内源性硫化氢的研究进展
内源性硫化氢在家兔肺血栓栓塞模型中表达的初步研究
关键词 ： 内源 性 硫 化 氢 ；肺 血栓 栓 塞 症
中图 分 类 号 ： ５ ３ ５ 文 献标 识 码 ： Ｒ ６． Ａ
２ １ 实 验 动 物 症 状 变 化 ．
略作改进 ： 首先 制 备 体 外 血 栓 ， 白兔 １ ， 缘 静 脉 取 血 ， 取 只 耳 注 入 医用 输 液 器 的 前 段 塑 料 管 （ 径 约 ２ 内 ｍｍ） 每 毫 升 全 血 中 加 。 入 ３ｎ ａ 凝 血 酶 ， 温 下 静 置 过 夜 ， 备 直 径 ２ ３ｋｔ 室 制 ｍｍ、 ５ ｍ 长 ｒ ａ 的 自体 血 栓 。 兔 用 乌 拉 坦 麻 醉 成 功 后 ， 卧 固 定 于 手 术 台 家 仰 上 ， 正 中 切 口 ， 离 出右 颈 总 静 脉 ， 置 静 脉 留 置 针 ， 只 行 分 放 每 白兔 颈 静 脉 内 注 入 ３ 栓 子 ， 后 压 迫 止 血 ， 层 缝 合 。 组 个 然 逐 Ｃ 同实 验 组 分 离 出颈 静 脉 后 注 入 ２ ｍＬ生 理 盐水 ， 持 与 单 纯 肺 维 栓 塞 组 实 验相 同 的 时 间 各 组 在 造 模 后 １ 、ｄ分 别 随 机 处 死 ｈ３
多 种 的生 理 功 能 ， 气 体 分 子 ＮＯ、 Ｏ 在 部 分 生 物 学 功 能 方 与 Ｃ 面 相 同或 相 似 ， 此 它 被 看 作 体 内第 三 种 气 体 信 号 分 子 ［ 研 因 ２
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内源性硫化氢对神经元损害的保护作用
内源性硫化氢对神经元损害的保护作用硫化氢作为体内的第3种内源性气体信号分子，在各种生理和病理过程中具有重要作用，尤其是硫化氢具有很强的内源性抗氧化作用及神经保护的特性。
因此，阐明内源性硫化氢的神经保护作用的机制将有助于设计新的药物来预防、治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森氏病等。
标签：内源性硫化氢；神经变性疾病硫化氢（Hydrogen Sulfide，H2S）是在20世纪90年代后期被证实存在于体内的第3种内源性气体信号分子，由于H2S在各种生理和病理过程中具有重要作用而受到极大的关注。
尤其是H2S具有很强的内源性抗氧化作用及神经保护的特性。
1 内源性H2S的生成途径在中枢神经系统，胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine β-Synthase，CBS）途径是产生H2S的主要来源[1]。
CBS在皮层、纹状体、丘脑及脊髓都有表达，在海马及小脑的神经元胞体及突起均有丰富的表达。
硫氢化钠是外源性H2S的供体，而CBS作用于含硫的氨基酸如半胱氨酸、甲硫氨酸、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）等产生内源性的H2S。
目前，H2S被看作是一个很重要的内源性的神经调质[2-3]。
2 内源性H2S对神经元损伤的保护作用研究表明Hcy可诱导大鼠海马神经元和皮层神经元的凋亡[4]。
Hcy的神经毒性作用的可能机制包括低甲基化、活性氧损伤、谷氨酸受体的激活与促进Tau 蛋白的过度磷酸化等[2-4]。
在阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织中Hcy的水平显著升高。
现已证实Hcy是AD发生的高风险因子[5]，氧化应激是其神经毒性作用的机制之一。
因此，Hcy被认为是AD治疗的新的靶点。
在原代培养的皮层神经元，Hcy诱导的细胞损伤是由于NMDA受体激活后Ca2+的内流，CREB的短暂激活和持续的Erk磷酸化，从而导致Hcy诱导的神经毒效应[4]。
以Hcy损伤PC12细胞为Hcy神经毒性的细胞模型，研究发现Hcy通过抑制CBS的表达和活性，从而显著抑制PC12细胞的内源性H2S的合成[2]。
硫化氢供体生物学作用研究进展
硫化氢供体生物学作用研究进展罗邦;游咏【摘要】硫化氢(H2 S)在以往被认为是一种具有强烈臭鸡蛋气味的无色有毒气体。
然而现在，它继一氧化氮和一氧化碳之后成为了第3种内源性信号气体递质，充当着神经调质和神经保护剂作用。
最近几年，新的硫化氢供体，也可以称为衍生物，在硫化氢的基础上，发挥着重要的生物学作用。
本文综述了这些新的硫化氢供体的生物学作用研究进展。
【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2016(044)001【总页数】5页(P107-111)【关键词】硫化氢供体;神经保护;抗氧化;抗炎;含硫结构【作者】罗邦;游咏【作者单位】南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳 421001;南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳 421001【正文语种】中文【中图分类】R971众所周知，硫化氢(H2S)是一种带有强烈臭鸡蛋气味的无色有毒气体。
