杂质研究结构解析-上传资料
达托霉素在不同酸碱条件下产生的杂质及其结构研究
的检测 和分析 ，进行 了结构认 定。除Ｔ４ 个 已知杂质之外 ，获得 了一 个未报道 的杂质 ，为达托霉素氨 基酸 内酰 胺断裂后的开环
抗 生 素 ， 由１ ３ ５ ＂ 氨 基 酸 组成 ，其 中 １ ０ 个 氨 基 酸 组成
１ 个 氨 基酸肽 环 ，另有 ３ 个 氨基 酸排 列成 线状 ，这３ 个
输 、保 藏 环节 的条 件 变化 均会 导 致 杂质 的产 生 ， 影 响 产 品质 量 和 治疗 效 果 。为评 价 药 物 的 安全 性 、 杂
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ Ｄａ ｐ ｔ ｏ ｍｙｃ ｉ ｎ； Ｉ ｍｐ ｕｒ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ； ＨＰＬＣ ａ ｎ ａ ｌ ｙｓ ｉ ｓ ； Ｍ Ｓ— ＭＳ
达 托 霉 素 是 由玫 瑰 孢 链 霉 菌产 生 的一 种 环脂 肽
起 的感 染［ １ － ２ ］ 。 达 托 霉 素 的化 学 结构 复 杂 ，其 生产 、纯 化 、运
ｖａ ｌ ｕ ｅ ｓ ． Ｉ ｎ ｔ ｈｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ￣ｉ ｍｐ ｕｒ ｉ ｔ ｙ ｐｒ ｏ ｉｌ ｆ ｅ ｏｆ ｄ ａ ｐｔ ｏ ｍｙ ｃ ｉ ｎ ｉ ｎ ｄ ｉ ｆｅ ｒ ｅ ｎｔ ｐＨ ｖ ａ ｌ ｕｅ ｓ ｗａ ｓ ｓ ｔ ｕｄ ｉ ｅ ｄ ． Ｕｓ ｉ ｎｇ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ａ ｎｄ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｖｅ ＨＰＬＣ， ｉｖ ｆ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｍｐ ｒｉ ｕ ｔ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｄａ ｐ ｔ ｏ ｍｙｃ ｉ ｎ ｗｅ ｒ ｅ ｏ ｂｔ ａ ｉ ｎｅ ｄ． Ｔｈｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｕｒ ｔ ｅ ｓ ｏ ｆ ｉ ｍｐ ｒｉ ｕ ｔ ｉ ｅ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｉ ｄｅ ｎ ｔ ｉ ｉｅ ｆ ｄ ｂ ｙ ＭＳ ａ ｎ ｄ
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧扫码登录药驿站数据库杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。
ICHQ3导读：杂质研究
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
杂质研究ppt课件
B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
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仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一
(最新整理)ICHQ3及杂质研究讲解
产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量 标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。
结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、 研究和控制。
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专属性：杂质均可分离开
报告：提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的制剂所有批次产品及模拟 上市产品的分析结果（原料药批号、批号、批量、生产日期及地点、生产工 艺、直接接触容器、单杂总杂、批次用途、分析方法来源文献）
杂质来源，是否是降解杂质
代表性谱图（稳定性）
杂质谱
安全性研究和临床研究结果
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2.有机杂质来源
分析杂质来源，评估化学反应、原材料是否引入及可能的降解产物
起始物
副产物
中间体
降解产物
试剂、配位体、催化剂
研制期间及模拟上市所有批次的分析结果，至上市
人工降解实验产生的潜在降解产物（界定）
降解产物
稳定性条件下降解的产物
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3.有机杂质分析方法及报告 研制期间及模拟上市产品的分析方法进行记录及比较，方法不断改进 定量（一般采用有校正因子的主成分对照或外标法）
10.4．（3.2.S.4）原料药的质量控制
应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产
品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技
基因毒性杂质-基毒、重金属资料
遗传毒性杂质遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。
1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteria reverse mutation（Ames）试验）2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！）3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。
遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。
EMA通告（1）、具体事项：1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。
特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。
2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。
应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。
3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。
1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。
4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。
必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。
（2）、落实措施：1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。
2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。
3、是否有有效的清除精制步骤。
设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？起始物料（低分子量磺酸盐或酰氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析_李雪梅
Analysis of common problems in the impurity research of chemical generics in China
LI Xue-mei，ZHANG Zhe-feng （ Center for Drug Evaluation，State of Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Impurity research is the important content of generics research． Impurity research and control of chemical generics are one of the most important elements of drug safety and Ｒ＆D risk control． In this paper，we analyzed the impurity problems in chemical generics，and put forward some suggestions for reference．
