阿伐那非合成
抗肿瘤药阿法替尼的合成
武汉轻工大学学报Journal of Wuhan Polytechnic University Vcl.39Nc.1Feb.2020第39卷第1期2020年2月文章编号：2095-386(2020)01-0037-03DOI：10.3969/L.issn.2095-386.2020.01.007抗肿瘤药阿法替尼的合成吴淑慧1，杨博2，赵玲1（1.武汉轻工大学生物与制药工程学院，湖北武汉430023；2,武汉英普瑞医药科技有限公司，湖北武汉430000）摘要：以7-氟-6酶肖基-4-酶基喳哇咻为原料经氯化取代反应制得关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)--氟酶酶肖基--酶哇咻胺3!最后经取代，还原，酰化反应制得抗肿瘤药Afatinib。
结果显示目标化合物的结构经1H-NMR谱和质谱确证，总收率为66%。
所作合成工艺与文献报道的工艺比较，新工艺步骤短，成本低廉，操作简单，所研制的合成工艺路线各步收率均较高，无需特殊试剂和条件，预期适合工业化生产的要求。
关键词：抗肿瘤药物;阿法替尼;合成;工艺优化中图分类号：R914.5文献标识码:ASyn t hesis of an t itumor age n t afatinibWU Shu-hui,YANG Bo2,ZHA0Ling1(1.School of BWI oxc and Pharmaceutical Engineering,Wuhan Polytechnic University, Wuhan430023,China；2.Wuhan Ying Purui Pharmaceutic/Tehnomgy Co.,Ltd.,Wuhan430000,China)Abstract：AO/nib(BIIW2992)，/novel potent and selective inhibitor of the VEGF and HER2,was designed te inhibit tumor growta.In order te improve ye synthesis of Afa/nif and te optimize its procedure,a stream lined syn-yyic route was designed.The key intemiediate4-(3-chmro-4-fiuoro-phenylamino)-V-Cuoro-6-nitroq-unin-v-voline was synaiesized from2,7-Fluoro-6-Pitro-4(H)-Quinazoline via,chlorination,substitution reaction On/ty,yia substitution,reduction acylation reaction te afford ymf compound Afatinib.The overall yield of the ymf compound was 66%,and fs stmcturo was confimied by1H-NMR and MS.Conclusion:In comparison with the reported procedure, during our optimized process, thW stream lined synthetic process of afatinb highlights excellent yielg in aloost evero procedure,ease of operation,robustne s,as wel l as green chemistro,and thus should be amenable io larae-scale production.Key words：antitumor ayent；Afatinif；syntUesis;procedure improvement1基］-4-(二甲基氨基)--丁烯酰胺，是德国勃引口林格殷格翰制药公司开发多靶点受体酪氨酸激酶抑阿法替尼(Afatinif),化学名为N-4-((3-氯-4-制剂，用于治疗性非小细胞肺癌的口服生物可利用氟苯基)氨基］--［［(3S)-四氢-3-咲喃基］氧基］--制剂，为不可逆双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制收稿日期：2019-12-10.作者简介：吴淑慧（1994-），女，硕士研究生，E-mail：wushuhuW212@.通信作者：赵玲（1982-），女，副教授，E-mail：.38武汉轻工大学学报2020年。
新型抗抑郁药阿戈美拉汀的合成工艺研究
新型抗抑郁药阿戈美拉汀的合成工艺研究
王波;郭杰;梁伟;伍忆;孙洁华;朱姣;柳静
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2023(50)1
【摘要】本研究解决当前工艺安全风险高、收率低的问题,以市售化学品(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为原料,经三氯化铝条件下使用四氢铝锂还原,然后再经氨化得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,然后经乙酰化、精制得到阿戈美拉汀,总收率85%~90%,纯度大于99.6%。
考察了温度、碱液浓度对反应的影响,结果表明-5~5℃为中间体制备的最佳温度范围,40%的氢氧化钠处理是收率、质量以及安全性的最优条件。
研究改进了工艺过程,研究了除杂工艺和后处理方式。
【总页数】3页(P56-58)
【作者】王波;郭杰;梁伟;伍忆;孙洁华;朱姣;柳静
【作者单位】湖南洞庭药业股份有限公司技术总部
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.42
【相关文献】
1.抗抑郁新药阿戈美拉汀杂质的合成
2.抗抑郁药阿戈美拉汀的合成
3.抗抑郁药阿戈美拉汀合成综述
4.新型抗抑郁剂阿戈美拉汀治疗老年性卒中后抑郁的疗效研究
5.新型抗抑郁药阿戈美拉汀研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿法替尼的合成
453
2016 Dec;24(6) 阿法替尼的合成
图 1 阿法替尼的合成路线 注：1、制备化合物 5 时，将 2 步反应合并为 1 步，简化了反应后处理； 2、制备化合物 8 时，使用 Raney-Ni 做还原剂，成本比使用钯碳还原要低很多，比用铁粉还原要好处理，且杂质较少
