透皮给药研究中促进药物吸收的方法
促进药物透皮吸收方法研究进展-张红
101第17卷 第8期 2015 年 8 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 8 Aug .，2015透皮给药系统或称经皮治疗系统（Transdermal Drug Delivery Systems 或Transdermal Thrapeutic Systems，简称TDDS 或TTS）是指药物在经皮肤给药后，由毛细血管吸收进入血液循环而达到有效血药浓度，产生全身或局部治疗作用，实现疾病治疗和预防的一类制剂。
1981年，美国Alza 公司首创的东莨菪碱经皮给药系统问世，此后陆续有十多种产品上市。
目前在美国销售最好的是尼古丁贴剂，通过控制释放尼古丁来帮助戒烟[1]。
现在国内也相继批准了可乐定透皮贴剂、雌二醇控释贴片和甲硝唑口腔黏贴片等产品。
经皮给药制剂2005年全球销售额达127亿美元，2010年达215亿美元，2015年将达315亿美元，年均增长17.8%，远超医药工业平均增长率[2]。
已形成口服、注射和经皮给药系统三足鼎立态势，经皮给药系统有广阔的市场前景。
而由于人体皮肤角质层的屏障作用，许多药物的皮肤渗透量不能满足治疗要求，因此促进药物透皮吸收的方法研究，在经皮给药制剂的研制过程中受到广泛重视。
1 透皮给药系统的基础1.1 皮肤的结构和生理特性皮肤包括角质层、活性表皮层、真皮和皮下组织，其中角质层和活性表皮层合称为表皮。
角质层是由角层细胞镶嵌在细胞间脂质组成的片层结构，类似于“砖”和“水泥”。
表皮尤其是最外层的角质层是机体防止水分蒸散及外来物质侵入的天然屏障，同时也成为限制物质内/外移动的主要障碍，见图1。
图1 皮肤结构模式图1.2 药物透过皮肤的途径药物透过皮肤吸收的途径主要有2种：①透过表皮进入真皮，扩散后经毛细血管吸收转移至体循促进药物透皮吸收方法研究进展张红1，2，张华3，张伟2（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.青岛海慈医疗集团，山东 青岛 266033；3.菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）摘 要：目的：介绍透皮给药系统中促进药物透皮吸收的一些方法。
2016-6-29透皮
一、透皮吸收促进剂的使用
• 促进剂要求：可逆、无毒、无刺激、无过敏反应、性质稳定， 不与药物和附加剂反应。
①有机溶剂：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF（N,N-
二甲基甲酰胺） 。
• ②表面活性剂：可与生物膜相互作用，促进药物吸收。 • ③有机酸和醇：油酸、亚油酸、月桂醇，可增强脂质的流动性。
• 3.压敏胶 • Pressure sensitive adhesive(PSA)：指在轻微压力下即可实现粘 贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。 • ������ 聚异丁烯类 • ������ 丙烯酸类 • ������ 硅橡胶类 • 4其它材料 • ������ 背衬材料：一般用铝箔、聚乙烯、聚丙烯等膜材复合而成 • ������ 保护膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯
三、应用离子导入技术
• 1含义 • 指利用电流将离子型药 物或能形成带电胶粒的 非解离药物经电极定位
导入皮肤、粘膜，进入
局部组织或体循环的一 种生物物理方法。（低 聚核苷酸、两性霉素、 酮洛芬 ）用在皮肤上的
电压降一般为0.1V-5V。
2离子导入机理
• ①离子导入：通过毛孔和汗腺等旁路途径产生电位差。
• 药物的理化性质
五、无针注射技术
• 利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速，将药物粉末透过角 质层释放到表皮和真皮表面。（高速微粉）
• 特点 • 患者可自行给药 • 可避免由注射针头带来的病毒和微生物的污染 • 可使不易透过皮肤的大分子药物打入皮肤中。靶向药物、乙肝疫苗 • 类型 • 无针溶液注射器
• 三、制备工艺
1.涂膜复合工艺
• 将药物分散或溶解在压敏胶中并涂布于背衬膜上，待溶剂蒸发后继续 进行多层涂布，最后覆盖上保护膜或再与具有控释能力的粘胶材料进 行复合。
促进药物透皮吸收方法的研究进展_俞媛
电致孔（electroporation）是在瞬时高电压脉冲处 理下使细胞膜发生可逆性电击穿，以致细胞膜通透 性瞬时增大，促进药物渗透的方法。本法可使类脂 分子的有序排列转变为无序排列，在皮肤上形成纳 米级的孔洞，一段时间后再恢复成有序排列，孔洞 自然消失，对皮肤损伤较小，有利于实现生物大分子 药物的程序化给药［5］。对于采用被动扩散或离子导 入无效的药物，也有望达到理想的促渗效果。王浩 等［6］考察了电致孔技术对离体裸鼠皮肤屏障的影响， 试验表明高电压长时间作用（如 195V，500ms），皮肤 的电阻值恢复较慢。妥洛特罗的稳态透皮流量由电致 孔前的 5.71 增加到 36.93 µg·cm － 2·h －1。
为对比不同类型微乳的促透效果，Youenang等［16］ 用大豆磷脂制备了 3 种类型（w/o/w、o/w 和 w/o）微
乳，采用 Franz 扩散池以裸鼠皮肤为模型进行 24h透 皮试验。结果表明，o/w 型微乳的稳态流量最高， 达（0.69 ± 0.2）µg·cm－ 2·h － 1，3 种微乳的透皮速率 依次为 o/w 型微乳＞ w/o/w 型微乳＞ w/o 型微乳。
