诱导多功能性干细胞
ips细胞的研究大事记
ips细胞研究大事记来源:新华网干细胞是人体内可以转化为各种器官和组织的细胞，过去只能从胚胎中获得。
２００７年１１月，美国和日本科学家分别宣布独立发现将普通皮肤细胞转化为干细胞的方法，得到的干细胞称为诱导多功能干细胞，又名ｉＰＳ细胞。
这一发现分别被《自然》和《科学》杂志评为２００７年第一和第二大科学进展。
ｉＰＳ细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，成为干细胞研究的热点领域之一，近两年来有关进展不断。
２００８年４月，美国加利福尼亚大学科学家报告称，他们将实验鼠皮肤细胞改造成ｉＰＳ细胞，然后成功使其分化成心肌细胞、血管平滑肌细胞及造血细胞。
２００９年２月，日本东京大学科学家宣布，成功利用人类皮肤细胞制成的ｉＰＳ细胞培育出血小板，而且从技术上说用ｉＰＳ细胞培育人类红细胞和白细胞都是可能的；紧接着，日本庆应大学科学家又宣布，成功用实验鼠的ｉＰＳ细胞培育出鼠角膜上皮细胞。
２００９年３月伊始，ｉＰＳ细胞研究便相继迎来两项重大突破。
英国和加拿大科学家发现了不借助病毒、安全将普通皮肤细胞转化为ｉＰＳ细胞的方法；美国科学家则在《细胞》杂志上宣布，他们可以将ｉＰＳ细胞中因转化需要而植入的有害基因移除，且保证由此获得的神经元细胞的基本功能不受影响。
２００９年７月，ｉＰＳ细胞研究在临床应用道路上又迈出非常重要的一步。
据英国《自然》杂志网站２３日报道，中国科学家周琪和高绍荣等人利用ｉＰＳ细胞克隆出活体实验鼠，首次证明ｉＰＳ细胞与胚胎干细胞一样具有全能性。
该成果让人们看到了ｉＰＳ细胞具有实用性。
人们完全可以期待，在一系列危险和潜在危险被一一规避后，尚处在实验室阶段的ｉＰＳ细胞研究，将能很快应用于人类疾病的临床治疗。
各国争相领跑ｉＰＳ细胞研究来源:新华网由于触及伦理道德等问题，曾被普遍看好的胚胎干细胞研究一直处于进退两难的境地。
２００７年，ｉＰＳ细胞（诱导多功能干细胞）的诞生令科学家们将注意力投向这一争议性小的干细胞研究领域，一些国家的政府更是以极大的热情，或加大投入，或制订鼓励政策，推动这一新兴的干细胞研究。
高考生物热点：iPS细胞
2010年高考生物热点：iPS细胞山东刘峰一、时事资料材料一：国际权威科学杂志《自然》（Nature）7月23日在线发表中国科学院动物研究所研究员周琪领导的研究组和上海交通大学医学院教授曾凡一领导的研究组共同完成的一项研究成果，我国科学家首次利用iPS细胞（诱导性多能干细胞），通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞的全能性。
iPS细胞全称为诱导性多能干细胞，是由体细胞诱导而成的干细胞，具有和胚胎干细胞类似的发育多潜能性。
2006年7月，日本科学家首次宣布发现了将小鼠皮肤细胞转化为多能干细胞的方法；2007年11月，美国和日本科学家将人类细胞诱导为iPS细胞，被《科学》（Science）杂志评为2008年世界十大科技进展之首。
iPS细胞在生物和医学领域具有广阔的应用前景，有望成为实施再生医学和细胞治疗的重要细胞来源。
iPS的研究突飞猛进，但是iPS细胞是否真正拥有与胚胎干细胞一样的全能性？是否能够真正与胚胎干细胞媲美呢？四倍体囊胚注射方法是目前国际上验证细胞是否具有全能性的“黄金标准”。
这一方法是将胚胎干细胞注射进四倍体的小鼠早期胚胎，这种胚胎没有进一步发育能力，仅提供营养环境的胚胎，然后再移植入代孕母鼠体内，胚胎干细胞可以发育成正常的小鼠。
但此前的研究发现，iPS细胞不能像胚胎干细胞一样通过四倍体囊胚注射发育成活体小鼠，iPS细胞注射后形成的小鼠胎儿在怀孕早期至晚期全部死亡，这些结果表明iPS细胞尚不具有全能性。
周琪等制备了37株iPS细胞，利用其中6株iPS细胞系注射了1500多个四倍体胚胎，最终3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠，经多种分子生物学技术鉴定，证实该小鼠确实从iPS细胞发育而成，有些小鼠现已发育成熟并繁殖了后代。