文献[3-7]主要报道了 4 条合成路线：线路①：以 4- 氟 -2- 氨 基 苯 甲 酸 为 原 料 经 过 环 合 、 硝 化 、 氯 化 、 取代、醚化、氢化、酰胺化、取代、成盐得到阿法替 尼。线路②：由 4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氟-6硝基喹唑啉经过醚化、氢化、酰胺化、取代、氨化成 盐得到阿法替尼。线路③：以 2-氰 基-4-[4-（N，N二 甲 基 氨 基 ）-1- 氧 基 -2- 丁 烯 -1- 基 ] 氨 基 -5-[（S）（四氢呋喃-3-基）氧基]苯 胺 为 起 始 原 料 ，与 N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，再与 4-氟-3-氯苯胺 环合后成盐生成阿法替尼。线路④：以邻乙酰氧基 乙酰苯胺为起始原料，依次经硝化、还原、成环、氧 化、氯化与水解反应制得 4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑 啉，然后经过醚化，与 4-（N，N-二甲基氨基）-2-烯丁酰氯发生酰化反应后，再与 4-氟-3-氯苯胺发生亲 核取代反应，最后经成盐得到目标产物阿法替尼。
炭回流脱色 10 min，热滤，滤液旋蒸得 237.1 g，收率 80.11%，mp 238～240 ℃。ESI-MS（m/z）：163[M-H]-。 2.2 7-氟-6-硝基-4（H）-喹唑啉酮的制备（4）
保温 10 ℃下， 在 1 L 反应瓶中将 270 mL 发烟 硝酸滴加于 270 mL 浓硫酸中，搅拌反应 0.5 h 后，分 批将 230.0 g（1.4 mol）7-氟-4-喹唑啉酮加入混合液 中，搅拌反应 0.5 h 后，加热至 100~105 ℃反应 2 h， 自然冷却至室温后倒入冰水中，析出固体，过滤，水 洗 ，烘 干 ，冰 乙 酸 重 结 晶 ，得 淡 黄 色 晶 体 192.8g，收 率 65.80%，mp>250 ℃。ESI-MS（m/z）：208[M-H]-。 2.3 N-（3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-氟-4-喹唑 啉胺的制备（5）
氢溴酸达非那新合成方法研究
氢溴酸达非那新合成方法研究高娟;臧恒昌【摘要】目的合成氢溴酸达非那新.方法以 R-(+)-3-羟基吡咯烷盐酸盐为原料,经氯代、氨基保护、缩合、脱N-保护基、氰基水解,与L-(+)-酒石酸成盐,再经皂化游离等反应,制得3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯,与5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃缩合、成盐,制得氢溴酸达非那新.结果与结论氢溴酸达非那新的总收率为23%,产物结构经1H-NMR和MS进行了确认.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2012(031)002【总页数】3页(P68-69,77)【关键词】氢溴酸达非那新;尿失禁;毒蕈碱M3受体拮抗剂;合成【作者】高娟;臧恒昌【作者单位】山东大学药学院,山东,济南,255012;山东药品食品职业学院,山东,淄博,255011;山东大学药学院,山东,济南,255012【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31氢溴酸达非那新(darifenacin hydrobromide，1)，化学名为(S)－2－［1－［2－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)乙基］－3－吡咯烷基］－2，2－二苯基乙酰胺氢溴酸盐，是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症［1，2］。
目前临床用于治疗膀胱过度活动综合征(OAB)的药物主要是抗胆碱能受体药物，这些药物多是非选择性的，它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体，还能阻断其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体，因此在治疗OAB的同时会产生很多不良反应。
而本品通过阻断M3受体来发挥作用，并不影响与中枢神经系统相关的M1受体及与心血管功能相关的M2受体。
与安慰剂相比，本品使尿失禁每周发作次数减少了77%。
另临床研究显示，本品未损害认知功能，与心血管疾病无相关性。
瑞士Novartis公司已成功研发出氢溴酸达非那新，并于2005年首次在德国上市。
阿加曲班的合成工艺
阿加曲班（Argatroban）的合成工艺脑卒中是脑中风的学名，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。
临床表现为以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。
阿加曲班作为急性缺血性脑卒中治疗的合成药物，具有以下优点：（1）对凝血酶有较好的选择性和高度亲核性；（2）分子量小，可以直接进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血栓；（3）与凝血酶结合的速度快，而且是可逆的过程；（4）作用机制不依赖体内的抗凝血酶，极低浓度即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。
因此它比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在发病48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低。
阿加曲班，别名阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。
化学名称(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰基]-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.6380。
CAS号：74863-84-6Route1：此工艺路线先用硝酸铵保护L-精氨酸的末端氨基，接着用Boc酸酐保护L-精氨酸的手性氨，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，接着通过水解、氢化得到阿加曲班。
