放射性药物生物靶向治疗讲义
放射性核素治疗学PPT课件PPT61页
放射性核素治疗的 生物学基础及进展
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第一节 放射性核素治疗的生物学 基础
一、放射性核素治疗的原理
利用载体或介入措施将放射性核素靶向运送到病变 组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物， 使放射性核素与病变细胞紧密结合，辐射剂量主要集中 于病灶内，发挥最大的治疗作用而对正常组织的损伤尽 可能减小。
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放射性核素治疗的物理化学原理：
1.直接作用
2.间接作用
放射性药物浓聚的生物学基础 ：
1. 器官组织的生理功能主动摄取 2. 病变细胞或组织的某些病理特性摄取
3. 影响放射性药物摄取的组织因素
如：血流灌注、血管外间隙的增加、静水压和毛细血管 通透性改变等。
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放射性药物的摄取和滞留
一、肿瘤的放射免疫治疗
（一）原理
用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异性抗体， 以抗体作为核素载体，与肿瘤相应抗原结合，使肿瘤 组织内浓聚大量的放射性核素，并滞留较长时间。放 射性核素衰变过程中发射射线的辐照作用破坏或干扰 肿瘤细胞的结构或功能，起到抑制、杀伤或杀死肿瘤 细胞的治疗作用。
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2. 发射β射线的核素：短射程（<200μm），中射 程（200μm~1mm），长射程（>1mm）。131I、 32P、89Sr、90Y等
3. 电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子的核素： 射程多为10nm，只有当衰变位置靠近DNA时，才产 生治疗作用。 125I-IUdR
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第二节 放射性核素治疗的进展
2．调整131I剂量的因素
①增加剂量的因素：对于甲状腺较大或质地较硬者， 结节性甲状腺肿伴甲亢者，年老、病程长、抗甲 状腺药物治疗效果差者，有效半衰期较短者应适 当增加治疗剂量。
靶向放射性药物在癌症治疗中的应用
靶向放射性药物在癌症治疗中的应用癌症是当今世界范围内的一大健康难题，而放射性药物作为一种新型的治疗手段，近年来在抗癌领域取得了许多重要突破。
靶向放射性药物是一种利用辐射粒子对癌细胞进行精确打击的治疗方式，具有较广泛的应用前景。
首先，靶向放射性药物具有较高的针对性。
与传统疗法相比，靶向放射性药物能够精确识别并攻击恶性肿瘤的特定靶点，而对正常细胞的损伤较小。
这种针对性的作用是通过特定的分子靶标来实现的，例如针对肿瘤细胞表面过表达的受体。
靶向放射性药物利用靶向分子通过靶标与癌细胞结合，将辐射粒子直接释放到肿瘤细胞内部，实现了对癌细胞的精确杀灭。
其次，靶向放射性药物具有较长的持续性作用。
传统外科手术治疗和化疗往往难以彻底清除癌细胞，容易导致术后复发。
而靶向放射性药物的辐射作用能够持续性地杀灭癌细胞，避免了癌细胞的再生和扩散。
此外，靶向放射性药物还可通过持续释放辐射源的方式，实现对癌细胞的长期控制，有效延长患者的存活时间和改善生活质量。
然而，靶向放射性药物在应用中也存在着一些挑战和问题。
首先是药物的毒副作用。
辐射粒子对人体组织具有杀伤作用，不可避免地会对正常细胞造成一定程度的损伤。
因此，在开展靶向放射性药物治疗时，必须仔细控制辐射剂量，避免对健康组织产生显著影响。
其次是治疗效果的不确定性。
每个患者的肿瘤特征不尽相同，对于不同类型和阶段的癌症，靶向放射性药物的疗效也会有所不同，有些患者可能对该药物不敏感，或者产生耐药性。
因此，需要进一步研究和发展更加有效的治疗方案，提高靶向放射性药物的治疗成功率。
为了解决上述问题，科学家们在靶向放射性药物的研发与应用中开展了大量的研究工作。
一方面，他们通过不断挖掘肿瘤的生物学特性，筛选出更具针对性的靶标分子。
例如，HER2抗体在乳腺癌治疗中的应用，有效识别HER2受体过表达的肿瘤细胞，并通过将辐射源直接释放到细胞内部，实现肿瘤的精确杀灭。