例 1：某一仿制药参照国家标准中有关物质检 查方法，规定 “记录色谱图至主成分保留时间的 2 倍”，但提供的质量研究和稳定性研究图谱均显示， 申报样品在主成分相对保留时间 2． 6 倍处有一大杂 质峰，说明其参照的国家标准中有关物质检测方法 不能有效控制申报产品的杂质。
另外，虽然有些申请人关注调节了记录仪的量程， 使所有杂质峰能显示，而未要求色谱峰的积分阈，会出 现微量杂质峰不被积分、灵敏度不符合要求等情况。
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❖ 残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故
可采用药典的相关方法对其进行控制 ❖ 金属杂质
USP和ICH策略（明年）
ICH（Q3D）：Guideline for metal impurity USP<232> ：Elemental Impurity (Metals) Tests
O CN
N H
N
NH
N NC
N NC
阿帕替尼
O
N H
N
NH
N
N
CN
原料不纯
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
H3C N
N
H3C N
N
O
O
Br
N
Br
N
O CH3
OH
N
N
H3C N
N
H3C N
N
O
3
N N
7056
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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❖ 2. 杂质谱分析，即杂质来源分析 对工艺过程产生的杂质和储存过程的降解产物进行分离 对可能结构进行确证。 分清楚哪些杂质是由工艺带进，哪些杂质是由降解产生 对于降解产物的产生机理和降解途径进行必要的了解
通过杂质谱的分析，了解杂质产生的原因以及 杂质的基本结构，为杂质的定性、定量分析提供实 验准备
❖ 药品在临床使用中产生的不良反应
药品本身的药理活性 药品中存在的杂质
规范地进行杂质研究， 将其控制在一个安全、合理的限度范围之内
直接关系到 上市药品的质量及安全性
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化学药物杂质概述（分类）
❖ 按理化性质分为： 有机杂质、无机杂质、残留溶剂
❖ 按照其来源分为： 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、
化学药物杂质研究 结构解析
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化学药物中杂质的研究
1 化学药物杂质概述（定义和分类） 2 化学药物杂质的来源（生产和贮存） 3 化学药物杂质研究的重要性 4 有关物质研究基本思路和分析方法 5 有关物质限度的制定（原料、制剂、遗传毒性杂质）
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化学药物杂质概述（定义）
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化学药物杂质的来源（贮存过程中引入）
❖ 药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界 条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂 等降解反应而产生的降解产物。
如前述7056酸
❖ 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。 如前述普瑞巴林缓释片和口服液
❖ 此外也有一些其它原因引入的杂质 如放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药
❖ 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂
在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作
❖ 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
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❖ EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents
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❖ 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质
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化学药物杂质研究的重要性（两方面）
❖ 杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容
❖ 杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在
的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、 处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等 均产生较大的影响。 ❖ 杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。 ❖ 杂质研究直接体现药物的研究水平。
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
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有关物质研究基本思路
❖ 已颁布的杂质研究指导原则 重点针对创新药有关物质研究进行讨论 该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药
❖ 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
❖ 《化学药物杂质研究技术指导原则》
任何影响药物纯度的物质
❖ ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）
化学结构与新药不一样的任何成分
❖ 从杂质定义的本质看
在概念和范畴上一致
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化学药物杂质概述
❖ 杂质的研究是药品研发的一项重要内容，贯穿于药品研发的整个过程
选择合适的分析方法 准确地分辨与测定杂质的含量 综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度
中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入 的杂质等 ❖ 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等 ❖ 杂质还可按化学结构分为：
如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体
和聚合物等。
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
❖ 合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
❖ 原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留也会造 成药物中杂质的存在。 有机溶剂残留（有机溶媒因结合情况和干燥条件的不同， 存在不同程度的残留）
❖ 另外，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的 金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等 金属杂质。
❖ 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
缓释片
口服液
海藻酸钠 羟苯甲酯
H2N
N
O
H
O
HOOC
COOH
羟苯丙酯 三氯蔗糖
OH
紫外吸收较小
H2NOC O
H2NOC
OH
中间体02
O OH
制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加 且紫外吸收大大增强 质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行 限度控制
普瑞巴林