5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d ］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物的合成

5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d ］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物的合成廖矛川;张夷;陈玉【摘要】5-amino-3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate (2) was synthesized by ethyl acetoacetate, ethyl cyanoacetate and sulfur through Gewald reaction under the catalysis of morpholine.Then 5-( ethoxymethyleneamino)-3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate (3) was synthesized by reacting 2 with triethyl orthoformate.Finally four derivatives (4a~4d) of 5-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrothieno [ 2, 3-d ] pyrimidine-6-carboxylate were obtained from the reaction of 3 with the corresponding amines.The structures were confirmed by 1 H NMR, IR and MS.The results showed that the raw materials were easily available and the target compounds could be obtained with mild reaction conditions and high yield.%在吗啡啉催化下，利用Gewald反应使乙酰乙酸乙酯、氰基乙酸乙酯与硫反应得到中间体5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯（2），再与原甲酸三乙酯反应生成5-乙氧基亚甲胺-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯（3），最后再与相应的伯胺反应生成了4个目标产物5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物（4a～4d），所得产物结构经由1 H NMR，IR，MS进行了确证。

结果表明：该研究方法原料易得，反应条件适宜，所得化合物产量较高。

【期刊名称】《中南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P57-60)【关键词】噻吩并嘧啶;Gewald反应;合成【作者】廖矛川;张夷;陈玉【作者单位】中南民族大学药学院，武汉430074;中南民族大学药学院，武汉430074;中南民族大学化学与材料科学学院，武汉430074【正文语种】中文【中图分类】TQ253.225-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物的合成廖矛川1，张夷1，陈玉2，*( 1中南民族大学药学院，武汉430074; 2中南民族大学化学与材料科学学院，武汉430074)摘要在吗啡啉催化下，利用Gewald反应使乙酰乙酸乙酯、氰基乙酸乙酯与硫反应得到中间体5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯( 2)，再与原甲酸三乙酯反应生成5-乙氧基亚甲胺-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯( 3)，最后再与相应的伯胺反应生成了4个目标产物5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物( 4a～4d)，所得产物结构经由1H NMR，IR，MS进行了确证．结果表明:该研究方法原料易得，反应条件适宜，所得化合物产量较高．关键词噻吩并嘧啶; Gewald反应;合成中图分类号TQ253．22文献标识码 A文章编号1672-4321( 2015) 02-0057-04收稿日期2014-12-28 *通讯作者陈玉( 1970-)，女，副教授，博士，研究方向:药物合成，E-mail: chenyuwh888@ 126．com作者简介廖矛川( 1962-)，男，教授，博士，研究方向:天然药物化学，E-mail: sipper1976@163．com基金项目中央高校基本科研业务费专项资金资助项目( CZY13004) Synthesis of 5-Methyl-4-oxo-3，4-dihydrothieno ［2，3-d］pyrimidine-6-carboxylate DerivativesLiao Maochuan1，Zhang Yi1，Chen Yu2，*( 1 College of Pharmacy，South-Central University for Nationalities，Wuhan 430074，2 College of Chemistry and Materials Sciences，South-Central University for Nationalities，Wuhan 430074)Abstract 5-amino-3-methylthiophene-2，4-dicarboxylate ( 2) was synthesized by ethyl acetoacetate，ethyl cyanoacetate and sulfur throughGewald reaction under the catalysis of morpholine．