但近年来的研究表明，它也是一种新型的气体信号分子和细胞保护剂[1]。
内源性硫化氢的产生已经确定有3种关键酶参与：胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)和3-巯基丙酮酸硫基转移酶/半胱氨酸氨基转移酶(3-mercaptopyruvate sulfur transferase with cysteine aminotransferase，3-MST/CAT)[2-3]。
在一般情况下，硫化氢毒性的水平是在毫摩尔范围内，而生理水平的硫化氢是在微摩尔范围(50～160 μmol/L)，生理水平硫化氢对人体有着多种保护作用，如：抗氧化[4-5]、抗炎[6]、神经保护[7-8]等。
在早期对硫化氢的研究中，一般是以硫氢化钠作为硫化氢的供体来研究硫化氢的生物学作用，硫氢化钠溶解于水可以在短时间内释放大量的硫化氢气体，但这种特点逐渐显示出一定的弊端[9]。
近几年发现了一些新的硫化氢供体，它们是一个含硫结构(ADT-OH)与不同药物的母体相连接组成的复合物，也可以称为这些药物的衍生物。
气体信号分子硫化氢在植物中的生理效应及其研究进展
气体信号分子硫化氢在植物中的生理效应及其研究进展姓名：李婷婷学号：2015111121摘要：在动物中已经发现，硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)是继一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)之后的第三个气体信号分子，参与各种生理调节作用。
植物中很早就发现有H2S释放的现象，但是其生理功能一直不明。
本文综述了硫化氢在植物体内合成途径、硫化氢的生理效应及其作为信号分子机制的研究进展。
关键词：硫化氢；信号分子；生理效应；机制H2S在人类和动物生理活动过程中发挥重要作用，其作用的普遍性和多功能性已经引起研究工作者的关注。
尽管H2S最早是作为一种有毒气体，但其作用已被人类认识和研究了300多年。
直到20世纪90年代中期，H2S才被证实是生物体内继NO和CO后另一种新型内源性气体信号分子[1]。
这3种气体信号分子有着众多相似之处：均是相对分子质量较小的气体分子，可自由进入细胞内部；直接与相应靶分子或细胞反应，而不需要通过受体间接发挥作用；其产生受到内源性关键酶的调控；生理浓度下有特定的生物学功能。
在人和动物体内，H2S参与了血管舒张，降血压、介导炎症过程、保护细胞以及对心血管的保护作用等生理和病理过程[2]。
H2S在植物生长发育及逆境胁迫方面起着重要的作用, 但关于其作用的研究仍然有限、不够全面, 现在仍然不清楚H2S在植物信号转导中的直接靶点和下游级联反应。
但是今年已有发现，在植物中, H2S通过硫巯基化作用(S-sulfhdration)翻译后修饰蛋白, 将很多蛋白中半胱氨酸的-SH转变为-SSH, 从而调控它们的活性一、植物体内硫化氢的合成植物体内，H2S主要是通过植物根部吸收的硫酸盐通过一系列的还原途径形成。
硫酸盐还原为硫化物通过3个步骤完成：硫酸盐在ATP硫酸化酶催化下激活为腺苷酰硫酸(APS)；APS被APS还原酶还原为亚硫酸盐(SO32-)，还原态GSH作为电子供体；亚硫酸盐还原酶(SiR)从铁氧化蛋白(Fdred)转移6个电子到亚硫酸盐从而产生硫化物[3-5]。
硫化氢抗炎及免疫调节作用研究进展
硫化氢抗炎及免疫调节作用研究进展张亚靖，戴岳(中国药科大学，江苏南京211198)摘要:硫化氢是一种气体信号分子，具有多种生物活性，如抗氧化、调节细胞周期、促凋亡、抗炎和免疫调节作用等。
其供体可直接或间接释放硫化氢,对心血管系统疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病和肿瘤等多种疾病具有防治作用。
本文综述硫化氢及其供体在炎症和免疫调节方面的研究进展。