另一方面，科研人员还在寻找其他类型的辐射粒子，以提高靶向放射性药物的治疗效果。
《靶向治疗》PPT课件
Activated of the epidermal growth factor receptortyrosine kinase (EGFR-TK): a pivotal driver of malignancy
RR
PTEN
RAS RAF
KK
PI3-K pY
pY
SOS
GRB2
pY
MEK
STAT
AKT
精品医学
22
• 抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与 其受体的结合，成为肿瘤血管生成靶向治 疗的重要举措。
精品医学
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精品医学
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VEGFR 靶向药物
• 主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名： nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品 名：sutent）等。
精品医学
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精品医学
• (5)免疫调变机制。抗CTLA-4抗体消除对 CTLA-4的抑制作用。
• (6)抑制肿瘤血管形成。
精品医学
36
Newest mAbs Are Fully Human
Cetuximab
Matuzumab
Panitumumab
100% mouse
Chimeric: 34% mouse
Humanized: 10% mouse
RAS farnesyltransferase inhibitors
MMS214662, R115777, SCH66336
RAF inhibitors
Sorafenib, L-779450
MEK inhibitors
CI-1040, U-0126
mTOR inhibitors
Temsirolimus, RAD001
放射性药物
▪99mTc标记 N2S2类、N4类、 螯合剂与单齿配体混
▪ 放射性I标记
• 亲电取代标记（氧化法）
NaI • 联接标记
I2+I+1
123、131I+亲前电体取代反1应23、131I -前体
123、131 I-前体+蛋白质
123、131I-蛋白质
前体：对羟苯丙酸N-琥珀酰胺酯、对氨基苯磺酸
氯胺T法 固相氧化法 乳过氧化物酶法
125I 、 103Pd
机理
药物
T 1/2较长 电离较强
高选择
病变组织
抑制 破坏
治疗 显像
常见临床应用
治疗用放射性药物 131I-NaI 32P-CrPO4胶体 32P-Na2HPO4 32P或90Y-微球、 188Re碘油 89SrCl 、 153Sm-EDTMP 、 188Re-HEDP 125I 、 103Pd、 198Au粒籽源 131I-MIBG
与普通药物相互作用
临床应用 甲状腺
异位胃粘膜 肾动态
骨显像 心肌
碘、溴
药物
过氯酸钾、铝
利尿剂、卡托普利
铁、钙
铁、磷苏打、庆大霉素、双磷化合 物
阿霉素
影响 抑制 假阴性 失真 浓集 图像差 减少
❖不良反应及防治
• 不良反应指注射了一般皆能耐受而且没有超过一般用量的放射性药物之后，出现异常的生理反应 • 表现
•高效液相色谱法 •电泳法
放射化学纯度
• 生物学检定
▪生物学纯度 ▪生物分布和显像 ▪毒性效应 ▪药代动力学研究
❖应用原则
• 总原则
▪正当性判断
▪最优化分析
• 小儿原则 少
▪剂量最小
放射医学的靶向放射治疗
放射医学的靶向放射治疗放射医学是一门利用放射性同位素和放射线进行诊断和治疗的医学专业。
在放射治疗领域，靶向放射治疗是一种新的治疗方法，以其高效、低毒性和针对性受到了广泛关注。
一、靶向放射治疗的概念靶向放射治疗是指利用放射性同位素或放射线通过特异性靶向作用，选择性地杀伤肿瘤细胞，以达到治疗目的的一种放射治疗方法。
相比传统放疗方法，靶向放射治疗可以更精确地定位肿瘤并减少对正常组织的损伤，具有更好的疗效和降低的副作用。
二、靶向放射治疗的基本原理靶向放射治疗的基本原理是利用放射性同位素或放射线的射程和靶向效应，通过选择性聚集于肿瘤组织并杀伤恶性肿瘤细胞。