此条路线合成工艺复杂，需要先将手性氨用Boc保护，部分操作过程需用氮气保护，操作难度大，不适合工业化生产。
Route2：该合成工艺是将硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，接着通过水解、氢化得到阿加曲班。
与Route1相比，该工艺路线不用保护手性氨，但第二步羧酸与酰胺缩合需要先将羧酸活化为酰氯再进行缩合，酰氯化试剂有三氯化磷、三氯氧磷等，其具有刺激性臭味，在潮湿空气中剧烈发烟，不太适合大规模的工业化生产。
改进后的方法采用一定的缩合试剂，比如叠氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯和溴代磷酸二乙酯，在低温至室温条件下直接进行缩合，简化了操作，减少了污染，更有利于工业化生产。
阿仑膦酸钠的合成工艺研究
阿仑膦酸钠的合成工艺研究郑雪清;李瑞建;韩彩霞;李艳花;郝小燕【摘要】目的:研究一种适合工业化生产的阿仑膦酸钠合成工艺.方法:以4-氨基丁酸、亚磷酸和三氯化磷为原料,在非质子极性溶剂体系中进行膦酰化,再水解成盐得到阿仑膦酸钠.结果:工艺改进后收率达84.25%,目标化合物结构经MS和1H-NMR 谱确证.结论:改进后的合成工艺可操作性好、安全无毒.更适合工业化生产.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2010(007)023【总页数】2页(P39-40)【关键词】工艺研究;阿仑膦酸钠;4-氨基丁酸;非质子极性溶剂【作者】郑雪清;李瑞建;韩彩霞;李艳花;郝小燕【作者单位】石药集团欧意药业有限公司,河北石家庄,050051;石药集团欧意药业有限公司,河北石家庄,050051;石药集团欧意药业有限公司,河北石家庄,050051;石药集团欧意药业有限公司,河北石家庄,050051;石药集团欧意药业有限公司,河北石家庄,050051【正文语种】中文【中图分类】R914阿仑膦酸钠（sodium alendronate），化学名：4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠盐三水合物，是全球应用最广泛的抗骨质疏松药物。
为克服合成过程中反应混合物固化影响反应进行、溶剂毒性大和收率低的缺点，本文作者选用了新型非质子极性溶剂，使反应在均相中进行，合成了化合物（1），收率达84.25%。
本研究参考文献[1-10]，以4-氨基丁酸（2）、亚磷酸和三氯化磷为起始原料，经膦酰化、水解、成盐制得目标产物1，并进行了工艺改进。
在膦酰化反应时，文献[1-3]为无溶剂反应体系，文献[4-6]中使用氯苯做溶剂，上述反应均为固液两相，反应过程中出现固化不能搅拌的问题，影响收率，不利于工业化生产；且文献[4-6]中卤代烃溶剂残留影响药理作用。
文献[8-9]中用甲磺酸替代做溶剂，克服非均相及部分固化等缺点，但甲磺酸有致癌性[7]。
肺癌一线治疗新药Afatinib阿法替尼的化学合成和化合物专利
化合物专利肺癌新药阿法替尼(Afatinib)2013年7月获美国食品和药品管理局批准，用于经由美国食品和药品管理局批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
阿法替尼是德国勃林格殷格翰公司开发的第二代表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼商品名：Gilotrif (美国), Giotrif (欧盟)通用名：Afatinib别名: BIBW 2992, Tomtovok, Tovok中文名: 阿法替尼化学名: (E) -4- 二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4- (3_氯_4_氟-苯基氨基)_7_ (⑶-四氢呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6-基]-酰胺英文名：N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]- 6 –quinazolinyl] – 4(dimethylamino)-2-butenamideCAS登记号: 850140-72-6(阿法替尼); 850140-73-7(阿法替尼二马来酸盐)药物公司: 勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim)适应症: 非小细胞肺癌批准日期: 2013年7月12日(美国); 2013年9月25日(欧盟)美国专利号：8,426,586 (下载阿法替尼美国专利）专利到期: 2029年10月10日(阿法替尼专利到期信息来源于美国食品和药品管理局的黄皮书)国际专利：WO200250043A1（化合物）；WO2003094921A2（抗癌用途）；WO2003066060A2（抗炎用途）；US2005085495A1（工艺）；WO2005037824A2（工艺）；WO2007085638A1（工艺）；US2011207932A1（工艺）；WO2011084796A2（氘代）；WO2012121764A1（晶型）；WO2013052157A1（晶型）中国相关专利：CN1867564（下载）；CN101402631（下载）阿法替尼双马来酸盐的化学结构肺癌新药阿法替尼的合成路线阿法替尼中国相关专利1）氨基巴豆基化合物的制备方法Process for preparing amino crotonyl compounds （下载）申请号：200480030555.5公开(公告)号：CN1867564发明(设计)人：沃纳•拉尔;雷纳•索伊卡;克里斯琴•库林纳;于尔根•施诺贝尔特;彼得•西格摘要本发明是关于一种用于制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉以及相关的氨基巴豆基化合物的改良方法，以及用作医药活性物质的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的适宜的盐的制备。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
田边三菱制药原研的世界专利第W020*******号，第WO200119802号和美国专利第US6656935号(下载此专利),报道了阿伐那非及其类似物的制备方法。