关键词：硫化氢；抗炎作用；免疫调节作用中图分类号:R967文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)04-0262-004doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.013Research advances of the anti-inflammatory and immunomodulatory effects of hydrogen sulfideZH4NG呦ing,DA/Yue(China Pharmaceutical f/niversity,A'an/ing211198,China)Abstract:Hydrogen sulfide(H q S)is a gaseous signaling molecule with multiple bioactivities,such as anti-oxidation, regulation of cell cycle,pro-apoptosis,anti-inflammation and immune modulation,etc.Several compounds,termed as H S donors,release H?S directly or indirectly to play protective and therapeutic effects on cardiovascular diseases,autoimmune diseases,neurodegenerative diseases,diabetes,cancers and many other diseases.This review mainly summarized the research advances of H S and its donors in anti-inflammation and immunomodulation.Key words：Hydrogen sulfide;Anti-inflammation;Immunomodulation硫化氢(H2S)是继CO和NO之后被发现的第三类信号分子,在肾脏、心脏、肺和中枢神经系统等多个部位合成，可进入血液循环到达全身。
硫化氢在炎症反应中的作用研究进展
硫化氢在炎症反应中的作用研究进展饶春燕;乐湘华【摘要】@@ 硫化氢(H2S)对有机体的毒性早在300多年前即被人们发现,至今,它仍被认为是一种有毒的环境污染气体,即使微小的剂量也能导致明显的病理生理作用[1].H2S是一种小分子质量脂溶性的气体分子,可以自由渗透入细胞膜发挥生物效应,因此,其毒性作用范围广,可影响肺、脑、肾等多种器官功能[2].【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2012(041)006【总页数】3页(P609-611)【关键词】硫化氢;过氧化物酶;炎症;胱硫醚-γ裂解酶【作者】饶春燕;乐湘华【作者单位】第三军医大学新桥医院消化内科,重庆,400037;中国人民解放军75556部队,海口,571147【正文语种】中文硫化氢（H2S）对有机体的毒性早在300多年前即被人们发现，至今，它仍被认为是一种有毒的环境污染气体，即使微小的剂量也能导致明显的病理生理作用［1］。
H2S是一种小分子质量脂溶性的气体分子，可以自由渗透入细胞膜发挥生物效应，因此，其毒性作用范围广，可影响肺、脑、肾等多种器官功能［2］。
1 H2S的合成、代谢及生理作用现在已经证实，哺乳动物体内可通过激活5′－磷酸吡哆醛依赖性酶:胱硫醚－γ裂解酶（cystathionineγ－lyase，CSE，EC 4.4.1.1）和胱硫醚－β合成酶（cystathionineβ－synthase，CBS，EC 4.2.1.22），以L－半胱氨酸为底物生成H2S［3］。
H2S对这些酶也有负反馈调节作用，其他酶也能在体内合成少量H2S，但至今没有更多的深入研究。
大多数CBS存在于中枢神经系统中，而外周组织中CSE活性较高，尤其是肝、肾及血管。
大鼠体内不同血管组织将外源性半胱氨酸合成H2S的能力分级为尾动脉大于主动脉，主动脉大于肠系膜动脉［4］。
但是在血管组织中合成H2S的部位尚有争议，有人认为是在内皮细胞，而有人却认为是在平滑肌细胞。
气体信号分子硫化氢血管调节作用的研究进展
血管纤维结构指标 以及血管平滑肌的增殖指数也有
降低 ， 证实 Ｈ Ｓ ／ Ｃ Ｓ Ｅ体 系异常 可能在 高 血压 的发 病 过程 中起 着重要 作 用 ， 提高体内 Ｈ ｓ含 量 可 以有 效 地缓 解 Ｓ Ｈ Ｒ血压 升高 的程度 ， 抑制 主动 脉结 构 重建 过 程 。在离 体灌 流 中 ， 证 实外 源性 Ｈ ｓ有 助于 缓解 高血 压 时的血 管舒 张 障 碍 ， 并 在一 定 范 围 内对
肺动 脉高压等多种心血管疾病 的发生 、 发展及转归密切相关 。本文就硫化 氢对血管的调节作用研究进展作一
综述 。
［ 关键词 ］硫化氢 ； 血管调节 ； 高血压 ； 肺 动脉 高压 ； 动脉钙化 ； 动脉粥样硬化
［ 中图分类 号］Ｒ ３ ６ ３ ； Ｒ ５ ４ ３ ［ 文献标 志码 ］Ａ ［ 文章编号］２ ０ ９ ５ — ３ ０ ９ ７ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ４ － ０ ２ ２ ７ ０ － ５