Then 5-( ethoxymethyleneamino) -3-methylthiophene-2，4-dicarboxylate ( 3) was synthesized by reacting 2 with triethyl orthoformate．Finally four derivatives ( 4a～4d) of 5-methyl-4-oxo-3，4-dihydrothieno［2，3-d］pyrimidine-6-carboxylate were obtained from the reaction of 3 with the corresponding amines．The structures were confirmed by1H NMR，IR and MS．The results showed that the raw materials were easily available and the target compounds could be obtained with mild reaction conditions and high yield．Keywords thiophene and pyrimidine; Gewald reaction; synthesis噻吩并［2，3-d］嘧啶是一类具有良好生物活性的药效团［1，2］，其衍生物在农药、新药开发等人类健康和农业生产中具有重要作用［3，4］．当前针对这一类化合物的设计和结构优化是现阶段有机化学和药物化学领域的研究热点．2003年Chambhare等［5］以噻吩并［2，3-d］嘧啶为骨架设计合成5位呋喃取代的噻吩并［2，3-d］嘧啶酰胺和亚胺类化合物(见图1化合物1，2)，初步分析探讨了它们的生物活性，其MHC和LD50的表达显示了酰胺类化合物活性较好，在新药设计研发中具有十分重要的意义．2008年 Bogolubsky等［6］合成了大量2、5、6取代噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮化合物(见图1 化合物3)，为进一步研究其磷酸二酯酶( PDE9)抑制剂奠定了基础．MariaModica等［7］合成的一系列噻吩并［2，3-d］嘧啶类化合物(见图1 化合物4)对5-HT3和5-HT4受体有极其明显的药效表达．以噻吩并［2，3-d］嘧啶为基本骨架的一类先导化合物现阶段已受到了人们的广泛关注，同时针对此类化合物在杀菌、抗肿瘤、抗过敏等方面的研究也取得了突破性进展［8］．图1 具有生物活性的噻吩并［2，3-d］嘧啶衍生物( 1～4)Fig．1 Thiophene［2，3-d］pyrimidine derivatives( 1～4) with biological activities故本文拟以噻吩并［2，3-d］嘧啶为基本骨架，在嘧啶环的3位上引入不同的取代基，设计合成5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物4a～4d．噻吩并嘧啶酮类衍生物的合成方法［7，9-12］众多，如Maria Modica等采用的方法，但该法步骤复杂，原料来源困难，本文拟利用Gewald反应［13，14］合成中间体2-氨基噻吩类化合物，快速获得最终产物，反应条件温和，原料均为常规试剂，制备方法简单易行，无需苛刻的无水无氧条件，反应温度不高，有些甚至在室温下搅拌即可，反应时间较短．本文以Gewald反应为基础，设计合成了4个噻吩并［2，3-d］嘧啶酮类衍生物，并针对此类化合物的结构进行了表征．应用乙酰乙酸乙酯，氰乙酸乙酯与硫在吗啡啉催化下利用Gewald反应［15，16］，顺利制得了2-氨基噻吩中间体2，中间体2再与原甲酸三乙酯回流反应生成中间体3，中间体3最后与相应的伯胺反应生成目标产物4a～4d，合成路线见图2 ．图2 5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物( 4a～4d)的合成Fig．2 Synthesis of 5-methyl-4-oxo-3，4-dihydrothieno［2，3-d］pyrimidine-6-carboxylate derivatives( 4a～4d)1 实验部分1．1试剂与仪器乙酰乙酸乙酯、硫、吗啡啉、原甲酸三乙酯、氰乙酸乙酯、无水乙醇、胺、乙酸乙酯、石油醚等为进口或国产化学纯或分析纯．核磁共振仪［瑞士布鲁克( Bruker) AM-400Hz型，TMS内标，氘代氯仿为溶剂］，红外光谱仪( NE ×US 470型，KBr压片)，申光WRS-2微机熔点仪，循环真空泵( SHZ-III型，巩义予华仪器公司)，恒温加热磁力搅拌器( DF-101s)，天孚牌电子天平( DT200A，常熟市金羊砝码仪器公司)，旋转蒸发器( SHZ-III型，上海亚荣生化仪器公司)，TLC薄层硅胶板( GF254，青岛海洋化工厂)，三用紫外分析仪( ZF-6，上海嘉鹏科技有限公司)，柱层析硅胶200～300目(青岛海洋化工厂)．1．2化合物的合成1．2．1中间体2( 5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯)的合成室温搅拌下，将乙酰乙酸乙酯( 1．30 g，10 mmol)、氰乙酸乙酯( 1．14 g，10 mmol)与硫粉( 0．32 g，10 mmol)加入到无水乙醇( 50 mL)中，滴加2 mL吗啡啉，将反应混合物在60℃搅拌反应12 h．反应液浓缩后，倒入100 mL冰水中，有淡黄色沉淀析出，抽滤，滤饼用大量水洗涤得粗产物，再用乙醇重结晶，得1．9g棕浅黄色晶体中间体2，产率73．4%．1．2．2中间体3 ( 5-乙氧基亚甲胺-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯)的合成取上步所得产物5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯( 5 mmol，1．29 g)加至100 mL反应瓶中，再缓慢滴加30 mL原甲酸三乙酯后，升温回流反应，反应过程TLC监控．