这是世界上第一次获得完全由iPS细胞制备的活体小鼠，有力地证明了iPS细胞具有真正的全能性。
这项工作为进一步研究iPS技术在干细胞、发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台，将iPS细胞研究推进到了一个新的高度，成为中国科学家在这一国际热点研究领域所作出的一项重要贡献。
T淋巴细胞知识点学习总结
T淋巴细胞知识点学习总结T淋巴细胞知识点学习总结一、t淋巴细胞有哪些分类T细胞是相当复杂的不均一体、又不断在体内更新、在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群，但分类原则和命名比较混乱，尚未统一。
按免疫应答中的功能不同，可将T 细胞分成若干亚群，一致公认的有：辅助性T细胞（Helper T cells，Th），具有协助体液免疫和细胞免疫的功能；抑制性T细胞（Suppressor T cells，Ts），具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能；效应T细胞（Effector T cells，Te），具有释放淋巴因子的功能；细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cells，Tc），具有杀伤靶细胞的功能；迟发性变态反应T细胞（Delayed type hypersensitivityT cells，Td），有参与Ⅳ型变态反应的作用；放大T细胞（Ta），可作用于Th和Ts，有扩大免疫效果的作用；原始的或天然T细胞（Virgin or Natural T cells），他们和抗原接触后分化成效应T细胞和记忆T细胞；记忆T细胞（Memory T cell，Tm），有记忆特异性抗原刺激的作用。
T细胞在体内存活的时间可数月至数年。
其记忆细胞存活的时间则更长。
其中，Th细胞又被称为CD4+细胞，因为其在表面表达CD4（cluster of differentiation4）。
通过与MHCⅡ（主要组织相容性复合体，major histocompatibility complex）递呈的多肽抗原反应被激活。
MHCⅡ在抗原递呈细胞（antigen presenting cells，APCs）表面表达。
一旦激活，可以分泌细胞因子，调节或者协助免疫反应。
Tc细胞又名为CD8+细胞，其表面表达CD8。
这类细胞可以通过MHCI 与抗原直接结合。
流式细胞分析仪FCM根据淋巴细胞表面标志的不同来检测各淋巴细胞亚群：淋巴细胞主要包括T淋巴细胞（CD3+），B淋巴细胞（CD19+），NK细胞（CD16+CD56+），其中T淋巴细胞可进一步测定辅助/诱导T淋巴细胞（CD3+CD4+）、抑制/细胞毒T淋巴细胞（CD3+CD8+）、CD4+T细胞纯真亚群（CD4+CD45RA+/CD4+CD45RA+62L+）和记忆亚群（CD4+CD45RA—/CD4+CD45RO+）、功能亚群（CD28+）、激活亚群（CD38+、HLA—DR+）、凋亡亚群（CD95+）等。
诱导型多能干细胞鉴定标准
诱导型多能干细胞鉴定标准介绍在过去的几十年里，科学家们一直努力寻找一种能够在实验室中培养的多能干细胞，以代替胚胎干细胞的应用。
诱导型多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）的发现，为此目标的实现提供了新的可能性。
然而，为了确保iPSCs的正确鉴定和应用，需要制定一套严格的鉴定标准。
重要性鉴定标准的制定对于保证iPSCs研究的准确性和可重复性至关重要。
只有通过严格的鉴定标准，才能确保iPSCs的多能性、稳定性和可应用性。
此外，鉴定标准的制定还可以促进iPSCs研究的国际合作和信息共享，推动该领域的进一步发展。