ｍｏ ｎ ｏ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， ｃ Ｇ ＭＰ ） 信 号 传 导 途 径 的 抑 制 剂所 阻 断， 但 是应 用 Ａ Ｔ Ｐ敏 感性 钾通 道 （ Ａ Ｔ Ｐ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｐ ｏ ｔ ａ －
ｓ ｓ ｉ ｕ ｍ ｃ ｈ ａ ｎ ｎ ｅ ｌ ｓ ， Ｋ ） 抑制剂格列本脲可以呈剂量依
是以 Ｌ ． 半 胱 氨 酸 为底 物 ， 在 吡 哆醛 磷 酸 依 赖 性 酶 ，
浓 度依 赖性 地舒 张 门静 脉 和胸 主动 脉 ， 这 种 舒 张效
应可被 Ｈ Ｓ的抑制剂所阻断。Ｚ ｈ ａ ｏ 等¨ 在大鼠体
循 环其 他动 脉 中也 证 实 Ｈ ， ｓ以剂 量 依 赖 性 的方 式 舒 张动 脉平 滑肌 ， Ｈ， Ｓ这一 效应 不 能 被蛋 白激 酶 Ｇ、
硫化氢在肝脏疾病中的研究进展
㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金肝X 受体的选择性调控对脑内A β的影响及其机制研究(81100242);河北医科大学教育教学研究课题病理生理学基础与临床思维(2016Y B -22);河北医科大学大学生创新性实验项目课题P B L 教学在河北医科大学临床医学生培养中的作用(U S I P 2019320)通信作者:李淑琴,E m a i l :l i s h u q i n 111@126.c o m 硫化氢在肝脏疾病中的研究进展杜少严a ,尹 硕a ,郝文洋b ,王意浓b ,孙晓彩c ,李淑琴c(河北医科大学a .基础医学院临床医学专业;b .药学院临床药学专业;c .基础医学院病理生理学教研室,河北石家庄050017) 摘 要:肝脏疾病具有发病率高㊁易反复等特点,是当今医学急需解决的难题㊂硫化氢是一种非常重要的气体信号分子,具有多种生理和病理作用㊂近年来,随着对硫化氢的深入研究,发现其生成㊁代谢与肝脏系统密切相关,故成为肝脏疾病防治的研究热点㊂因此,本文对硫化氢在肝脏疾病中的研究进展进行综述,旨在为今后硫化氢在肝脏疾病中的应用提供参考㊂关键词:硫化氢;脂代谢障碍;肝炎;高血压,门静脉;肝硬化;氧化性应激中图分类号:R 363;R 575 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1127-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.015 在过去的十年中,硫化氢已成为哺乳动物细胞和组织中一种重要的内源性气体递质㊂与先前的气体递质一氧化氮和一氧化碳相似,硫化氢可通过各种酶促反应产生,调节组织和细胞中的许多生理和病理生理过程[1-2]㊂研究证实,高浓度的硫化氢有较强的生物毒性,而低浓度的硫化氢则对机体有较好的保护功能,即表现为显著的双向效应[3-4]㊂肝脏是人体最大的代谢器官,在消化㊁吸收㊁排泄㊁生物转化及物质代谢中发挥重要作用㊂肝脏是合成和清除硫化氢的重要器官㊂硫化氢代谢功能障碍与诸多肝脏疾病的发生发展密切相关㊂1 硫化氢的来源与代谢1.1 硫化氢的存在形式及生成 硫化氢是一种臭鸡蛋味的无色气体,长期以来被认为是有毒气体和环境污染物[1]㊂硫化氢作为一种环境毒素的历史可以追溯到1700年,当时意大利医生在他的著作里描述了 下水道气体 导致工人的眼睛刺激和炎症,随后该气体被鉴定为硫化氢[3]㊂硫化氢是一种能直接溶于水的脂溶性气体分子㊂近年来众多证据表明,硫化氢是一种新型的气体递质,在机体中主要以两种形式存在,一种是硫化氢的形式(1/3),另一种是钠盐化合物即硫氢化钠的形式(2/3)[5-6]㊂在哺乳动物的机体中,硫化氢的生成途径非常多,同时也可由食物来获取㊂硫化氢主要是由胱硫醚β-合酶(c y s t a t h i o n i n e β-s yn t h a s e ,C B S )㊁胱硫醚γ-裂解酶(c y s t a t h i o n i n eγ-l ya s e ,C S E )㊁3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-m e r c a p t o p yr u v a t e s u l f u r t r a n s f e r a s e ,M P S T )等催化产生[5-7]㊂研究发现,硫化氢的生成酶在机体中广泛分布并有一定的特异性,如C B S 在中枢神经系统㊁肝脏以及肾脏等脏器中呈现为高表达;C S E 在心血管系统㊁肝脏㊁肾脏㊁胰岛等器官中呈现为高表达;M P S T 在中枢神经系统和血管内皮等中表现出高表达[1,5]㊂1.2 硫化氢的代谢特点 