多索茶碱的研究进展
多索茶碱注射液的研究进展
多索茶碱注射液的研究进展李萌;刘斐;孙松【摘要】Doxofylline is the new generation methyl xanthine derivativ, which canbe applied to dyspnea caused by bronchospasm. Doxofylline is a substitute for traditional theophylline and aminophylline, and is much moreeffective but less toxic. From many related literatures on doxofylline,this article not only sμmmarizes its general situation, mechanism of action, pharmacological action,clinical application and related substances and their contents,but also provides many references onthe researchof doxofylline,and hence lays a foundation on determination of the content and the related substances of it.%多索茶碱是新一代甲基黄嘌呤的衍生物，主要用于支气管痉挛引起的呼吸困难。
本品属于茶碱、氨茶碱替代品，比传统的药物茶碱和氨茶碱疗效高且毒性低。
通过大量多索茶碱相关文献，从基本情况、作用机制、药理作用、临床应用及有关物质及含量对多索茶碱进行了总结，对多索茶碱的研究提供了有益借鉴，对多索茶碱注射液有关物质和含量方法学验证奠定基础。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)028【总页数】2页(P78-79)【关键词】多索茶碱;药理作用;临床评价;色谱条件【作者】李萌;刘斐;孙松【作者单位】安徽医科大学附属巢湖医院，安徽巢湖 238000;合肥远志医药科技有限公司，安徽合肥 230028;合肥远志医药科技有限公司，安徽合肥 230028【正文语种】中文【中图分类】R282.7多索茶碱（Doxofylline）为甲基黄嘌呤的衍生物[1]。
多索茶碱注射液的研究分析
多索茶碱注射液的研究分析多索茶碱注射液是治疗支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎等肺部疾病常用药物，已有多年临床应用史，属于比较安全的肺部疾病用药。
为进一步分析多索茶碱注射液的应用现状，文章近10年多索茶碱的应用文献进行收集，并从多索茶碱的作用机制、药理作用、临床应用等方面展开分析，以供参考。
标签：多索茶碱注射液；作用机制；药理作用；临床应用多索茶碱属于新一代的甲基黄嘌呤衍生物，多用于治疗以呼吸困难为临床表现的肺部疾病，可取得比较满意的效果。
本文便以多索茶碱为研究对象，通过资料收集分析，对其在疾病治疗中的应用与作用作如下综述。
1 多索茶碱注射液概述1.1药品介绍多索茶碱是新一代甲基黄嘌呤衍生物，化学名称为1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
其结构式为：分子式：C11H14N4O4；分子量：266.26。
多索茶碱是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管中平滑肌，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，达到松弛平滑肌，控制哮喘等呼吸呼吸困难症状的作用。
1.2适用症多索茶碱适用于治疗支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎以及其它支气管痉挛所引起的呼吸困难，伴有排痰功能不良、痰液分泌不正常的急性、慢性肺部疾病。
