢酶还原为具有高度水溶性的橙黄色甲瓒产物Formazan （参考图1），生成的Formazan 数量与活细胞的数量成正比。
因此可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析，细胞增殖越多越快，则颜色越深；细胞毒性越大，则颜色越浅。
图1. CCK-8检测原理图 (EC=electron coupling reagent ，即电子耦合试剂)CCK-8与以往的增殖/毒性测定试剂相比，具有明显优点（参考表1）。
美仑CCK-8试剂盒具有灵敏度高、反应时间短、线性范围宽、数据可靠、重现性好等特点，可以广泛应用于药物筛选、细胞增殖测定、细胞毒性测定、肿瘤药敏试验。
CCK-8增强型溶液 1 ml 5 ml 10 ml×10 10 ml×1 5 ml ×10说明书1 份1 份1 份1 份1 份表1. 增殖/毒性测定试剂的比较MTT法XTT法WST-1法CCK-8法甲瓒产物的水溶性差（需加有机溶剂溶解）好好好检测灵敏度高很高很高最高检测时间较长较短较短最短检测波长560-600nm 420-480nm 420-480nm 430-490nm细胞毒性高，细胞形态完全消失很低，细胞形态不变很低，细胞形态不变很低，细胞形态不变试剂稳定性一般较差一般很好批量样品检测可以非常适合非常适合非常适合便捷程度一般便捷便捷非常便捷操作步骤制作标准曲线（测定细胞具体数量时）1. 制备细胞悬液：细胞计数。
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2-甲基嘧啶-4,6-二酮制FOX-7的副产物合成1,3,5,5-四硝基六氢嘧啶朱元玉;杜杨;杜雨昕【摘要】对2-甲基嘧啶-4,6-二酮(MPO)制备1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)过程中的副产物二硝基甲烷进行了回收,经氢氧化钾水溶液中和制得了性质稳定的长针状晶体二硝基甲烷钾盐(KDNM),用KDNM、甲醛、叔丁胺作原料通过Mannich缩合反应制得了1,3-二叔丁基-5,5-二硝基六氢嘧啶,通过浓硫酸与浓硝酸的混酸体系硝解1,3-二叔丁基-5,5-二硝基六氢嘧啶制得了1,3,5,5-四硝基六氢嘧啶(DNNC),总产率达到78.9％(以二硝基甲烷钾盐计).采用1 H NMR、红外、质谱对DNNC和中间物的结构进行了表征.研究了pH值、溶剂、温度对Mannich 缩合反应的影响以及硝化体系的选择对硝解反应的影响.确立了Mannich缩合反应的最佳工艺条件为:二硝基甲烷钾盐∶甲醛∶叔丁胺的摩尔比为1.0∶3.5∶2.0;10％甲醇水溶液为溶剂,室温下用盐酸调节pH值至8,随后升温至50℃,反应3h,产率达到85.3％.硝解反应中采用20 mL 98％H2SO4与10 mL HNO3的混酸体系作为硝解体系,产率达到92.5％.%By-product dinitromethane in the manufacturing process of 1,1-diamino-2,2-dinitroethylene(FOX-7) from 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidine(MPO) was recovered,the long needle dinitromethane potassium salt(KDNM) crystal with stable property was prepared via neutralization using aqueous potassium hydroxide solution,1,3-dibutyl-5,5-dinitrohexahydropyrimidine was prepared via Mannich condensation reaction using KDNM,formaldehyde and tert-butylamine as raw materials,and 1,3,5,5-tetranitrohexahydropyrimidine(DNNC) was prepared via the nitrolysis of1,3-dibutyl-5,5-dinitrohexahydropyrimidine with mixed acid system of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid with total yield of 78.9％(Calculated by KDNM).The structure of DNNC and intermediate were characterized by 1 H NMR,IR,MS.The effect of pH value,solvents and temperature on Mannich condensation reaction,and the effect of selection of nitration system on the nitating reaction were studied.The optimal conditions of Mannich condensation reaction were determined as:the molar ratio of KDNM,formaldehyde and tert-butylamine is 1.0 ∶ 3.5 ∶2.0,10％ aqueous methanol solution is used as solvent and hydrochloric acid is used to adjust pH value to 8 at room temperature;and then temperature rises up to 50 ℃ subsequently with reaction for 3 hours,and the yield reaches 85.3％.Using mixed acid composed of 20 mL 98％ H2SO4 and 10 mL HNO3By as nitrolysis system,the yield reaches 92.5％.