硫化氢在正常机体维持一个相对的稳态,通过甲基化㊁氧化以及呼气等方式来实现硫化氢的快速分解和排出㊂细胞质中的硫醇S -甲基转移酶可催化硫化氢发生甲基化,转变为甲硫醇和甲硫醚,线粒体中的硫化物-醌还原酶可催化硫化氢的氧化反应㊂体内产生的硫化氢可以硫酸盐㊁硫代硫酸盐等形式随尿液排出体外[4]㊂硫化氢也可以气体的形式经由呼吸系统快速排出体外[8]㊂2 硫化氢与肝脏疾病2.1 硫化氢对肝脏脂代谢的影响 肝脏是人体重要的脂质代谢器官,与脂质的分解㊁合成与转运等有关,以防机体脂质过多或过少从而引起脂质代谢异常[4]㊂其中最主要的是过多的甘油三酯(t r i g l yc e r ide ,T G )聚集在肝脏内,导致肝细胞发生大泡性脂肪病变㊂有研究者应用 二次打击学说 进行解释,因胰岛素抵抗,血液中的游离脂肪酸水平升高,肝细胞合成T G 增加,导致游离脂肪酸的摄取量也因此递增,大量的脂肪囤积于肝内引发脂肪变性[9]㊂资料显示,硫化氢可调节脂肪的摄取㊁利用和分解等,可通过调控胰岛素受体信号㊁过氧化物增殖体活化受体γ和钾离子通道等参与脂代谢的调节[10]㊂郑艳丽等观察肝病患者和健康人血中硫化氢㊁T G 和胆固醇等的水平㊂结果显示:轻中重度肝㊃7211㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病患者的硫化氢水平与健康人相比均显著下降,并且重度组低于中度组,中度组低于轻度组;轻中重度肝病患者的T G水平与健康人相比均显著上升,并且重度组T G水平高于中度组,中度组高于轻度组;轻中重度肝病患者的胆固醇水平与健康人相比均显著上升,轻中重度肝病患者间胆固醇水平有一些差异,但无统计学意义[11]㊂研究发现高甘油三酯血症患者的体重指数㊁血清T G和极低密度脂蛋白水平均显著高于正常对照组,而血清硫化氢水平明显低于正常对照组;并在动物实验中得到证实,这些数据表明了硫化氢作为脂质代谢调节器的重要性[12]㊂王智等[13]结果显示,外源性硫化氢可显著缓解高脂饲料致胖小鼠脂肪的堆积,降低血清中游离脂肪酸的水平㊂有研究探讨硫化氢对高脂饲养大鼠肝脏脂代谢的调节作用,结果发现给予硫化氢后与单纯高脂组相比,脂质沉积和肝小叶破坏减轻㊁总胆固醇荧光强度减弱㊁肝细胞内脂肪滴减少㊁肝细胞形态和结构有所恢复;提示外源性硫化氢对大鼠高脂饮食所致肝脏脂质代谢异常有明显改善作用㊂王红钢等研究硫化氢供体释放的外源性硫化氢对小鼠原代肝细胞内脂质自噬分解的影响㊂结果显示硫化氢组与模型组相比,肝细胞内自噬相关蛋白的荧光颗粒和蛋白表达量增加,自噬溶酶体数量和细胞内空泡增多;提示外源性硫化氢可促进脂肪变性肝细胞内脂质的自噬分解[14]㊂2.2硫化氢对非酒精性脂肪性肝病的影响在人们生活习惯㊁饮食结构剧变的影响下,非酒精性脂肪性肝病逐渐成为了目前临床中常见的慢性肝脏疾病㊂文献显示,全球大约有25%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病[15]㊂非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗㊁肥胖㊁遗传易感性均有关的急性肝损伤疾病,常规情况下,患者并无习惯性饮酒,临床上无特异性表现,可持续发展为非酒精性脂肪性肝炎,部分患者甚至还可进展为肝硬化㊁肝癌等肝脏疾病的终末期[16]㊂非酒精性脂肪性肝病的发生发展与硫化氢密切相关,有研究显示硫化氢能通过腺苷酸活化蛋白激酶-m T O R途径来实现对肝脏自噬能力的激活,促使小鼠血清中T G水平迅速下降,从而较好的控制非酒精性脂肪性肝病的发展[12]㊂高甘油三酯血症患者与正常对照组相比血清硫化氢水平降低,而T G水平增高[12]㊂敲除腺苷酸活化蛋白激酶后,硫化氢激活自噬的作用被阻断,小鼠血清T G水平出现了显著升高,表明硫化氢能增强肝细胞的自噬能力,提升对血清T G的清除作用,进而达到对非酒精性脂肪性肝病的预防和控制[12]㊂郑艳丽等将45例非酒精性脂肪性肝病患者根据脂肪肝程度分为轻中重3组,20例健康体检者为对照组㊂结果显示:轻度组㊁中度组㊁重度组的硫化氢水平与对照组相比均显著下降,并且重度组硫化氢水平低于中度组,中度组低于轻度组;而T G水平轻度组㊁中度组㊁重度组与对照组相比均显著上升,并且重度组T G水平高于中度组,中度组T G水平高于轻度组[11]㊂在硫化氢合成过程中,M P S T是一种关键的调节酶,在非酒精性脂肪性肝病患者肝脏组织以及高脂饮食小鼠肝脏中,M P S T均呈现显著的高表达㊂有研究者发现抑制M P S T的作用是显著增强硫化氢的生成,而M P S T的过度表达则显著抑制硫化氢的生成㊂肝细胞内游离脂肪酸可上调M P S T的表达,M P S T的过度表达会导致C S E/硫化氢途径受到抑制,从而迅速减少机体中内源性硫化氢的生成,推动肝脏氧化应激反应以及C-J u