例如临床常见的喘息性支气管炎、支气管炎急性加重、支气管哮喘等疾病的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗以及新生儿呼吸窘迫症（IRDS）等疾病，均有可能用到多索茶碱注射液治疗[1]。
1.3药物动力学多索茶碱在人体内能够快速吸收，研究资料表明，健康成人单剂量口服多索茶碱0.4g，血药浓度达峰时间（Tmax）为1.22h，血药浓度峰值（cmax）为1.9μg/ml，清除半衰期（tv2）为7.42h。
多索茶碱注射液在应用后，能够广泛分布于各脏器，尤以肺组织中的浓度最高，并通过原形和代谢物的形式从尿中排泄出，所排代谢物主要为β-羟乙基茶碱。
2 多索茶碱注射液的作用机制多索茶碱注射液作用于人体时，其作用机制如下：抑制中枢及外周磷酸二酷酶，增加cAMP，从而发挥抗支气管痉挛作用。
阿奇霉素、多索茶碱联合治疗稳定期COPD的研究进展
·137·1阿奇霉素和茶碱在COPD疾病中的作用阿奇霉素作为抗炎药物，历史悠久。
而茶碱因为它的治疗指数小，并且有证据表明大多数益处仅在给予接近毒性的剂量时出现，但也因为有更有效的药物，茶碱仍然在全球范围内以较温和的形式用于COPD，也作为COPD患者的补充治疗。
实际上，茶碱不仅不如其他种类的支气管扩张剂有效，而且它还能引起许多副作用和药物间的相互作用，并且经常需要测量血浆中的药物水平以防止“毒性”。
所有这些限制了使用的剂量，使其成为一种没有吸引力的支气管扩张剂，尽管它提供了有利的口服生物利用度。
然而，茶碱在血浆浓度远低于其支气管扩张作用所需的浓度时，对哮喘和COPD…具有抗炎作用[1，2]。
事实上，它减少了COPD患者气道中嗜中性粒细胞相关的炎症。
总是在低浓度下，它还能使减少的组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）恢复正常，因此可能逆转COPD患者的皮质类固醇耐药性[3，4]。
2阿奇霉素及茶碱治疗COPD 疗效的荟萃分析小剂量阿奇霉素对减少慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者病情恶化的有益作用一直是许多临床研究的主题。
长期服用小剂量阿奇霉素可以抑制促炎细胞因子的产生，增强巨噬细胞吞噬功能和抗炎细胞因子的表达。
稳定的COPD…表明，它改善了FEV1和FVC的谷值和峰值，尽管7项观察性研究的另一项荟萃分析得出的证据表明，茶碱略微增加了COPD…患者的全因死亡。
然而，也有人指出，尽管茶碱有潜在的益处，但其狭窄的治疗指数需要医生的技能和知识才能安全有效地使用该药物。
出于这个原因，开处方者有必要在使用上有专业知识，有时间提供充分的指导，并有能力提供持续的护理[5]。
为了克服茶碱带来的问题，但也考虑到发展中国家的患者更可能使用茶碱而不是吸入药物，因为大多数哮喘和COPD…药物在很大程度上是不可获得的，并且在任何情况下，茶碱都是一种廉价的选择，已经开发了其他黄嘌呤用于治疗COPD…。
组织学检查显示，阿奇霉素的结构变化程度在基线和研究结束时有显著差异。
多索茶碱与常用药物配伍稳定性研究进展
多索茶碱与常用药物配伍稳定性研究进展摘要：多索茶碱是临床较为常见的一种支气管扩张药物，主要用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎患者因支气管痉挛而出现的呼吸困难治疗，也可用作慢阻肺、哮喘患者治疗，效果良好，深受认可。
且多索茶碱药物毒性相较于传统药物茶碱、氨茶碱更低，用药安全性更高。
但单一用药疗效影响因素较多，现阶段临床多采用联合用药方案，而对于多索茶碱与常用药物配伍的稳定性尚存在争议。
对此，本文综述近年来多索茶碱与常用药物配伍稳定性研究，为临床多索茶碱与常用药物配伍提供参考。
关键词：多索茶碱；常用药物；配伍；稳定性前言：多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，属于新一代茶碱类药物，能够抑制磷酸二酯酶而松弛气道平滑肌，发挥支气管扩张作用，且该作用是茶碱的10~15倍，还能够抑制人体炎症介质释放，降低炎症介质活性，且对炎症细胞活性也有一定的抑制效果，同时能够调节人体免疫功能，改善通气，发挥平喘、抗炎、镇咳等功效。