其中，放射性同位素靶向放射治疗主要通过选择性地将放射性同位素引入肿瘤细胞内，释放出的辐射杀伤恶性肿瘤细胞；放射线靶向放射治疗则是通过利用特定类型的放射线（如γ射线或X射线）直接照射肿瘤局部，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
三、靶向放射治疗的临床应用靶向放射治疗在多种恶性肿瘤的治疗中都有广泛应用。
以放射性同位素为代表的放射性药物广泛用于骨转移瘤、甲状腺肿瘤和神经内分泌肿瘤等的治疗，在肿瘤的疼痛缓解和生存期延长方面取得了显著的效果；而以放射线为代表的放疗技术则在传统放疗无法满足需求时，如胶质母细胞瘤和深部肿瘤治疗中发挥了重要作用。
四、靶向放射治疗的优势与挑战靶向放射治疗相较于传统放疗方法具有多方面的优势。
首先，由于靶向治疗可以更精确地作用于肿瘤组织，因此可以最大限度地降低对周围正常组织的伤害；其次，靶向放射治疗具有更高的生物学有效性，能增强肿瘤细胞的敏感性，从而提高治疗效果；另外，靶向放射治疗可以通过多种靶向方式，如靶向肿瘤细胞表面的特定抗原、靶向肿瘤血管或肿瘤微环境等，提高药物的靶向性和局部浓度，提高治疗效果。
然而，靶向放射治疗也面临一些挑战。
一方面，药物的选择和合适剂量的确定是靶向放射治疗的关键，需要充分了解肿瘤的生物学特征和药物的药理学特性；另一方面，靶向放射治疗的费用较高，对医疗设备的要求也较高，这对医院和患者都提出了新的挑战。
放射医学的靶向放射治疗
放射医学的靶向放射治疗放射医学在医学领域中扮演着重要的角色，随着医学技术的不断发展，靶向放射治疗作为一种新兴的治疗方法，也受到了广泛关注。
本文将对靶向放射治疗的定义、原理、应用及优势进行详细介绍。
定义靶向放射治疗是一种以放射性药物为载体，通过特异性靶向作用将放射性同位素输送至肿瘤细胞内，实现对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到治疗肿瘤的目的的治疗方法。
相比传统放疗和化疗，靶向放射治疗具有更高的治疗精度和更少的毒副作用。
原理靶向放射治疗的原理是利用放射性药物的靶向性，将药物直接运送至肿瘤细胞表面的特异性受体上，然后通过受体介导的内吞作用将药物输送至肿瘤细胞内部，释放出放射性同位素进行放射性治疗。
这种靶向性使得药物能够更精准地杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的伤害。
应用靶向放射治疗在肿瘤治疗中有着广泛的应用。
目前，靶向放射治疗已被用于治疗多种恶性肿瘤，如甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等。
通过将放射性药物靶向输送至肿瘤细胞，可以有效地破坏肿瘤细胞的DNA结构，抑制肿瘤细胞的生长和扩散，从而达到治疗的效果。
优势靶向放射治疗相比传统放疗和化疗具有诸多优势。
首先，靶向放射治疗具有更高的治疗精度，能够更精准地杀伤肿瘤细胞，减少对周围正常组织的损伤。
其次，靶向放射治疗具有更少的毒副作用，可以提高患者的生活质量。
此外，靶向放射治疗还可以实现全身性的治疗效果，不仅可以杀灭原发灶，还可以通过放射性同位素的广泛分布杀死转移瘤。
综上所述，靶向放射治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，具有较高的治疗精度、较少的毒副作用和全身性的治疗效果。
随着医学技术的不断进步，靶向放射治疗将在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为患者提供更加有效的治疗方案。
希望通过本文的介绍，能够让更多人了解靶向放射治疗的优势和应用前景，为肿瘤患者的康复带来更多希望。
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3. 标记方法
临床上使用的99mTc标记放射性药物是将从发生器新鲜淋洗 得到的99mTc加到商品试剂盒中，经摇动或加热等简单的操 作而制备的。
（四）双功能螯合剂法
是一种间接标记法，先把某种双功能螯合剂联接在被标记物的分子 上，再将放射性核素标记到螯合剂上,形成“放射性核素-螯合剂-被 标记物”的复合物，多用来标记多肽、单抗等。 螯合剂的存在，被标记物有可能出现理化和生物学性质的改变。
（五）正电子药物的制备