n末端磷酸化反应,加速肝脏病变[17]㊂同时观察了19个健康肝移植供体成人和行肝脏活检的37个非酒精性脂肪性肝病患者,结果发现患者肝脏中游离脂肪酸增加,循环中游离脂肪酸浓度升高㊂实验显示患者脂肪变性肝细胞胞浆内M P S T蛋白表达明显高于健康对照组,并且脂肪变性面积与肝脏M P S T表达呈正相关㊂提示肝脂肪变性与非酒精性脂肪性肝病中游离脂肪酸诱导的M P S T上调有关[17]㊂另有研究显示,浒苔多糖治疗可显著增加高脂饮食大鼠血清的硫化氢水平并降低T G水平,增加肝脏C B S的表达㊂C B S作为硫化氢非常重要的生成酶,其增加能加速内源性硫化氢的合成,进而达到对血清中T G的控制,因此实现对非酒精性脂肪性肝病发展的控制与改善[18]㊂结合前期的研究成果来看,硫化氢能较好地预防和改善非酒精性脂肪性肝病的发生发展㊂2.3硫化氢对门脉高压的影响门脉高压主要是门静脉系统血流动力学发生了变化,多表现为门脉压力显著升高同时伴有门脉系统血流量迅速增加为主要临床特点的一种综合征,是肝硬化的临床表现之一[19]㊂硫化氢在机体中能较好的舒张血管平滑肌,扩张血管,改善循环㊂近年来大量的研究表明,硫化氢在肝硬化发生发展以及门脉高压中均有保护作用㊂在四氯化碳诱导的肝硬化动物模型中,动物C S E的整体表达量持续下降,肝内血管阻力出现了显著的持续上升,而进行硫化氢干预后,肝内血管阻力迅速上升的情况得到了明显控制㊂钱静蓉等[20]临床研究显示,肝硬化门脉高压患者的血浆硫化氢水平明显低于健康对照组的水平㊂在肝硬化早期,内源性硫化氢作为气体分子被消耗,导致肝脏产生更㊃8211㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.多的Ⅰ型和Ⅲ型胶原,加速了肝脏纤维化进程㊂研究也显示肝硬化患者血清中硫化氢浓度明显低于健康对照组,且随肝功能受损程度进行性降低㊂张永健等测定的血中硫化氢结果显示,肝硬化失代偿期患者<代偿期患者<健康对照组,差异有统计学意义㊂提示作为舒张血管因子硫化氢的分泌在肝硬化中被反馈性抑制,可能促使门脉系统高动力循环的改变,进而加重肝硬化进程[21]㊂临床资料显示,门脉高压患者血浆硫化氢的含量明显低于正常群体,不同肝功能C h i l d分级的门脉高压患者其血浆硫化氢的含量也不同,与门静脉管径呈现负相关,表明随着门脉高压的持续上升,患者体内的硫化氢浓度可能会持续下降㊂为探讨内源性硫化氢与门脉高压的关系及其对血管平滑肌细胞的影响,根据胆红素和白蛋白水平㊁凝血酶原时间㊁腹水和肝性脑病对门静脉高压患者进行C h i l d-P u g h评分㊂结果发现,门脉高压患者的内源性硫化氢水平显著低于健康对照组,病情越重,血浆中的硫化氢水平越低,与门静脉直径和C h i l d-P u g h评分呈负相关㊂结合动物实验提示硫化氢剥夺可能通过减少门静脉平滑肌细胞凋亡及增加病理性血管重建,参与肝硬化相关门脉高压的发生㊁发展和恶化[22]㊂上述研究资料提示,硫化氢可促进肝脏血管舒张㊁诱导门静脉平滑肌细胞凋亡和改善病理血管重建,对门脉高压有一定的防治作用㊂2.4硫化氢对肝纤维化的影响肝纤维化是肝细胞在发生炎症刺激或坏死时,肝脏内纤维结缔组织发生异常增生的一种病理过程,是多种慢性肝脏疾病的共同中间环节,其持续恶化会逐步发展成肝硬化,甚至肝癌[23-25]㊂在肝纤维化动物模型中血浆硫化氢的含量出现了明显的下降,给予外源性硫化氢补充后,纤维化的肝组织出现了不同程度的改善或逆转,提示硫化氢有抑制肝纤维化的作用[26]㊂研究发现D L-炔丙基甘氨酸(注射C S E酶抑制剂)组肝纤维化程度和血浆中硫化氢含量明显高于肝纤维化模型组,而外源性硫化氢组血管紧张素Ⅱ1型受体表达㊁肝纤维化指标和血浆中硫化氢含量均明显低于肝纤维化模型组㊂表明在肝纤维化发生发展过程中,补充硫化氢可控制病情,这可能是硫化氢进入机体后,能够对血管紧张素Ⅱ1型受体的表达进行调控,进而缓解肝纤维化的进程[27]㊂赵世印等研究药物对慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢浓度的影响㊂治疗组给予阿德福韦酯联合肝康Ⅱ号,对照组给予阿德福韦酯联合安络化纤丸,另设健康对照组㊂研究发现慢性乙型肝炎肝纤维化患者存在硫化氢水平下降,治疗48周后治疗组㊁对照组血浆硫化氢水平均上升,但与健康对照组的水平仍有差异,说明慢性乙型肝炎肝纤维化患者通过肝康Ⅱ号联合抗病毒药物治疗提高了患者体内硫化氢的水平从而抑制肝星状细胞活化,缓解肝纤维化[28]㊂从上述研究结果来看,一定浓度的硫化氢可发挥抗肝纤维化的作用㊂2.5硫化氢对肝脏氧化应激的影响机体出现氧化应激是氧化与抗氧化反应相互作用失衡的结果,可造成蛋白质分泌增加,中性粒细胞浸润,并产生大量氧化中间产物㊂研究表明,氧化应激与非酒精性脂肪性肝病㊁肝纤维化等有紧密的联系㊂如有人研究非酒精性脂肪性肝病患者体内酶和非酶抗氧化剂㊁氧化还原稳态和氧化损伤的变化㊂结果发现早期和晚期非酒精性脂肪性肝病患者血中超氧化物歧化酶㊁谷胱甘肽过氧化物酶㊁谷胱甘肽还原酶活性及还原型谷胱甘肽㊁丙二醛㊁D