但单一用药效果易受患者基础疾病、生活作息等内外因素影响，故临床多选择联合用药。
本文即综述近年来多索茶碱与常用药物配伍稳定性研究，见下文。
1.多索茶碱多索茶碱属于茶碱类的药物，其药理作用主要是通过抑制患者磷酸二酯酶提高平滑肌细胞内CAP浓度、拮抗腺苷受体，以增加患者呼吸机力量，同时增强患者气道内的纤毛清除能力，从而舒张支气管，改善气道痉挛症状。
目前，临床患者发生的喘息症状多与其支气管痉挛有关，而通过多索茶碱治疗，便能够通过平滑肌改善来保障患者的有效通气，从而改善呼吸困难症状，保障患者生命安全，避免病情进一步发展。
2.与常用药物配伍的稳定性2.1与输液类药物配伍的稳定性目前，临床多使用5%GS、0.9%NS、GNS、木糖醇、复方氯化钠、果糖溶液作为输液用的药物，而这几类药物与多索茶碱常用的配伍方案如下：与5%GS、0.9%NS、GNS、复方氯化钠溶液配伍中，取100mL这四类药物与0.3g多索茶碱混合，置于室温下观察6h，可见混合溶液的外观色泽、含量、澄明度等指标均没有明显的变化，仅在氢离子浓度指数检测中出现略升高状况，但仍处于可控制的范围内，故而5%GS、0.9%NS、GNS、复方氯化钠溶液与多索茶碱配伍的稳定性较高；木糖醇、果糖溶液配伍中，同样取100mL的两种药物与0.3g多索茶碱混合，但置于25o C、37o C条件下观察7h，结果显示，混合溶液外观色泽、含量、澄明度、氢离子浓度指数等指标均无明显变化，木糖醇、果糖与多索茶碱配伍的稳定性更高[1]。
多索茶碱的研究进展
多索茶碱的研究进展赵宁民，赵红卫▲，秦玉花，张伟，张磊，张海峰，马爱玲（河南省人民医院药学部 河南郑州 450002）摘要：目的 探讨多索茶碱的药理毒理作用，发生机制及其临床应用的研究现状，为临床合理用药提供依据。
方法 在CNKI、维普、万方数据库检索国内文献资料并进行分析整理。
结果 多索茶碱能扩张支气管，治疗慢性阻塞性肺炎，对气道高反应症状也有良好的控制作用，不良反应少，耐受性良好；可以联合糖皮质激素较好的控制哮喘发，特别适合治疗患有心脏疾病的患者；可以作为慢性呼吸疾病患者和伴有心律失常的患者和心源性继发性气管梗阻患者的首选用药。
结论 多索茶碱是一种具有良好临床应用前景的药物，值得临床推广。
关键词：多索茶碱，黄嘌呤，支气管扩张，慢性阻塞性肺炎--------------------------------------------------------------------- 作者简介：▲通讯作者，赵红卫，男，博士，主任药师，硕士生导师，发表论文60余篇，其中5篇被SCI收录。
获河南省科技进步三等奖1项，河南省科技进步二等奖2项。
研究方向：临床药学、临床药理。
联系方式： E-mail: hongweizhao369@------------------------------------------------------------------------------- 多索茶碱是一种新型甲基黄嘌呤的衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。
通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
临床应用证明，多索茶碱具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好的特点。
治疗效果优于传统茶碱类药物，是一种具有良好临床应用前景的药物。
1多索茶碱的药理毒理：甲基黄嘌呤是一类结构相似，广泛用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性肺源性心脏病的化合物，它可以全面降低气管阻力而消除肺气管的梗阻，改善气血交换和呼吸困难等作用。
多索茶碱的合成工艺研究
多索茶碱的合成工艺研究多索茶碱是一种重要的生物碱，具有广泛的药理活性和临床应用价值。
因此，多索茶碱的合成工艺研究具有重要的意义。
本文将从多索茶碱的化学结构、合成方法及其工艺优化等方面进行探讨。
一、多索茶碱的化学结构多索茶碱的化学结构如图1所示。
它是由苯并咪唑环和吡咯并咪唑环组成的二环结构，其中苯并咪唑环上还有两个甲基基团。