自 动 化 学 合 成 装 置 ， 化 学 合 成 模 块 （ chemistry process control unit，CPCU） 标记方法：亲核氟代，亲电氟代等。
3.体外诊断放射性药物
放射性药物不引入体内，在体外进行分析，如：RIA，IRMA等。
要求：
（1）射线能量较低，半衰期比较长。125I （2）不影响药物的物理、化学、生物性质。 （3）稳定性好，放化纯度大于95%。
4.正电子药物
采用正电子核素标记的放射性药物，进行正电子显像。
常用的正电子核素： 18F ， 11C，13N，15O
1.放射性核素
2.放射性核素
被标记的配体
放射性核素
131I，99mTc，32P 等。
被标记的配体
靶向药物PPT课件
1. 单克隆抗体药物
西妥昔单抗（Cetuximab）（德国默克雪兰诺生产 爱必妥） 和帕尼单抗（Panitumumab）都是被 FDA 批准应用的抗 EGFR 单克隆抗体药物。
这两种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合 位点：Cetuximab（嵌合抗体）于 2004 年被 FDA 批准用于 晚期结肠癌的治疗，临床试验显示，Cetuximab 虽然不能延 长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减 缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非 小细胞肺癌（NSCLC），但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体， 反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。
肿瘤分子靶向治疗药物分类
早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤 细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52 等， 但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗 CD20 抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。
针对实体肿瘤治疗的分子靶点分为： 一、抗血管内皮素生长因子（VEGF） 二、抗人表皮生长因子受体 2（HER-2）/neu 三、抗表皮生长因子受体（EGFR）
埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKI，于 2004 年获得 FDA 批准上市，应用 于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。临床研究表明该药在难治 性晚期 NSCLC 的治疗中具有较高价值，最常见的不良反应 有皮疹（75%）和腹泻（56%），其中最严重的不良反应是 间质性肺病（ILD），甚至可危及生命，一旦确诊为 ILD， 应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。
一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR 出现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
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3. 基因转染介导核素治疗 概念：通过基因转染使靶细胞增强或获得表达某种蛋白质的能力，利用其表达产物介导放
射性核素治疗。 原理：基因转染可使肿瘤细胞过度表达某种抗原、受体或酶，利用放射性核素标记的相应
单克隆抗体、配体或底物，可进行放射性核素靶向治疗。 代表事例：碘同向转运子（NIS）基因转染介导131I治疗，将NIS基因转染不同的肿瘤细胞使
tiuxetan（Zevalin）和131I-tositumomab（Bexxar）。 （2）利卡汀可以治疗不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜进行动脉导管化
学栓塞（TACE）治疗或经TACE治疗后无效和复发的晚期肝癌患者。 （3）唯美生用于放化疗不能控制或复发的晚期肺癌的放射免疫治疗。 （4）用131I标记的抗体通过腹腔注射给药（intraxavitiary approach）治疗术后残留、复