N A和R N A氧化损伤等水平均显著高于对照组[29]㊂资料显示,硫化氢可清除活性氧,上调内源性抗氧化系统,发挥抗氧化应激与保护组织的作用[30]㊂硫化氢在线粒体损伤后有保护氧化呼吸链㊁稳定细胞色素C氧化酶活性及氧化磷酸化反应的作用,从而保证A T P的生成[31]㊂赵世印等研究肝康Ⅱ号对慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢浓度的影响㊂结果发现慢性乙型肝炎肝纤维化患者硫化氢水平下降,治疗后血浆硫化氢水平上升㊂乙型肝炎病毒是诱发肝纤维化的启动因素,而硫化氢可提高抗氧化能力,从而减少氧化应激损伤,起到抗肝纤维化的作用[28]㊂有人研究硫化氢对大鼠甲氨蝶呤肝毒性的作用及可能机制㊂甲氨蝶呤是一种常用的抗癌免疫抑制剂,可引起氧化应激㊁炎症和细胞凋亡等肝毒性㊂结果显示,硫化氢能显著降低大鼠血清丙氨酸氨基转移酶㊁肝细胞丙二醛㊁白细胞介素-6㊁核因子κB p65㊁细胞色素C等水平,减轻甲氨蝶呤大鼠肝组织的病理损伤,显著增加大鼠肝脏总抗氧化能力和内皮型一氧化氮合酶;表明硫化氢通过抗氧化应激㊁抗炎㊁抗凋亡等途径发挥肝保护作用[32]㊂由此可知,硫化氢可能通过调控肝脏氧化应激反应,从而达到对肝细胞的保护㊂综上所述,随着对硫化氢的深入了解,其对肝脏的保护作用逐渐受到关注,例如硫化氢可参与肝脏脂代谢,调控非酒精性脂肪性肝病的发生发展,改善门脉高压㊁肝纤维化㊁氧化应激等,尽管其机制尚不完全清楚,但为今后的研究和防治提供了方向㊂目前已有一些硫化氢补充方法,如食物㊁药物等,但硫化氢容易受到影响,并且大剂量具有毒性㊂因此,在将来应加强对有效外源性硫化氢补充方法和剂量的研究,掌握其在机体中的作用机制,在为患者提供疾㊃9211㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.病治疗的同时,最大程度上降低其不良反应,为临床治疗肝脏相关疾病提供思路和方法㊂参考文献:[1] W uD D,W a n g D Y,L iHM,e t a l.H y d r o g e ns u l f i d ea san o v e lr e g u l a t o r y f a c t o r i n l i v e r h e a l t h a n d d i s e a s e[J].O x i dM e dC e l l L o n g e v,2019,2019:3831713.[2]S a k a i K,K a t s u m iH,K a m a n oK,e t a l.H e p a t i c a n d i n t r a h e p a t i ct a r g e t i n g o fh y d r o g e ns u l f i d e p r o d r u g b y b i o c o n j u g a t i o n[J].B i o l P h a r m B u l l,2019,42(2):273-279.[3]S z a b oC.At i m e l i n e o f h y d r o g e n s u l f i d e(H2S)r e s e a r c h:f r o me n v i r o n m e n t a lt o x i n t o b i o l o g i c a l m e d i a t o r[J].B i o c h e mP h a r m a c o l,2018,149:5-19.[4]郭晓华,张迁,李敏艳,等.硫化氢在肝脏脂代谢中的生物学功能[J].中国肝脏病杂志(电子版),2019,11(1):17-22. 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活性 。影 响 Ｃ Ｅ的 因素较 多 ， Ｎ 高血 流量 等 可 Ｓ 如 Ｏ、 致 Ｃ Ｅ ｍＲ Ａ表 达上 调和 提高 Ｃ Ｅ的活性 【 Ｓ— Ｎ Ｓ ３ Ｉ 。
些 疾 病 的病 理 生 理 过 程 ，被 认 为 是 继 一 氧化 氮
一
（Ｏ 和一 氧 化碳 （Ｏ之 后 的第 三 类 气 体 信 号 分 子 。 Ｎ ） Ｃ ） 以下就 其在各 个 系统 的合成 与调 节 、生理 功 能及其 与各 个 系统疾 病 的关 系 进行 简要综 述 。
第１ ５卷 第 ４期
口岸卫生控制
内源性硫化氢 的研究进展
史 军 天津 市第 三 医院（ 津 ，０ ２ ０ 天 ３ ０５ ） Ｒ 文 献标识 码 ３ Ｂ ｄ ｉ １．９ ９ ．ｓ ． ０ — ７ ７２ １．４０ ５ ｏ ０３ ６ ６ｉ ｎ１ ８ ５ ７ ． ００ ．１ ｓ ０ ０ 中 图分 类号
盐 的速度 最 快［ ５ 】 。 ２ 内源 性 Ｈ Ｓ的生 理作 用 ２