二、多索茶碱的合成方法多索茶碱的合成方法主要有两种：一种是通过天然产物咖啡因的合成转化得到，另一种是通过化学合成方法合成得到。
1. 天然产物咖啡因的合成转化方法咖啡因是一种含有多索茶碱结构的天然产物，它可以通过一系列的化学反应转化为多索茶碱。
具体的合成路线如下：将咖啡因与氯化亚砜反应，得到咖啡酰亚胺。
然后，将咖啡酰亚胺与氨基甲酸酯反应，得到N-甲基咖啡酰亚胺。
最后，通过酸催化下的环化反应，得到多索茶碱。
2. 化学合成方法化学合成方法是通过有机合成反应逐步构建多索茶碱的结构。
具体的合成路线如下：以苯并咪唑为起始物，通过多步反应逐步引入甲基基团和吡咯并咪唑环，构建多索茶碱的骨架结构。
然后，对合成的中间体进行进一步的修饰和功能化，最终得到多索茶碱。
三、多索茶碱合成工艺的优化为了提高多索茶碱的合成效率和产率，需要对合成工艺进行优化。
以下是一些常用的优化策略：1. 反应条件的优化反应条件的优化包括反应温度、反应时间、反应物的摩尔比等方面的调控。
通过对反应条件的优化，可以提高反应的速率和产物的收率。
2. 催化剂的选择合适的催化剂可以加速反应速率，降低反应温度，提高产物的选择性和产率。
因此，在多索茶碱的合成中，催化剂的选择是一个关键的优化点。
3. 原料的优化原料的优化包括起始物的选择和纯度的提高。
选择高纯度的起始物可以减少副反应的发生，提高产物的纯度和产率。
4. 工艺的改进工艺的改进包括反应步骤的简化和流程的优化。
通过减少反应步骤和优化反应的流程，可以提高合成工艺的效率和经济性。
多索茶碱的合成工艺研究是一个复杂而重要的课题。
多索茶碱注射液治疗支气管炎患者的临床疗效研究
多索茶碱注射液治疗支气管炎患者的临床疗效研究目的：研究分析多索茶碱注射液对支气管炎患者的临床治疗效果及安全性。
方法：选择2012年6月～2013年10月期间在本院就诊的60例支气管炎患者作为临床试验研究对象，随机分为两组。
对照组行以氨茶碱注射液进行治疗；实验组行以多索茶碱注射液进行治疗，对比分析两组患者的总有效率。
结果：实验组30例患者，21例疗效显著（70.00%），8例治疗有效（25.81%），1例治疗无效（3.33%），总有效率为96.67%；对照组30例患者，13例疗效显著（43.33%），9例治疗有效（30.00%），8例治疗无效（26.67%），总有效率为73.33%，经对比，实验组患者的总有效率明显优于对照组，P＜0.05，差异具有统计学意义。
结论：多索茶碱注射液能够非常有效的提高支气管炎的治疗效果，并且具有见效快、副作用小等优势，值得临床上广泛应用。
标签：多索茶碱；支气管炎；氨茶碱；临床疗效为了提高支气管炎的总有效率，我们在临床工作中对其采用了多索茶碱注射液进行治疗，现报告如下：1.资料与方法1.1一般资料选择2012年6月～2013年10月期间在本院就诊的60例支气管炎患者作为临床试验研究对象，随机分为两组。
所有患者均无心脏系统疾病。
其中，实验组30例患者，男性患者为18例，女性患者为12例，平均年龄为（56.45±5.31）岁，平均病程为（8.79±3.16）年；对照组30例患者，男性患者为21例，女性患者为9例，平均年龄为（55.62±5.86）岁，平均病程为（8.68±5.24）年。
对比两组患者的一般资料不具有显著差异，P>0.05，具有可比性。
1.2治疗方法1.2.1对照组[1]对照组患者行以氨茶碱注射液进行治疗，具体的治疗措施如下：氨茶碱10ml 加入5%的葡萄糖注射液250ml，每日一次缓慢性静脉滴注，持续10d。
1.2.2实验组[2]实验组患者行以多索茶碱注射液进行治疗，具体的实施措施如下：多索茶碱300mg加以5%的葡萄糖注射液250ml，每日一次缓慢性静脉滴注，持续10d。
多索茶碱的合成工艺研究
多索茶碱的合成工艺研究多索茶碱是一种重要的生物碱化合物，具有广泛的药理活性和临床应用价值。
本文将介绍多索茶碱的合成工艺研究，包括合成路线、合成方法和合成优化等方面的内容。
多索茶碱的合成路线可以分为两个主要步骤：一是合成多索茶碱前体，二是将前体经过一系列反应转化为多索茶碱。
首先，多索茶碱前体的合成通常采用苯基丙酮类物质为原料，通过酮醇互变反应、酮醇缩合反应等步骤合成。