生物驻极体指能长期储存电荷并保持极化状态 的天然生物材料，如皮肤、蛋白质、血液、D N A 等。驻极态存在于新陈代谢的全过程，其改变会引 起组织、细胞或分子的电结构和分子结构改变。外 源性驻极体是一种新型物理调控因子，可作为一种 离子驱动源对皮肤提供静电场和微电流，调控皮肤 的驻极态和电结构，增强离子型药物透皮吸收。崔 黎丽等［8］以聚四氟乙烯薄膜驻极体覆于涂有水杨酸甲 酯的离体小鼠皮肤上，考察驻极体对水杨酸甲酯的 透皮影响，结果表明负极性驻极体组水杨酸甲酯的 累积透过量是对照组的 1.55 倍。说明驻极体可促进 药物经皮渗透，但效果不明显。原因可能是水杨酸甲 酯是非离子型药物，驻极体产生的静电场和微电流 对药物分子的静电作用较弱以及药物自身具有促渗 作用，透过量较大。选择驻极体透皮给药剂型时应尽 量避免水分子存在，研究也有待于进一步深入。 2.4 光机械效应波
透皮给药系统概论
透皮给药系统概论一透皮给药系统的概念、特点、发展1 概念透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,简称TDDS,TTS）：指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
2 特点（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。
（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。
（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。
（4）使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
3 发展自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。
近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。
目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。
同时对TTS的研究也作了大量的工作。
硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
为了使更多的药物能经皮给药，目前国内外学者对TTS研究的重要内容是：（l）对TTS的基础材料的研究；（2）药物透皮吸收机理的研究；（3）寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。
二透皮给药系统的分类及组成1 复合膜型复合膜型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成。
促进药物经皮吸收的方法
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微针阵列贴片 它的表面是一片微针陈列，能够穿透角质 层但不触及神经，没有疼痛感，使大分子药物能够透过 皮肤。
溶液法是将促迚剂直接加到药液中迚行实验这种方法适用于浓度的选择得到的渗透曲线在开始阶段缓慢上升然后逐渐达到稳态1渗透促迚剂的配伍设计丙二醇属于有机溶剂常被用作脂溶性药物的助溶剂可以使角蛋白溶剂化降低药物和组织间的作用力其在充分水合的组织中单独使用时促渗透效果不明显但和其他渗透剂合用有协同效应
关于促进药物经皮吸收的方法
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第二节 促进药物经皮吸收的方法
目前，促进药物经皮吸收的主要途径和方法有： 化学方法 物理学方法 药剂学途方法
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经皮吸收促进剂：是指能够扩散进入 皮肤、降低药物通过皮肤阻力的材料。 它们应能降低皮肤的障碍性能，而不 损坏皮肤的其他功能。
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(4) 离子型药物可考虑选择油酸与有机溶剂的联合 使用，也可考虑采用离子导入的方法。
（5）水溶性大分子药物的经皮吸收，一般选用离子导 入、超声波和电致孔等物理学方法，微针陈列技术也是 一种比较好的选择。
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药物渗透促进剂的筛选方法
1 预处理方法 是将选择的促进剂吸附在吸水纸或纱 布上，保持湿润状态并与皮肤角质紧密接触12h以上， 筛选试验前，用生理盐水洗涤促进剂。
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促进透皮吸收的中药
促进透皮吸收的中药-------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。
一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。
透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。
为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。
而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。
如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。
现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述：乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。
酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。
主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。
乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。
另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。
醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。
酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。
醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。
如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。
薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。
中药透皮吸收研究进展
体能 够较好 的包裹 亲 水 性及 亲 油 性 药 物 ， 加 药物 增
在 局 部 皮 肤 内 的 积 累 并 起 到 持 续 的 释 放 作 用 ， 对 相
３ １ 生理 因素 皮肤 的渗 透 性 是 影 响 药 物 吸 收 的 ． 重要 因素 。皮 肤 的渗透性 存 在个体 差 异 ， 物种 属 、 动
疾 病 防治
・１７ ・ ４
物质 内／ 移动 的主 要 障 碍 。它 由死亡 的角 化 细 胞 外 组成 ， 形态 致 密 ， 厚度 约 １ ～１ ｍ（ 国柱 ， ９ ８ 。 ０ ５ 韩 １ ９ ） 表皮 内无 血管 ， 以药 物 透 入 表 皮 层 中不 会 产 生 吸 所 收作用 。真皮 层 厚 度 约 为 ３ ５ｍｍ， 有 毛 细 血 ～ 内
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１６ ・ ４
疾病 防治
中国畜 牧 兽 医 ２０ 年 第 ３ 卷 第 ４ ０９ ６ 期
中药 透 皮 吸 收 研 究 进 展
宋 华 容 ， 新 利 ， 瑞卿 谷 罗
（ 河 子大 学 动 物 科 技 学 院 ， 河 子 石 石 ８２ ０ ） ３０ ０
摘 要 ： 皮 给药 系 统 ， 经 又称 经 皮 治疗 系 统 ， 系指 皮 肤贴 敷 方式 用 细 血 管 吸 收 进 入体 循 环 药 产 生 药效 的 一种 给 药方 式 。作 者 对 经皮 给 药 系统 的 发展 历 史 、 收机 制 、 响 因素 ， 吸 影 透皮 吸 收 的作 用途 径 、 促进 方 法 等作 一综 述 。
放性 能影 响很 大 ， 药物从 给 药系统 中释 放越容 易 ， 则 越有 利 于药物 的经 皮渗 透 。常用 的经皮 给药 剂 型有 乳膏 、 凝胶 、 剂和 透 皮 贴 片 等 ， 物从 这 些 剂 型 中 涂 药
透皮给药系统的研究进展
2.充填封闭型经皮给药系统的制备
药物＋混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵
背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械 包装机械成品 （真空密封）
3. 聚合物骨架型经皮给药系统
骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂) 药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影 响
影响透皮吸收的因素
（4）其他因素 药物浓度、应用面积、应用次数、 与皮肤接触的时问等与药物吸收的量成正比。此 外，年龄和性别的不同其皮肤的穿透、吸收能力 亦不同。老年人因皮肤干燥，其穿透和吸收能力 差； 女性较男性皮肤薄，屏障机 能亦较弱，故其穿透吸收能 力较强；婴儿的表皮比成人 薄，故穿透能力比成人要强。
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三：促进药物透皮吸收的方法与技术
药物透皮给药的前提是能穿透皮肤吸收，而对大 多数药物来说，皮肤确实难以穿透的屏障，因此 促进药物对皮肤的渗透成为开发透皮给药系统的 关键。 促进药物经皮吸收的方法有： 药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体、传递体等 化学方法：药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波导入、无 针技术等
胶粘剂分散型透皮给药系统的制备
药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品
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五：中药透皮给药的研究
中药透皮制剂研究主要在两个领域：一是在中药中寻找 新型促透剂，这类促透剂来于自然，毒副作用小，而 且有的还有一定的药理活性，治病和促透两种作用合 二为一，符合目前回归自然的趋势，而且中药宝库中 资源丰富，大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西 药透皮制剂的理论来研究开发 传统中药的透皮制剂，并结合中医的经络学理论来选择 用药部位，中西医结合，以适应中药现代化的要求。 中医认为，药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透 入。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展 具有很大的促进作用。