该方法是通过以甲硫基脲⑴和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯; 取代反应后得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯，亲核加成反应后生成4-[ (3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯;水解后酰化反应制得阿伐那非（Avanafil)。
苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854.5号（授权公告号：CN103265534A，(从下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。
以胞嘧啶为原料，和3-氯-4-甲氧基苄溴发生取代反应，生成N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶;经过碘代反应并和侧链N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺发生加成反应生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺;与S-羟甲基吡咯烷发生缩合反应制得阿伐那非（Avanafil)。
制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶于三口瓶中加入胞嘧啶(2.22g，20mmol)、三乙胺(2.0g，20mmol)、碘化钾(0.2g,I % eq)和无水乙醇50mL,升温至50-55°C,搅拌至体系溶解均一。
缓慢滴加3_氯-4-甲氧基苄溴(III) (5.60g,24mol)至反应液中。
升温至80°C，继续反应3小时，TLC检测反应结束。
降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。
滤液用盐酸调节PH至4-5。
减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶4.78g，收率90.2%。
6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺于微波反应器中加入N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶(2.56g，10 mmol)、碘(3.04g, 12mmol)和2.0M氢氧化钠溶液50mL，300W微波辐射5分钟，冷却至室温，有白色固体析出。
过滤、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并转移至三口反应瓶中。
加入四水合醋酸镍(25mg,0.lmmol)、三(2,4-二叔丁基)苯氧基磷(64mg,0.lmmol)、甲醇钠(1.08g,20mmol)和N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV) (4.llg，30mmol)，氮气保护下，加入升温至110°C，搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。
将反应液倾至50mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。
合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，剩余物用丙酮重结晶得白色固体6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺3.35g，收率为83.8% .阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮气保护下，于三口瓶中加入6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2_ 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(2.0g，5mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐵六氟磷酸盐(BOP) (3.31g, 7.5mmol)和乙腈25mL。
搅拌下,滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]^一-7-烯(DBU) (1.15g，7.5mmol)，滴毕，室温反应12 小时。
升温至60°C，继续反应12小时。
减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氢氧化钠10mL洗涤。
分出有机相，干燥，减压浓缩。
残余物用50mL四氢呋喃溶解，加入S-羟甲基吡咯烷(0.61g, 6mmol)和氢化钠(0.16g, 6mmol),升温至65°C,搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。
用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂。
所得固体用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非1.96g，收率为81.3%。
北京澳合药物研究院有限公司, 北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978号（申请公布号：CN103833736A，下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。
其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非（Avanafil)。
该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本。