与鉴定标准相关的因素制定iPSCs的鉴定标准需要考虑以下几个因素：多能性指标多能性是iPSCs的关键特征之一。
因此，鉴定标准需要包括对多能性的检测方法，如基因表达分析、细胞分化能力评估等。
克隆稳定性iPSCs的克隆稳定性是其应用的基础。
鉴定标准应包括对iPSCs的克隆稳定性的评估方法，如基因组稳定性分析、细胞系传代能力评估等。
高质量的细胞文库鉴定标准还应包括对iPSCs的质量要求。
只有在具备一定质量基础上的iPSCs才能被广泛应用。
因此，鉴定标准应包括细胞文库的建立和管理方法。
鉴定标准的可追溯性为了确保鉴定标准的有效性和可追溯性，需要制定明确的实验流程和数据分析方法。
此外，鉴定标准的制定还应包括数据的共享和存储规范。
诱导型多能干细胞鉴定标准的制定为了确保诱导型多能干细胞鉴定标准的全面性和有效性，应采取以下步骤：成立专家组应成立一个包括多个相关领域专家的工作组，以确保鉴定标准的全面性和权威性。
该工作组应包括基础研究、临床应用和伦理等各个方面的专家。
文献综述和经验总结工作组应对已有的文献进行综述和总结，了解当前iPSCs鉴定方法的优缺点，为鉴定标准的制定提供参考。
此外，工作组还应汇总各个实验室的经验和实践，了解当前实验室中iPSCs鉴定的常见问题和挑战。
Rho激酶抑制剂Y27632促进人诱导多能干细胞来源原始神经上皮细胞向多巴胺能神经前体细胞的转化
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mice in each group.F -H :Quantitative analysis of the infarct area and serum cTnT and LDH levels (n =4).*P <0.05vs SO group;#P <0.05vs I/R group;&P <0.05vs I/R+colchicine group.B CEF ADG H I /RS O I /R+C C C I /R +C CC +D SM P L V E F (%)#*&100.090.080.070.060.050.040.0I /RS O I /R +CC CI /R +C C C +D SM P L V F S (%)SO I/RI/R+CCC I/R+CCC+DSMP60.050.040.030.020.010.00.0H R (B P M )500.0400.0300.0200.0100.00.0I /RS O I /R +CC C I /R +C C C +D SM P I /RS O I /R +C C C I /R +C CC +D SM P I /RS O I /R +C C C I /R +C C C +D SM P I /RS O I /R+C C C I /R +C CC +D SM P I n f a r c a r e a (%)70.060.050.040.030.020.010.00.0L D H i n s e r u m (U /L )1600.01400.01200.01000.0800.0600.0400.0200.00.0c T n T i n s e r u m (p g /m L )450.0400.0350.0300.0250.0200.0150.0100.050.00.0#*&#*&#*&#*&J South Med Univ,2024,44(2):226-235··234Cardiology,2021,146(6):781-92.［5］Chen MX,Li XP,Yang H,et al.Hype or hope:Vagus nerve stimulation against acute myocardial ischemia-reperfusion injury ［J］.Trends Cardiovasc 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重编程和可诱导的多潜能干细胞