其次，多索茶碱前体经过氧化、氨解、酸解等反应，最终得到多索茶碱。
在多索茶碱合成方法方面，常用的方法有化学合成和生物合成两种。
化学合成方法主要是通过有机合成反应来合成多索茶碱，反应条件较为严苛，但合成效率较高。
生物合成方法则是利用微生物、植物等生物体内的代谢途径来合成多索茶碱，反应条件相对温和，但合成效率较低。
为了提高多索茶碱的合成效率和产量，研究人员还进行了合成优化方面的工作。
一方面，通过改进合成路线和反应条件，优化反应物的比例和浓度，可以提高合成效率。
另一方面，采用催化剂、溶剂、温度等手段来调控反应体系，可以提高反应速率和选择性，从而增加多索茶碱的产量。
近年来，随着合成化学和生物技术的不断发展，多索茶碱的合成工艺研究取得了一系列重要进展。
例如，一些研究人员利用金属催化剂和新型反应体系，成功地合成了多索茶碱的结构类似物，为多索茶碱的大规模合成提供了新的思路。
另外，一些研究人员通过基因工程和代谢工程等手段，成功地构建了高效合成多索茶碱的微生物菌株，为多索茶碱的生物合成提供了新的途径。
多索茶碱的合成工艺研究是一个复杂而重要的课题。
通过合成路线的设计、合成方法的选择和合成优化的探索，可以提高多索茶碱的合成效率和产量，为其药理研究和临床应用提供更好的支持。
随着合成化学和生物技术的不断进步，相信多索茶碱的合成工艺研究将取得更多重要突破，为人类健康事业做出更大的贡献。
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CHINA MEDICAL HERALD Vol.16No.4February 2019[基金项目]辽宁省沈阳市科技计划项目(17-230-9-05);辽宁省沈阳市科技计划项目(F16-156-9-00)。
[作者简介]毛明清(1990.3-),女,沈阳医学院2016级内科学专业在读硕士研究生,主要从事慢性阻塞性肺疾病的临床研究。
[通讯作者]夏书月(1962.1-),女,博士,教授,主任医师,硕士研究生导师,主要从事慢性阻塞性肺病的临床和基础研究。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的、可预防、可治疗的由气道和/或肺泡异常导致的疾病,其特征是持续的呼吸症状和气道限制。
大量暴露于有毒颗粒或气体是造成COPD 的主要原因[1]。
目前,中国COPD 患者现已将近1亿人,COPD 现居全球死亡原因的第4位[2-3]。
2015年调查[4]显示,全球因COPD 死亡的人数达3200万,且死亡率在不断增加[5]。
哮喘是一种异质性疾病,通常以慢性气道炎症为特征,喘息、气短、胸闷和咳嗽等是根据呼吸症状的演变所定义,这些症状随着时间和程度的变化而有所不同,并伴随着呼出性气流受限[6]。
仅2015年全球就有0.40万人死于哮喘,哮喘已成为全球最流行的慢性呼吸系统疾病[4]。
研究[7-8]发现,包括COPD 和哮喘在内的慢性疾病,已对全球经济造成重大负担。
支气管扩张剂可以缓解支气管肌肉痉挛,达到扩张支气管、缓解气道限制的作用,适用于COPD 和哮喘等呼吸系统疾病的对症治疗。
现有的支气管扩张剂主要包括β2受体激动剂、甲基黄嘌呤和抗胆碱能药等3大类。
其中,甲基黄嘌呤类如茶碱具有恶心、失眠、震颤、胃食管反流、心律失常和惊厥等副作用[9],被认为是二线治疗药物。
多索茶碱是新一代黄嘌呤衍生物,因其第7位具有二氧戊环亚甲基基团,故其具有比茶碱更优的药理学特征。
1药理学概况1.1支气管扩张的作用机制1.1.1磷酸二酯酶抑制作用茶碱扩张支气管作用的分子机制尚不完全清楚。
目前,相关研究[9]提出了几种机制,包括磷酸二酯酶(PDE)的非选择性抑制、腺苷受体拮抗作用、磷酸肌醇3-激酶抑制和增加某些组蛋白脱乙酰酶的活性。
茶碱作为非选择性PDE 抑制剂,主要抑制水解多索茶碱的研究进展毛明清1,3房丽娜2加慧3何巍3夏书月31.沈阳医学院,辽宁沈阳110034;2.沈阳医学院基础医学院,辽宁沈阳110034;3.沈阳医学院附属中心医院呼吸内科,辽宁沈阳110024[摘要]多索茶碱是一种甲基黄嘌呤衍生物,其作为一种新的支气管扩张药,在治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘方面具有良好的药理学作用和临床效果。
