I期临床试验方法探讨
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验的定义和目的及操作要求I期临床试验是新药研发过程中的第一步，也被称为人体安全性试验阶段。
该阶段旨在评估新药的安全性和可耐受性，并确定最佳的剂量范围。
本文将详细介绍I期临床试验的定义、目的以及操作要求。
一、定义I期临床试验是指将新开发的潜在药物或治疗方法应用于人类体内，以评估其安全性和可耐受性的试验。
这一阶段通常在新药通过动物实验后展开，试验对象为正常健康志愿者。
二、目的1. 评估新药的安全性：I期临床试验的主要目的是确定新药在人体内的安全性。
试验将药物以适当的剂量给予志愿者，并密切监测其体内反应和不良事件发生情况，以确定是否存在潜在的风险或药物引起的副作用。
2. 确定最佳剂量范围：在I期临床试验中，研究人员会测试不同剂量的药物，并观察其作用和副作用的关系。
通过分析试验结果，确定最佳剂量范围，即能够产生预期治疗效果，同时最小化不良反应的药物用量。
3. 收集初步药代动力学数据：在I期临床试验中，研究人员还会评估新药的药代动力学特性，例如吸收、分布、代谢和排泄等。
这些数据有助于进一步了解新药的体内行为，指导后续临床试验的设计。
三、操作要求1. 遵循伦理原则：I期临床试验必须遵循伦理原则，并经过相关伦理委员会的审查和批准。
研究人员应保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和保密性。
2. 确定试验组规模和组成：在I期临床试验中，试验组规模通常较小，一般在20-100名志愿者之间。
试验组的组成应代表目标患者群体的特征，例如年龄、性别、疾病状态等。
3. 设计详细的试验计划：研究人员需要制定详细的试验计划，明确试验时间、剂量选择、观察指标和数据收集方法等。
同时，应制定应急措施以应对可能发生的意外事件或不良反应。
4. 清晰记录试验数据：试验过程中，研究人员需要准确地记录各个志愿者的试验数据，包括药物剂量、不良事件、生理指标变化等。
这些数据将作为进一步分析和评估的依据。
5. 定期安全评估和数据分析：在试验进行过程中，研究人员应定期进行安全评估和数据分析。
新药临床试验设计路径：I期临床试验
新药临床试验设计路径：I期临床试验作者杨柳青1、背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2、I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。
本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。
步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。
试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。
假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。
2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。
开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。
3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。
入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。
4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。
试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。
随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。
5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。
观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。
6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。
试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。
7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。
伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。
8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。
同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。
《Ⅰ期临床试验方案》PPT课件
男性健康受试者，18—40周岁。 体重指数（体重（kg）/身高（m）2）在正常范围（1925）内
• 标准参比药物的确定：
原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物 以市场上公认的主导产品为标准参比药物
药代动力学研究和生物等效性试验 与其他临床试验的区别
• 通常在Ⅰ期临床试验中进行 • 需要具有血药浓度测定的必要设备和专业人员 • 受试者通常为健康受试者 • 需要Ⅰ期临床试验研究病房 • 需要进行药代动力学参数分析和统计处理 • 研究费用较高
• 单剂给药（线性）药代动力学研究
１、开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 ２、双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 ３、开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 ４、双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计
• 多剂给药（稳态）药代动力学研究 １、开放、随机、平行、多剂给药试验设计 ２、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计
Ⅰ期临床试验方案设计、实 施及质量保障
• 临床试验分期
• Ⅰ期临床的介绍 ◆耐受试验 ◆药代动力学试验（内容、设计） ◆生物等效性试验（内容、设计） ◆ Ⅰ期临床试验过程
新药临床分期
• Ⅰ期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评分试验。是在人体上进行新药 研究的起始期，为制定给药方案提供依据。
1. 耐受性 2. 药代动力学 3. 生物利用度和生物等效性
10-1/20。
生物等效性试验
• 改变剂型、产地的新药需要做生物等效性试验 • 生物等效性试验内容
1、速释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验
2、控、缓释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验
生物等效性临床试验的设计
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。
i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。
本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。
1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。
在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。
这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。
2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。
对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。
2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。
随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。
同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。
2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。
基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。
通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。
3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。
主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。
4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。
不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。
需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。
5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作在临床试验的设计与操作中，关键的部分是确保试验的科学性、严谨性和可靠性。
一个成功的临床试验需要经过严格的设计、具体的操作步骤和合理的数据分析方法。
本文将介绍临床试验的设计和操作的一般步骤，以确保试验结果的准确性和可信度。
一、临床试验设计1.确定研究目的：在设计临床试验之前，首先要明确研究的目的。
研究的目的可以是评估一种治疗方法的疗效、比较不同治疗方法的效果、研究疾病的发病机制等。
确定清晰的研究目的有助于明确研究的研究问题和相应的研究设计。
2.确定研究对象：在确定研究对象时，需要考虑研究中包含的人群特征、疾病严重程度、疾病持续时间等因素。
选择合适的研究对象有助于确保试验结果的有效性和可靠性。
3.制定研究方案：在制定研究方案时，需要考虑研究的设计类型、样本量的确定、分组方法、随机化方法、盲法等。
制定科学合理的研究方案可以提高试验的严谨性和可靠性。
4.编制研究流程：在设计临床试验时，需要编制详细的研究流程，包括研究的具体操作步骤、参与者的招募方法、数据收集和处理方法等。
编制清晰的研究流程有助于确保试验的顺利进行和数据的准确性。
5.确保试验安全性：在设计临床试验时，需要确保试验的安全性，包括遵循伦理原则、保护研究对象的权益和安全、避免潜在风险等。
确保试验的安全性是临床试验设计的一个重要考虑因素。
二、临床试验操作1.招募研究对象：在进行临床试验时，需要招募符合研究要求的研究对象。
招募研究对象时需要明确研究的入选和排除标准，并对研究对象进行初步筛选和评估。
2.确保试验的执行质量：在进行临床试验时，需要确保试验的执行质量，包括遵循研究方案的操作步骤、确保数据的准确性和完整性、保证试验的严谨性等。
执行质量的保障是一个成功临床试验的关键。
3.盲法管理：在进行临床试验时，需要注意盲法管理，即试验人员和研究对象对治疗分组信息的不知情。