产 生能力 是 Ｌ Ｃ ｓ 径 ３ 倍 ， 明 ＭＰ Ｔ是红 细胞 — ｙ途 ８ 说 Ｓ 内源性 Ｈｓ产生 的关 键 酶 。但 机 体 内产 生 ＨＳ的 主
要是 Ｌ 半胱 氨酸 （— ｙ） 一 Ｌ Ｃｓ 途径 。 由于 内源 性 Ｈ Ｓ主要 ：
高 浓度 的 内源 性 Ｈ２，提 示 了 Ｈｓ可 能有 较 重要 的 ｓ
生理 作 用 。 １９ ９ ６年 ， ｂ 等 首 次 通过 实 验 证 明人 体 Ａｅ
合使 Ｃ Ｓ Ｂ 活性丧失 。Ｃ Ｏ替换含硫的配体而使 Ｃ Ｓ Ｂ
沿 ｌ丧 失 ，但是 其 又可 上调 Ｃ Ｓ的表达 而促 进 Ｈｓ 生 Ｂ
ＨＳ 水平显著降低 ， 心肌 Ｃ Ｅ活性下调 ， Ｓ Ｓ Ｃ Ｅ基因表 达则显著增多。表明 Ｈ ｓ 水平的降低参与了心肌缺 血 损伤 的病 理生 理过 程 。Ｈｓ对 血管有 再生作 用 ， ２ 从
合 成［ ］ 奋性 神经 递质 可能通 过 Ｃ ２ 。兴 － ３ ａ 调节 Ｃ Ｓ的 Ｂ
内源性 ＨＳ可能是 一种 神经 活性 物 质 。近年 来 大量 ： 的研究 表 明 内源 性 ＨＳ在神 经系 统 、 ２ 消化 系统 、 血 心 管系统 、 吸系统 等均 有重 要 的生理作 用 ， 呼 并参 与 了
ｔｔｉ ｎｎ一 —ｙｓ，Ｓ ） 胱 氨 酸转 移 酶 等催 化 ａ ｏ— ｉｅ． ｌａｅＣ Ｅ 、半 ｈ ｙ
作用下产生的。在线粒体内， 则以 Ｂ 巯基丙酮酸为 一 底 物 ， 在 巯 基 丙 酮 酸 转 硫 酶 ｆ ｒａ ｔ ｙｕ ａ ｍｅｃｐｏ ｒｖｔ ｐ ｅ
ｔ ｎｓｌｈｒｓ， Ｓ ） ｒ ｓｕｐｕａｅ ａ ＭＰ Ｔ的作 用 下 产 生 Ｈｓ 赵 晶等 ［ ２， １ ］
内源性 Ｈｓ在 机体 内有 多种 生成 的途 径 ，细 胞
胞浆 内 以 Ｌ 半 胱 氨 酸 ｆ— ｙｔｉｅＬ Ｃ ｓ为底 物 ， 一 Ｌ ｃｓ ｎ ，～ ｙ） ｅ 在
５ 磷 酸 吡 多 醛 依 赖 性 酶 包 括 胱 硫 醚 一 一 酶 （ ｓ 一 Ｂ合 ｃ— ｙ
ｔｔｉ ｉｅ ｐ ｓｎｈ ｓ，Ｂ ） ａｈｏ ｎ— ～ｙ ｔａｅ Ｓ、胱硫 醚一 一 解 酶（ ｓ ｎ Ｃ 裂 ｃ— ｙ
Ｈ： Ｓ在大部分 组织和血 清 中水平为 ５ １ ｌ 。 Ｓ ０ ｍｏＬ Ｃ Ｅ和 ｘ ／ Ｃ Ｓ在机 体 内分 布广泛 ， Ｂ 并且 具有 组织 特异 性 。Ｃ Ｓ Ｂ 主 要 分布 于 大 鼠 的肝脏 、 胰腺 、 肾脏 、 鼠 的脑 内及 小 人类 的大脑 和肺 ，Ｓ Ｃ Ｅ存 在于各 种 血管组 织 中［ ４ １ 。 １ 内源性 ＨＳ的代谢 ． ３
离成 钠 离子 和硫氢 根离 子 ，后 者 与体 内氢 离子 结合 生成 ＨＳ ２。体 内 Ｈｓ和 Ｎ ｒ ２ ａ Ｓ形 成 动 态平 衡 ，／ＨＳ ｉ １ ２ ３ 以气 体分 子存 在 ，／ Ｎ Ｈ ２３以 ａ Ｓ形 式存 在 ，以此维 持
ＨＳ ２在体内的稳定， 而且还能维持内环境的 ｐ Ｈ水平 。
的研究 表 明 ，红 细胞 经 Ｌ Ｃ ｓ — ｙ 途径 产生 Ｈ Ｓ的量 非 常微小 ， 远远 低 于肝和 肾组 织 。 将红 细胞 经两 种不 同 途 径 产 生 内源 性 Ｈ Ｓ的 能力 进 行 比较 ， Ｓ ＭＰ Ｔ途 径
人体内源性 的 Ｈｓ ：主要通过生成硫酸盐或硫代 硫酸盐而最终排 出体外 ， Ｈｓ在盲肠 、回肠 、结肠 、 胃、 肝脏 、 骨骼 肌 、 细胞 以及 血 浆 内都 可 以生 成 硫 红 酸盐或 硫代 硫酸 盐 ，其 中以结肠 黏膜 生 成硫代 硫 酸
２１பைடு நூலகம்Ｈ２对 心血 管 系统 的作用 ． ｓ Ｈ２ 大 鼠缺血 性 心肌 损 伤 中具 有保 护作 用 ［ Ｓ在 ６ １ 。 近来 研 究 发 现 在 大 鼠心 肌 缺 血 损 伤 模 型 中 ，血 浆
由 Ｃ Ｅ和 Ｃ Ｓ等 酶 的催 化 产 生 的 ， 以 ， 生 成 也 Ｓ Ｂ 所 其 主要受 这几 种酶 的调 节 。Ｃ Ｓ具 有胱 硫 醚合 成酶 的 Ｂ 活性 和丝氨 酸转硫 酶 的活性 。既可使 同型半 胱氨 酸
人 类 对 硫化 氢 ｆ ） Ｈｓ的研 究 已有 近 ３０年 历 史 ， ０
红素蛋 白 ，含有 血红素结合 区和腺 苷蛋氨酸 ｆ— ｓ
ａｅ ｔ ｎｎ，Ａ 调控 点 。 Ｏ与 Ｃ Ｓ血红 素 中的结 ｄｍｅｉ ｉｅＳ Ｍ） ｏ Ｎ Ｂ
但过去的研究主要集 中于其毒理方面。然而 ，９ ９ １８ 年 Ｇ ｏｗｉ ｏｄ ｎ等在 鼠 、 牛及 人 的大 脑 中发 现有 相 对较
１ 内源 性 Ｈ Ｓ生理 特性 １１ 内源性 Ｈ Ｓ的来 源 和调 节 ． ：
１ 内源性 ＨＳ ． ２ ２ 及其酶在体 内的存在与分布 ＨＳ在 体 内存 在 两种 形式 ， 一种 以 Ｈｓ形 式 ， 另 种 以硫 氢化 钠（ａ Ｓ形 式存 在 。 ａ Ｓ 体 内可 电 Ｎｒ） ｉ Ｎｒ 在 ｉ