制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式中间体YP-1的制备:将4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5g)溶于乙醇(15ml)中，加入纯化水(5ml)和氢氧化钠(1.1g)，回流搅拌I小时；TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节PH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体YP-1(4.2g),收率90% ；中间体YP-2的制备:室温下，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(4.0g),2-氨基甲基嘧啶(2.2g)，EDCI (2.8g)和N-羟基苯并三氮唑(1.9g)加入到DMF(40 mL)中，揽祥10小时；TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入水中，用乙酸乙酯卒取,合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗漆，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体YP-2(4.3g)，收率85% ；中间体YP-3的制备:0°C下，在4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶(4g)的二氯甲`烷(50ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.5g)，搅拌2小时；反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩反应液后，制得中间体YP-3(3.8g)，收率92%阿伐那非的制备:0°C下，将4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶(3g)和三乙胺(0.8g)溶于THF (40mL)中，加入L-脯氨醇(0.8g);室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非2.9g，收率91%。
商品名：Stendra (美国), Spedra(欧盟),Zepeed(韩国)通用名：Avanafil别名:TA 1790中文名：阿伐那非英文化学名:4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide中文化学名:4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺CAS 登录号:330784-47-9适应症：勃起功能障碍（ED）作用机制:5型磷酸二酯酶抑制剂批准时间：2012年4月27日(美国)进口药品注册标准：暂无进口药品注册证号:暂无美国专利号码: US6656935 (从下载次专利), US7501409专利有效期: 2020年9月13日(US6656935), 2023年5月5日(US7501409)药物公司：VIVUS 制药公司, Auxilium制药公司来源：[发明公布] 一种阿伐那非的制备方法.申请公布号: CN103833736A (从下载次专利). 申请公布日：2014.06.04.申请号：2014100759784.申请日：2014.03.04.申请人：北京澳合药物研究院有限公司;北京四环制药有限公司;吉林德通医药科技有限公司发明人：程晓峰;马良;张威;王龙;霍彩霞;黄晓霞;张洋.地址：100043 北京市石景山区古城西街33号笛浩生物创新基地A座三层摘要：本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。
Cheng, Xiaofeng; Ma, Liang; Zhang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for preparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103833736 A 20140604.[发明公布] 一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：CN103819460A.申请公布日：2014.05.28.申请号：2014100994248.申请日：2014.03.18.申请人：南京正科制药有限公司.发明人：徐卓业;祁艳.地址：210038 江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号摘要：本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。
Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Process for refining avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103819460 A (download pdf file from ) 20140528.Li, Zhiqiang; Wang, Shenyong; Wang, Xiaojun; Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103483323 A 20140101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase preparation method of avanafil applied in treatment of male erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103435599 A 20131211.Xu, Xuenong.Method for preparing Avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103265534 A 20130828.[发明授权] 阿伐那非的制备方法.授权公告号：CN103265534B (从下载次专利). 授权公告日：2014.07.23.申请号：2013101958545.申请日：2013.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技有限公司;许学农. 发明人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要：本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，其以胞嘧啶(Cytosine)为起始原料，依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基苄卤素(III)、N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)和S-羟甲基吡咯烷(II)进行取代、卤代加成以及缩合反应，即可得到目标产物阿伐那非(I)。