重编程和可诱导的多潜能干细胞关键词：成纤维细胞维生素c 北京标准物质网在植物细胞的全能性得到证实后．人们自然而然地猜测动物细胞是否也存在全能性。
实验证明，全能性在动物细胞中的体现不如植物细胞明显。
卵细胞(未受精)是动物体全崔，最高的细胞。
随着细胞分化程度的提高，动物细胞的全能性逐渐受到限制。
分化潜能变窄．但是，它的细胞核仍然保持着全能性，因为细胞核内含有保持物种遗传性所需的全套基因组DNA。
早期的研究发现，可以将动物成体细胞重编程(reprogramming)，方法是将体细监细胞核以显微注射或电击的方法注入去核的卵细胞中．再将其继续培养到囊胚期。
1952年·Briggs和King发明了核移植的方法，将囊胚细胞的核移植到去核的青蛙卵细胞中；而20世纪60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移植及1 997年克隆羊多莉的出现，证明了高等动物体细胞的细胞核具有发育全能性。
体细胞克隆动物的成功表明，尽管体细胞的分化程度高，可塑性低，但在适当的条件下，以受精卵或卵细胞为受体，通过核移植后对体细胞核的重新编程，依然能发育成完整的个体。
重编程(reprogramming)的目标是诱导已经分化的细胞退回到多潜能状态(pluripotency)，然后再分化成几乎所有的细胞类型。
自然状态下重编程就是全能性的受精卵发育分化成所有细胞类型。
以往的研究认为，干细胞一旦分化后，不能转变到其早期的分化阶段，然而，诱导性多潜能干细胞的发现，说明有一种内在的机制，能够将已经分化的细胞的“干”性(stemness)调整到像胚胎干细胞的多潜能状态(ESC一like plurtpotent state)。
干细胞的“干”性指的是干细胞自我更新的能力以及多潜能，即能分化成胚胎的三个胚层所代表的组织和细胞类型的能力。
从体细胞诱导产生多潜能干细胞可以通过过表达特定的转录因子来实现。
2006年日本京都大学山中伸弥在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了这方面的研究。
猪诱导多能干细胞可定向分化为前脑GABA能神经元前体
doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2021.06.03
J South Med Univ, 2021, 41(6): 820-827
猪诱导多能干细胞可定向分化为前脑 GABA 能神经元前体
朱 缓 1，孙婷婷 2，王圆圆 2，王 铁 2，马彩云 2，王春景 2，刘长青 2，郭 俣 1 蚌埠医学院 1检验医学院，2生命科学学院，安徽 蚌埠 233000
摘A 能神经元前体的方法体系。方法 猪 iPSCs 诱导分化为 GABA 能神经元前体遵循两个阶段，第 1 阶段，猪 iPSCs 悬浮培养，第 3 天时形成类胚体，采用神经诱导培养基 NIM（SB431542、 DMH1、FGF2）继续诱导，第 12 天分化为原始神经上皮细胞。第 2 阶段，使用含 Pur、B27 的 NIM 培养基悬浮培养形成神经球，至 第 21 天时形成 GABA 能神经元前体。CM-DiI 标记后，定向移植帕金森（PD）模型大鼠黑质纹状体，检测其在宿主脑内存活、迁 移及分化状况。结果 猪 iPSCs 在饲养层细胞上稳定传代，表达多能性标记 OCT4、Nanog、SSEA1 和 TRA-160，并且核型分析显 示没有其他物种来源细胞污染。第 12 天经诱导分化获得原始神经上皮细胞能够形成玫瑰花环结构，并表达其表面标记物 （PAX6、SOX2 和 Nestin）与神经微管蛋白标志物 Tuj1。第 21 天诱导细胞高表达 GABA 能神经元前体的表面特异性抗原 NKX2.1 和前脑标志物 FOXG1。移植 8 周后，体内可分化为 GABA 能神经元与多巴胺能神经元，明显改善 PD 大鼠运动行为。 结论 结合无血清培养基筛选法逐步定向诱导猪 iPSCs 高效分化为前脑 GABA 能神经元前体，移植后能够显著改善 PD 大鼠的 运动功能障碍，为诱导 GABA 能神经元前体移植治疗神经损伤疾病奠定基础。 关键词：诱导多能干细胞，猪；细胞分化；原始神经上皮细胞；GABA 能神经元前体；帕金森模型大鼠