与传统的茶碱相比,多索茶碱具有不拮抗钙通道受体,也不影响钙内流,且对腺苷A 1和A 2受体亲和力很弱等特点,因而其不影响心率和节律、睡眠节律、中枢神经系统(CNS)的功能以及胃分泌,且具有良好的安全性和耐受性。
本文综述了多索茶碱的研究进展,以期为广大医务工作者提供参考。
[关键词]多索茶碱;慢性阻塞性肺疾病;哮喘;茶碱[中图分类号]R96[文献标识码]A[文章编号]1673-7210(2019)02(a)-0068-05Research progress of doxofyllineMAO Mingqing 1,3FANG Li ′na 2JIA Hui 3HE Wei 3XIA Shuyue 31.Shenyang Medical College,Liaoning Province,Shenyang 110034,China;2.College of Basic Medical Science,Shenyang Medical College,Liaoning Province,Shenyang110034,China;3.Department of Respiratory,the CentralHospital Affiliated to Shenyang Medical College,Liaoning Province,Shenyang110024,China[Abstract]Doxofylline is a methylxanthine derivative that acts as a new bronchodilator with good pharmacologicaleffects and clinical efficacy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and pared with tradi⁃tional theophylline,doxofylline has the characteristics of not antagonizing calcium channel receptors,nor affecting calci⁃um influx,and has a weak affinity for adenosine A 1and A 2receptors,so it does not affect heart rate and rhythm,sleep rhythm,central nervous system (CNS)function and gastric secretion,and has good safety and tolerance.This article re⁃views the research progress of doxofylline in order to provide reference for the majority of medical workers.[Key words]Doxofylline;Chronic obstructive pulmonary disease;Asthma;Theophylline68环腺苷酸(cAMP)的PDE3和PDE4,从而使细胞内cAMP和环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高,cAMP和cGMP再分别激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G (PKG),从而达到舒张支气管平滑肌的作用。
cAMP和cGMP存在于白细胞、气道和血管平滑肌、血管内皮和脑等许多细胞类型和组织。
PDE4通过调节cAMP 水平,从而调节单核细胞、T细胞和嗜中性粒细胞的促炎作用,使气道和血管平滑肌收缩以及调节腺苷酸环化酶连接的G蛋白偶联受体(GPCRs)介导的神经递质信号传导。
Mata等[10]报道,抑制PDE4活性现象在COPD和哮喘中异常增加,其可通过降低参与黏蛋白分泌主要基因的转录活性,从而在改善表征COPD和哮喘的关键病理特征(黏液分泌过多)中起关键作用。