待反应完全后减压蒸馏，蒸出未反应的过量原甲酸三乙酯，得中间体3的粗产物，此时中间体3可不经纯化后处理直接用做下步产物的原料．1．2．3 5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物4a～4e的合成取上步所得产物5-乙氧基亚甲胺-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸乙酯( 1 mmol，0．31 g)加至100 mL反应瓶中，缓慢滴加30 mL无水乙醇并充分搅拌2min，使原料完全溶解，缓慢搅拌下滴加伯胺3 mL，升温至60℃下搅拌反应，通过TLC薄层跟踪监控反应，当原料点消失，再继续反应1h使原料充分反应，则停止结束．将所得反应液减压浓缩后，得化合物4的粗产物，后处理用乙醇重结晶或利用硅胶柱层析纯化得到最终产物4．［V(石油醚)︰V(乙酸乙酯) = 9︰1］．1．2．4目标化合物的结构表征3-正丁基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯4a:产率75%，白色粉末，m．p．137～138℃，1H NMR ( 400 MHz，CDCl3)δ: 8．01 ( s，1H)，4．37 ( q，J = 7．2 Hz，2H)，3．97 ( t，J =7．2 Hz，2H)，2．95 ( s，3H)，1．81～1．72 ( m，2H)，1．43～1．37 ( m，5H)，0．97 ( t，J =7．2 Hz，3H) ;13C HMR ( 100 MHz，CDCl3)δ: 165．3，162．5，158．2，148．4，148．4，144．1，123．7，61．3，46．7，31．5，19．9，15．2，14．3，13．6; IR( KBr，cm －1) 1718 ( vC = O)，1675 ( vC = O)，1581 ( vC = C) ; ESIMS: 295．3( M + H)+．3-异丙基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯4b:产率73%，白色粉末，m．p．164．9～166．3℃，1H NMR ( 400 MHz，CDCl3)δ: 8．09( s，1H)，5．28～5．11 ( m，1H)，4．37 ( q，J = 7．1 Hz，2H)，2．96 ( d，J = 1．5 Hz，3H)，1．48 ( d，J = 6．9 Hz，6H)，1．40 ( t，J = 7．1 Hz，3H) ; IR( KBr，cm－1) 1714 ( vC = O)，1669 ( vC = O)，1567 ( vC = C) ; ESI-MS: 281．1( M + H)+．3-仲丁基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯4c:产率78%，白色粉末，m．p．142．9～144．4℃，1H NMR ( 400 MHz，CDCl3)δ: 8．02 ( s，1H)，5．05～4．90 ( m，1H)，4．37 ( q，J = 7．2 Hz，2H)，2．96 ( s，3H)，1．88～1．76 ( m，2H)，1．46 ( d，J = 7．2 Hz，3H)，1．40 ( t，J = 7．1 Hz，3H)，0．94 ( t，J = 7．4 Hz，3H) ; IR( KBr，cm－1) 1712 ( vC = O)，1671( vC = O)，1567 ( vC = C) ; ESIMS: 295．2( M + H)+．3-异丁基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯4d:产率69%，白色絮状，m．p．115．5～116．6℃，1H NMR ( 400 MHz，CDCl3)δ: 8．00( s，1H)，4．39 ( q，J = 7．2 Hz，2H)，3．80 ( d，J = 7．2 Hz，2H)，2．96 ( s，3H)，2．28～2．14 ( m，1H)，1．42 ( t，J = 7．1 Hz，3H)，1．01 ( d，J = 6．8 Hz，3H)，0．98 ( d，J = 6．8 Hz，3H) ; IR ( KBr，cm－1) 1707 ( vC = O)，1677 ( vC = O)，1575 ( vC = C) ; ESI-MS: 295．2( M + H)+．2 结果与讨论2．1合成条件2-氨基噻吩中间体制得乙氧基亚甲胺中间体的相关方法中，除反应原料外，还加入了醋酸酐进行催化，同时该步反应对醋酸酐量的要求比较严苛．但在本文所采用的方法中，由中间体2与原甲酸三乙酯生成中间体3过程中，不使用醋酸酐同样能使反应顺利进行，而且没有醋酸酐的加入，反应副产物生成较少，后处理简单，经浓缩后的粗产物，可直接用于下步反应，减少了后处理步骤的同时也将其所可能引起的产物的损失降到了最低．该反应以无水乙醇为溶剂，中间体3无需催化，能直接与相应的伯胺关环得到最终目标产物．反应所需温度适宜，产率较高，由于没有其他催化剂的使用，此步反应对环境污染较小．整个反应只需要三步即可完成，所需原料均简单易得，故反应副产物较少，利用简单的乙醇重结晶或柱层析即可分离纯化目的产物．2．2目标化合物的波谱分析本研究设计合成的化合物4a～4d均经过IR，1H NMR，MS分析确证，其中化合物4a还经过13C-NMR分析确证．在红外光谱中，在1669～1678 cm－1区域内有一个强烈的伸缩振动吸收峰为嘧啶环上的羰基信号，在1707～1719 cm－1区域内吸收峰为与噻吩环相连的酯基中的羰基信号;在1567～1582 cm－1区域内吸收峰为C = C的信号．1H NMR中化学位移(δ) 8．00～8．09处为嘧啶环上的N = CH的单峰质子信号，化学位移(δ) 4．37～4．38上有一个四重峰为酯基中的亚甲基信号，化学位移(δ) 2．93～2．99上有一个单峰为与噻吩环相连的甲基信号．在化合物4a的13C NMR图谱中，δ在148处为嘧啶环上的CH特征信号，162．5和158．2处为羰基碳的特征信号，δ在约15．2，14．3，13．6处为甲基碳的信号，δ在约61．3，46．7，31．5，19．9处为四个亚甲基的信号．