【期刊名称】《含能材料》【年(卷),期】2018(026)004【总页数】5页(P329-333)【关键词】1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7);二硝基甲烷钾盐;1,3,5,5-四硝基六氢嘧啶(DNNC);Mannich反应;硝解反应【作者】朱元玉;杜杨;杜雨昕【作者单位】南京理工大学化工学院,江苏南京210094;南京理工大学化工学院,江苏南京210094;南京市第十三中学,江苏南京210094【正文语种】中文【中图分类】TJ55;O621 引言1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)是一种性能优良的低感高能炸药,国内外对其制备已进行了广泛的研究,目前最佳的合成方法是以2-甲基嘧啶-4,6-二酮(MPO)经硝化再水解制得FOX-7,该工艺步骤简单、产率较高,且瑞典已将其放大到7 kg/批[1-4]。
存在的不足是其副产物二硝基甲烷沸点低(39～40 ℃)、性质不稳定。
由于两个硝基的吸电子效应,二硝基甲烷呈较强的酸性,Na和K盐具有相对较好的稳定性,室温下可放置至少数周。
相较于极易溶于水的Na盐,K盐在水中溶解度较小,更易于结晶[5-7]。
对二硝基甲烷进行回收利用,将其制备成性能较为稳定的二硝基甲烷钾盐(KDNM),不仅可以消除生产安全隐患,而且间接降低了FOX-7的生产成本,提高了生产效益。
近年来,多硝基嘧啶环化合物是含能材料研究的热点之一。
1,3,5,5-四硝基六氢嘧啶(DNNC)是一种性能优良的高能化合物。
与高氯酸铵(AP)相比,DNNC燃烧时不产生氯化氢,可作为高能、清洁、低特征信号的氧化剂用于推进剂中; 与黑索今(RDX)相比,其能量较高,感度较低,且氧平衡与热稳定性都优于RDX,可用做混合炸药的含能增塑剂[8]。
目前,DNNC主要合成方法是以2,2-二硝基-1,3-丙二醇、胺类化合物和甲醛经Mannich缩合再硝解制得[9-11]。
李清霞等[12]以叔丁胺做胺组分进行Mannich缩合反应,产率为71%,并通过同位素示踪法推测反应机理为二硝基甲烷、叔丁胺与甲醛三组分的Mannich缩合; 张丽洁等[13]继而对该步反应进行优化,产率达到87%。
总的来说,硝基甲烷制备2,2-二硝基-1,3-丙二醇制备方法主要有硝酸银氧化法与过硫酸钠氧化法,但硝酸银氧化法制备过程中使用的硝酸银价格昂贵,即使回收利用,成本也较高,无法大规模生产[14]。
过硫酸钠氧化法虽然价格合理,但使用量较大,且产率较低仅为24.1%[15]。
这都限制了2,2-二硝基-1,3-丙二醇以及DNNC的大规模生产。
基于此,本研究对FOX-7制备过程中的副产物二硝基甲烷进行回收利用,制备成性能稳定的KDNM,代替2,2-二硝基-1,3-丙二醇,直接与甲醛、叔丁胺进行Mannich缩合制得1,3-二叔丁基-5,5-二硝基六氢嘧啶,再以混酸硝解制得DNNC,并研究了pH 值、溶剂、温度对Mannich缩合反应的影响以及硝化体系的选择对硝解反应的影响。
2 实验部分2.1 试剂与仪器试剂: 2-甲基嘧啶-4,6-二酮,纯度99%,湖北远成赛创科技有限公司; 氢氧化钾、叔丁胺,分析纯,成都市科龙化工试剂厂; 甲醛,分析纯,西陇化工股份有限公司。
甲基叔丁基醚、浓硫酸、发烟硝酸,分析纯,国药集团化学试剂有限公司。
仪器: Bruker Avance Ⅲ(500 MHz)核磁共振氢谱仪(德国Bruker公司); Nicolet 红外光谱仪(美国Thermo Fisher公司); Finnigan TSQ Quantum ultra AM型质谱仪(美国Thermo Finnigan公司); X-5纤维熔点测定仪(南京嘉美伦科学仪器有限公司)。
2.2 合成路线DNNC的合成路线见Scheme 1。
Scheme 1 The synthesis route of DNNC2.3 实验过程2.3.1 二硝基甲烷钾盐(Ⅰ)的制备将40 mL浓硫酸倒入装有搅拌器、温度计的三口烧瓶中,搅拌下分批加入10.0 g(78 mmol)2-甲基嘧啶-4,6-二酮(MPO),并控制温度低于40 ℃。
待其完全溶解后,用冰水浴将温度降至0～5 ℃以下,缓慢滴加15 mL发烟硝酸,并维持温度不超过10 ℃。
滴加完毕后保温30 min,而后升温至15 ℃继续反应3 h,反应结束后将得到的混合物缓慢倒入搅拌下的400 mL冰水中,搅拌至无气泡产生,过滤、干燥得黄色固体产物FOX-7 10.4 g,产率90.1%(以MPO计)。
分别用30 mL甲基叔丁基醚萃取滤液3次,合并有机相,用10%氢氧化钾水溶液调节pH值至8～9,加热蒸馏回收甲基叔丁基醚,静置冷却、过滤、干燥得黄色针状晶体(Ⅰ),4.87 g,产率43.4%(以MPO计)。
IR(ν/cm-1): 3146, 1458, 1436, 1406, 1365, 1288, 1176, 1080, 1002, 785, 742, 683。
2.3.2 1,3-二叔丁基-5,5-二硝基六氢嘧啶(Ⅱ)的制备室温下,将2.88 g(20 mmol)(Ⅰ)加入到40 mL10%甲醇水溶液中,磁力搅拌,加入5.68 g(70 mmol)37%的甲醛水溶液,搅拌至溶液澄清,滴加2.93 g(40 mmol)叔丁胺,再往溶液中滴加盐酸调节pH值至8。
升温至50 ℃,反应3 h。
过滤,干燥,得白色固体产物(Ⅱ) 4.91 g,产率85.3%,m.p. 77～78 ℃。
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz), δ: 3.61(s, 4H, CH2), 3.45(s, 2H, CH2), 1.05(s, 18H, t-Bu); IR(ν/cm-1): 2962, 1562, 1365, 1330, 1305, 1270, 1236, 1205,1035, 852, 809, 763; ESI-MS, m/z: 289[M+H]+。