多索茶碱与茶碱均具有PDE抑制活性,并且其可增加cAMP水平,故可用于治疗COPD和哮喘[11-12]。
腺苷能使气道肥大细胞释放组胺和白三烯,引起气道收缩。
治疗浓度的茶碱为腺苷受体阻断剂,可预防腺苷所致哮喘患者的气道收缩[9],但由于茶碱阻断腺苷受体A1和A2,可导致心律失常等;多索茶碱对心脏没有显著作用,不增加心肌耗氧量,这对COPD患者特别重要[13]。
这可能与多索茶碱对腺苷A1和A2受体亲和力较低,对其仅有弱拮抗作用有关[14]。
此外,茶碱还可诱导组蛋白脱乙酰酶活性,从而降低炎症基因表达[13]。
然而,Van等[15]发现,治疗浓度的多索茶碱不直接抑制任何已知的组蛋白去乙酰化酶、PDE酶亚型,或作为任何已知腺苷受体的拮抗剂。
1.1.2降低钙激活钾通道的开放概率茶碱可通过抑制细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢松弛气道平滑肌。
治疗浓度的茶碱可抑制肥大细胞释放炎症介质,从而起到抗炎作用。
肥大细胞募集和活化对炎症和纤维化的发生和进展至关重要,而钙激活钾通道(KCa)可促进哮喘气道平滑肌中肥大细胞的浸润[16]。
与茶碱相比,多索茶碱可通过缩短开放时间和延长关闭时间来更好地降低通道的开放概率[17]。
1.2支气管抗炎的作用机制多索茶碱可抵抗由血小板活化因子acether引起的支气管收缩,抑制继发产生血栓素A2活性及向循环中释放;此外,它还可抑制PAF诱导的胸膜炎及渗出,抑制白三烯C4生成,提示其对由介质诱导的呼吸系统损伤具有预防作用[18]。
多索茶碱还可抑制细菌脂多糖诱导的嗜中性粒细胞浸润到小鼠肺中,提示其可以抑制白细胞迁移[19]。
此外,其还可对炎性改变产生有利影响,并可改变呼吸道黏膜细胞的增殖能力[20]。
然而,Patel等[21]报道,多索茶碱与茶碱不同的是,其不会抑制ASM细胞中肿瘤坏死因子(TNF)诱导的白细胞介素-8(IL-8)的分泌,并认为其没有抗炎作用。
1.3改善心血管耐受性的作用机制Franzone等[22]发现,多索茶碱在抑制腺苷诱导的气管平滑肌松弛和腺苷诱导的离体豚鼠心房的负性肌力作用方面的半数效应浓度(EC50)值分别比氨茶碱高15倍和10倍,且20mg/kg口服多索茶碱具有轻微的利尿作用,但不增加钠排泄,而氨茶碱产生尿量和尿钠排泄呈剂量依赖性增加。
此外,氨茶碱可增加小鼠自发活动,但多索茶碱对此无影响。
在体外,多索茶碱不会在无Ca2+环境中引起耳动脉收缩;在体内,也不会诱导兔洗涤血小板钙浓度降低,但茶碱则显示相反的结果[23]。
此外,多索茶碱不拮抗钙拮抗剂的受体,且不影响钙内流。
多索茶碱不能引起正性肌力增加可能与其无法诱导细胞内储存钙有关。
2疗效和安全性研究[24]发现,布地奈德联合多索茶碱有治疗效果,且不会对患者的耐受性产生不利影响。
多索茶碱还可用于对类固醇耐药的严重哮喘患者的治疗,可以不增加激素剂量,从联合治疗中获得较大益处[25]。
一项346例慢性支气管哮喘患者的临床试验[26]表明,多索茶碱以及茶碱较安慰剂有明显的临床疗效,400mg/次、3次/d治疗剂量的多索茶碱不仅可以有效缓解气道阻塞,而且较250mg、3次/d治疗剂量的茶碱有更好的安全性以及风险收益比。
多索茶碱、茶碱均可改善稳定期哮喘患者肺功能和症状,但多索茶碱有更好的安全性[27]。
多索茶碱在改善肺功能及临床症状,降低不良反应发生率和减少紧急支气管扩张剂使用量方面比茶碱的效果更显著[28]。
与茶碱比较,常用剂量的多索茶碱治疗轻度支气管哮喘在疗效或安全性方面没有优势[29]。
另一项关于154例COPD患者的研究也得到了同样结论[30]。
由此可见,多索茶碱虽有良好的疗效和安全性,但其相较茶碱的优势仍需进一步深入研究。
3耐受性多索茶碱对腺苷受体亲和力较低,其不仅在心血管系统[13]、CNS[31]耐受性较好,而且可提高患者睡眠效率和睡眠质量[32],但茶碱对此系统副作用突出。
此外, Lazzaroni等[33]证实,多索茶碱较氨茶碱对十二指肠溃疡愈合患者的促分泌素活性较低,可能更适于患消化性溃疡的哮喘患者。