3 结语本文采用经典Gewald反应经过3步合成了4 个5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并［2，3-d］嘧啶-6-甲酸乙酯衍生物，通过1H NMR、MS、IR确证了其结构．此合成方法所需原料均简单易得，实验过程操作简单，反应所需的条件温和，所得产物产率较高，为设计合成以噻吩并嘧啶酮为基本骨架的各类衍生物的深入研究奠定了良好的基础．参考文献［1］Al-Taisan K M，Al-Hazimi H M A，Al-Shihry S S．Synthesis，characterization and biological studies of some novel thieno［2，3-d］pyrimidines［J］．Molecules，2010，15( 6) : 3932-3957．［2］廖全斌，刘明国，陈百玲，等．3-苯基-噻吩并嘧啶-4-酮衍生物的合成及其抑菌活性［J］．应用化学，2010，27 ( 5) : 533-538．［3］Alagarsamy V，Solomon V R，Meena R，et al．Design and synthesis of 2-methylthio-3-substituted-5，6-dimethylthieno ［2，3-d］pyrimidin-4(3H) -ones as analgesic，anti-inflammatory and antibacterial agents［J］．Med Chem，2007，3(1) : 67-73．［4］刘建超，贺红武，陈荷莲．2-氨基(芳氧基) -3-对甲基苯基噻吩并［3'，2':5，6］吡啶并［4，3-d］嘧啶-4 ( 3H) -酮的合成和生物活性［J］．有机化学，2011，31( 8) : 1208-1212．［5］Chambhare R V，Khadse B G，Bobde A S，et al．Synthesis and preliminary evaluation of some N-［5-( 2-furan-yl) -2-methyl-4-oxo-4H-thieno［2，3-d］pyrimidin-3-yl］-carboxamide and 3-substituted-5-( 2-furanyl) -2-methyl -3H-thieno ［2，3-d］pyrimidin-4-ones as antimicrobial agents［J］．Eur J Med Chem，2003，38(1) : 89-100．［6］Bogolubsky A V，Ryabukhin S V，Plaskon A S，et al．Dry HCl in parallel synthesis of fused pyrimidin-4-ones［J］．J Comb Chem，2008，10( 6) : 858-862．［7］Modica M，Santagati M，Guccione S，et al．Synthesis and binding properties of novel and selective 5-HT3and 5-HT4receptor ligands［J］．Eur J Med Chem，2000，35( 12) : 1065-1079．［8］张广龙，欧阳贵平，李文举，等．具有抗肿瘤活性的噻吩并嘧啶衍生物的研究进展［J］．精细化工中间体，2010，40( 3) : 12-17．［9］Neumann O，Zhang D，Tam F，et al．Direct optical detection of aptamer conformational changes induced by target molecules［J］．Anal Chem，2009，81( 24) : 10002-10006．［10］Wood E R，Shewchuk L M，Ellis B，et al．6-Ethynylthieno［3，2-d］- and 6-ethynylthieno［2，3-d］pyrimidin-4-anilines as tunable covalent modifiers of ErbB kinases ［J］．Proc Natl Acad Sci，2008，105( 8) : 2773-2778．［11］Gillespie R J，Adams D R，Bebbington D，et al．Antagonists of the human adenosine A2Areceptor．Part 1: Discovery and synthesis of thieno［3，2-d］pyrimidine-4-methanone derivatives［J］．Bioorg Med Chem Lett，2008，18( 9) : 2916-2919．［12］Rheault T R，Caferro T R，Dickerson S H，et al．Thienopyrimidine-based dual EGFR/ErbB-2 inhibitors［J］．BioorgMed Chem Lett，2009，19( 3) : 817-820．［13］Puterová Z，Krutoíková A，Végh D．Gewald reaction: synthesis，properties and applications of substituted 2-aminothiophenes ［J］．Special issue reviews and accounts arkivoc，2010( i) : 209-246．［14］张豹子，刘洋，王凌．Gewald反应及其在药物合成中的应用［J］．中国抗生素杂志，2012，37 ( 8) : 579-586．［15］Sabnis R W，Rangnekar D W，Sonawane N D．2-Aminothiophenes by the Gewald reaction［J］．J Heterocycl Chem，1999，36(2) : 333-345．［16］陈玉，柏舜．3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物的合成［J］．中南民族大学学报:自然科学版，2013，32 ( 1) : 24-27．。