诱导性多潜能干细胞
具有自我更新、多潜能分化及组织修 复的能力，与胚胎干细胞相似，但避 免了伦理问题和免疫排斥反应。
诱导性多潜能干细胞的研究历史
01
起始
进展
02
03
挑战
2006年，日本科学家山中伸弥首 次成功将小鼠成体细胞诱导为 iPSCs。
随后的研究逐渐实现了人类 iPSCs的诱导，并探索其在医学 领域的应用。
面临技术难度、安全性及伦理问 题等挑战，需要进一步研究和改 进。
诱导性多潜能干细胞的医学应用前景
疾病模型建立
利用iPSCs建立人类疾病模型，有助于深入了解 疾病机制和药物筛选。
药物研发
通过iPSCs技术，模拟人类疾病情况，用于新药 研发和毒性测试。
ABCD
个体化治疗
将患者自体细胞诱导为iPSCs，再分化为所需的 细胞类型，用于个体化治疗和组织修复。
伦理考量
尽管iPSCs具有巨大的医学应用潜力，但其涉及 的伦理问题需谨慎考虑和监管。
02
诱导性多潜能干细胞的 制备与转化
制备方法
基因转录因子诱导法
01
通过导入特定的转录因子，将体细胞诱导转化为多潜能干细胞。
人工合成小分子诱导法
02
利用人工合成的小分子化合物，诱导体细胞向多潜能干细胞转
化。
细胞重编程技术
法律问题
知识产权与专利权
关于诱导性多潜能干细胞的发现、制备和应用方法的专利申请和授权引发了一系 列法律争议。
临床试验和应用的法律框架
在将诱导性多潜能干细胞应用于临床试验和治疗方法之前，需要建立严格的法律 框架以确保安全性和有效性。
未来展望
伦理指导原则的发展
随着技术的进步，需要进一步发展和 完善关于人类胚胎研究和基因编辑的 伦理指导原则。
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用受到强烈的伦理学质疑
这些不足，都制约了核移植技术的进一步发展 和应用。
将成熟的体细胞与多潜能的细胞
（ES细胞、胚胎癌细胞等）融合，或者 用胚胎干细胞提取物来处理体细胞，也 可以在一定程度上使体细胞发生重编程。
利用这两种方法，可以实现某些多功能 性标志分子的重新表达和多种分化潜能 的获得。
1.1.DNA甲基化 1.2.合子型基因的重新激活，如：Oct-4
2.重塑核结构
主要有包括核纤层A、B、C三种 核纤层蛋白的重塑
3.细胞质重编程—miRNA
miRNA是决定细胞 分化方向的因子。
细胞中miRNA成分 的改变能提高细胞 对调节基因表达重 编程。
接下来，介绍一下体细胞重编程不经过胚胎逆转 为多能干细胞的方法之一：通过特定基因的表达 将体细胞重编程过程逆转为干细胞。“基因重新 编排技术”，借助“逆转录酶病毒”为载体,即 向皮肤细胞中植入一组4个基因 (Oct4,Sox2,cmyc和Klf4 )，通过基因重新编排，使皮肤细胞 具备胚胎干细胞的功能。这种被改造过的细胞称 作“iPS细胞”。
下面简单介绍一下这些研究中所用到的多能性 相关因子Oct4,Sox2,c-myc和Klf4在多能性调 控中的作用。
1.Oct3/4
Oct-4（也称Oct-3）属于POU转录因子家族的一员 [1~3] 。
是哺乳动物胚胎发育的一个关键的调控因子。是全 能性的标志，它能够促使ICM形成、维持胚胎干细 胞未分化前状态并促进其增殖。
4.Klf4
Krueppel-like factor 4，KLF4上皮锌指转 录因子Klf4 (旧称 GKLF)调节体外细胞 的增生与分化
iPS细胞诱导机制
已 导入病 分 毒基因 化 的 Oct3/4、 细 Sox2、 胞 c-Myc和
Klf4
病毒逆转录
胚胎干细胞培 养条件和筛选
Ips细胞
诱导多功能细胞