经系统中的肽激素，它通过高亲和力的受体介导实现抑制胃分泌蠕动和抑制促生长素释 放的生理功能，许多肿瘤细胞表达SST受体。
• 核医学（第9版）
二、受体介导核素治疗
3. 原理 SST及其类似物（somatostatin analog，SSA）主要通过抑制cAMP及基因转录、诱导细胞
凋亡及抑制表皮生长因子等的合成释放发挥对肿瘤的抑制作用。生长抑素受体（SSTR） 在正常人体内分布广泛，在神经内分泌源性及一些非神经内分泌源性的肿瘤细胞中同样高 表达，SSTR与放射性核素标记的生长抑素类似物能特异性结合，它通过吞内作用进入细 胞溶酶体，可同时进行肿瘤受体阳性显像和靶向放射治疗。同时，核素射线还可以杀伤邻 近的SSTR阴性肿瘤细胞。
放射性药物 生物靶向治
疗
• 核医学（第9版）
一、放射免疫导向治疗（radioimmunotherapy，RIT）
1. 概念 应用放射性核素标记特异性抗体导向治疗肿瘤的方法，能使肿瘤区域内获得高照射剂
量，降低周围正常组织损伤。 2. 原理 利用发射α 或β粒子的放射性核素标记特异性抗体，其进入体内后能与肿瘤细胞表面特
莫单抗（Bexxar）用于淋巴瘤的治疗。 国内批准上市的有唯美生（131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液）和利卡汀（131I美妥
昔单抗注射液）。
• 核医学（第9版）
一、放射免疫导向治疗
4. 适应证 RIT主要适用于肿瘤复发、术后残留的较小病灶、转移形成的亚临床微小病灶和全身较
广Байду номын сангаас转移的患者。 利卡汀适用于不能手术切除或术后复发的原发性肝癌及不适宜做动脉导管化学栓塞
其表达NIS，具备浓聚131I的能力，这样131I治疗DTC的模式和方法，就可被用于治疗各 种非甲状腺的恶性肿瘤。
• 核医学（第9版）
三、基因靶向治疗
1. 概述 基因治疗是指将特定的遗传物质转入细胞，达到预防或治疗疾病的疗法。 基因治疗与放射性核素内照射治疗相结合，基因介导放射性核素进行治疗，形成的
“交叉火力”可以克服单纯基因治疗的不足，从而明显提高疗效。该疗法包括：放 射性反义治疗和基因转染介导治疗。
• 核医学（第9版）
（TACE）或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。 唯美生适用于放化疗不能控制或复发的晚期肺癌。 5. 禁忌证
一般禁忌证为：对药品以及成分过敏；冷抗体皮试阳性或HAMA反应阳性；妊娠 和哺乳的妇女；肝肾功能严重障碍者。
• 核医学（第9版）
一、放射免疫导向治疗
7. 临床应用 （1）非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）FDA已批准90Y-Ibritumomab
发或转移的肿瘤患者，膀胱腔内灌注治疗较表浅和弥散的膀胱肿瘤。
• 核医学（第9版）
二、受体介导核素治疗（receptor-mediated radionuclide therapy）
1. 概念 依据配体和受体特异性结合的特性，利用放射性核素标记的特异配体，通过配体与受体之间
的特异结合，使放射性核素浓聚于病灶，达到内照射治疗的目的。 2. 内容 生长抑素（somatostatin，SST）是存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、神经垂体和中枢神
定抗原进行结合，使放射性核素在肿瘤组织内大量聚集并长时间滞留，通过放射性 核素衰变过程中射线的辐照作用破坏或干扰肿瘤细胞的结构或功能，发挥抑制、杀 伤或杀死肿瘤细胞的作用，达到治疗目的。
• 核医学（第9版）
一、放射免疫导向治疗
3. 种类 FDA已经批准90Y-ibritumomab tiuxetan替伊莫单抗（Zevalin）和131I-tositumomab托西
• 核医学（第9版）
二、受体介导核素治疗
4. 药物 天然SST在体内易降解，且不易进行放射性核素标记。人工合成的SST类似物SSA：体内半
衰期长、易于标记、不良反应少、在体内既能与SSTR特异性结合，又不会刺激机体产 生抗体。以奥曲肽（octreotide）应用最为广泛。 5. 适应证 不能手术或已经出现转移的神经内分泌肿瘤及其他难治性SSTR阳性的实体瘤，SSTR介导的 放射性核素治疗有一定的价值。