盲法管理有助于减少主观因素的干扰，确保试验结果的客观性和可靠性。
I期临床试验方法探讨
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试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 1/500 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿 TGN1412Ⅰ 者多器官功能衰竭的关键因素； 者多器官功能衰竭的关键因素； 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体 CD28 这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、 内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、 心脏和肠道 。
中试规模， 中试规模，工艺稳定 质量可控 机制清楚、有效 机制清楚、 满足I 满足I期临床要求 满足上市要求 要求高， 要求高，水平低 要求低，可以修改。 要求低，可以修改。
FDA要求 FDA要求
工艺稳定 质量可控 机制清楚 满足I 满足I期临床要求 满足I 满足I期临床要求 水平高 要求高，不能修改。 要求高，不能修改。
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获得I 获得I期临床试验批件的必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、 总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、DLT）。 价符合要求（安全剂量、DLT）。 国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。 药动学资料要求不一定全。 国内情况：企业无自主性、批件难得、 国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料 要求均较全面。 要求均较全面。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作一、设计1.人体试验对象的选择：I期临床试验应选择符合研究目的和药物特性的特定受试者群体，例如健康志愿者或特定病种的患者。
同时，需要确保参与者的知情同意，并建立详细的纳入和排除标准。
2.药物剂量与给药方式的确定：根据动物实验数据和早期临床试验结果，确定合理的药物剂量范围和给药方式。
常用的剂量选择方法包括多剂组顺序递增、单剂组数剂量递增和定剂量方法。
3.试验设计与样本容量的确定：常见的试验设计包括单剂组试验和多剂组试验。
单剂组试验适用于初步评估药物的安全性和耐受性，而多剂组试验则用于评估不同剂量下药物的药效和副作用。
样本容量的确定应基于统计学原理，以保证试验结果的可靠性和有效性。
4.试验期限和随访时间的安排：试验期限的选择应考虑药物的代谢动力学特性和动物实验数据等因素，一般为数天到数周不等。
随访时间的安排则取决于药物的生物学半衰期和可能发生的不良反应，通常至少应为药物最长半衰期的两倍。
二、操作1.药物的制备和质量控制：药物的制备应符合药物管理法规的要求，包括药物的质量控制、标准溶液的制备和新药形式的选择等。
2.受试者的招募和筛选：根据纳入和排除标准，通过广告、公告等渠道招募符合条件的受试者，并进行初步的问卷调查和体格检查等筛选工作。
3.试验方案的制定和提交：试验方案应按照国家和地区的伦理审查和药物监管要求制定，包括试验目的、设计、样本容量、试验流程和药物给药方法等内容，并提交给相关机构进行审批。
4.数据的采集和分析：试验过程中需要进行严格的数据采集和记录，包括受试者的基本信息、药物治疗结果和不良事件等。
此外，还需要进行统计学分析，并撰写试验报告和结论。
5.不良事件的监测和处理：对于试验过程中的不良事件，需要进行及时的监测和处理，包括记录、报告和紧急医疗处理等。
同时，还需建立完善的质量管理和安全监测制度，确保试验过程的安全性。
总之，I期临床试验的设计和操作是保证试验顺利进行和获得可靠结果的基础。
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米芬维回忆道，“但是尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我 去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助’”。
尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出 现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊 天，讨论一个非常美好的世界。”
质量可控
药效学研究资料
机制清楚、有效
机制清楚
药动学研究资料
满足I期临床要求
满足I期临床要求
安全性评价资料
满足上市要求
满足I期临床要求
综述资料
要求高，水平低
水平高
临床试验方案
要求低，可以修改。 要求高，不能修改。
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根据NOAEL计算人体起始剂量：
1. 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL； 2. 选择最佳动物种属的NOAEL； 3. 将NOAEL换算成人等效剂量(HED)； 4. 利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：
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I期临床试验方案设计主要内容
剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临 床给药的安全剂量范围；
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； 安全剂量范围内的单次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的食物影响试验。
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试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿
者多器官功能衰竭的关键因素； 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体
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耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定
2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意外：
与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细 胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用 于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白 血病的治疗。
2. Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临 床治疗剂量的1/10。
3. 改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验 （如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低 毒性剂量的1/40～1/30。
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经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个 手指部分切除术。
所有受试者变成大“象”人。
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6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重 的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出 现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入 ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现 意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。
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国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料 要求均较全面。
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申报资料
SFDA要求
FDA要求
原料、制剂工艺
中试规模，工艺稳定 工艺稳定
原料、制剂质量标准 质量可控
内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、
心脏和肠道 。
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传统起始剂量确定方法：
1. 改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的 1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。 以上述4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重 折算) 。
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获得I期临床试验批件的必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、DLT）。
国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。
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中南大学药学院 程泽能
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探讨的主要内容：
获得I期临床试验批件的必需资料； I期临床试验方案设计必需背景资料； I期临床试验设计的一般原则； I期临床试验设计举例； 建设I期临床基地新思路。
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I期临床试验方案设计必需资料
药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）； 临床前药效学资料（药理作用）； 临床前药动学资料（参数、代谢机制）； 安全性评价资料（NOAEL、DLT等）； 研究者手册； 申报的临床试验方案。
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