另一个实验的对象是人 类皮肤成纤维细胞的重 编程，而实验的过程和 上一个实验基本相同；。 只是对所筛选的转录基 因做了一下修饰：去掉 了肿瘤相关因子c-Myc， 使ips细胞的生产更加安 全
2.SOX2基因
SOX2基因是编码转录因子 的主控基因（master genes）家族的一个成员。 转录因子是些与DNA结合 并调节其他基因表达的蛋 白质
3.癌症基因c-MYC
癌症基因c-MYC，是 一种最容易过渡表现于 人类的致癌基因，它对 某些成体干细胞的自我 更新起一定的作用，并 可以抑制ES细胞的分 化。
但是，体细胞与多能性细胞的融合率较 低，融合之后的细胞具有两套染色体， 并且在移植后会发生排斥现象，这就制 约了细胞融合的临床应用。
有没有相对简单，又 可摆脱材料来源和伦 理学诸多限制，重编 程的效率和程度都十 分可观的新方法呢？
里程碑式的科学突破
2006年11月20日，日本京都大学的山中伸弥 （Shinya Yamanaka)和美国威斯康星大学的 詹姆斯·汤姆森（James Thomson）分别在 《细胞》和《科学》杂志上发表重量级论文， 宣布他们用基因改造的手段，将人类体细胞改 造成了类胚胎干细胞，在功能上几乎可以和胚 胎干细胞相媲美。
我们已经了解了体细胞重编程的原理和诱导多 功能干细胞的产生机制，下面让我们再深入了 解一下Ips细胞的研究概况和Ips细胞系建立的 一些重要环节。
Ips细胞的研究概况（研究方法）
这是一种具有很强创新性 的研究方法：通过外源 导入与多功能相关并且 能使重组细胞恢复全能 性的转录基因来诱导体 细胞核发生重新编程， 从而使体细胞转变成多 能性干细胞。Fra bibliotek诱导产生多能性
干细胞的研究
里程碑式的科学突破
细胞重编程的 研究概况
核移植
核移植试验最初是在两 栖动物中实现的，通过 将体细胞核注入到去核 卵母细胞中。迄今，人 们已经获得了多种核移 植动物，也建立了来源 于核移植胚胎的胚胎干 细胞系。
体细胞核移植试验也具有很大的局限性
克隆的效率极低 产生的许多后代在各个阶段都体现出严重的发
这种方法所受的启示来 源于“ ES细胞-体细胞 融合实验”。细胞的多 能性收到许多因子精密 而又复杂的调控。ES细 胞和体细胞融合后能诱 导体细胞核的重新编程， ES细胞中存在着一些因 子，这些因子对于多能 性的建立可能至关重要。
Ips细胞的研究概况（两个相关实验）
Ips细胞首先由科学家 Takahashi和Yamanaka在 2006年建立的。实验原理如 下：利用逆转录病毒载体在 小鼠成纤维细胞中导入了4个 与多功能性有关的基因： Oct4,Sox2,c-myc和Klf4。利 用多能性标志分子Fbx15的 表达对转染后的细胞进行了 筛选，最终的到了ips细胞， 这种细胞的功能和性能几乎 和胚胎干细胞一样。
在研究诱导多功能性干细胞产生的原理机 制之前，先了解一下体细胞重编程逆转为 干细胞的研究进展
体细胞重编程的过程 体细胞重编程的原理 体细胞不经过胚胎逆转为多能干细胞的方法
成体细胞核的重编程
1.核重编程：核移植后供体核停止本身的基因 表达程序，恢复为胚胎发育所必需的胚胎化基 因表达程序状态。此过程包括：染色体结构重 建、DNA甲基化、组蛋白乙酰化、印记基因表 达、端粒长度恢复、X染色体失活等。
詹姆斯·汤姆森小 组的论文发表在 11月20日的《科 学》杂志上
俞君英是11月 20日《科学》 杂志论文的第 一作者
2006年8月，日本科学家山中伸弥小组首先在小鼠身上取得成功
诱导产生的多功能性干细胞
2006年，Takahashi 和 Yamnaka 将几个转录 因子导入已分化的小鼠皮肤成纤维细胞，进而 获得了类似于胚胎干细胞的多能性干细胞，称 之为“诱导产生的多功能性干细胞” （induced pluripotent stem cells,iPS细胞）。 这一研究明确地证实了分化的细胞可以通过少 数几个因子的外源导入而被重编程到具有多能 性的状态，因而受到了整个生命科学领域的广 泛关注。