吸入制剂指导原则
化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求
140 塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行
141 外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶
142 +胶塞铝盖。
143
对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，
144 以保证药品质量与参比制剂一致。
145
2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁
146 布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。
85 （例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺
86 保持一致。
4
87 四、雾化装置
88 （一）雾化装置的选择
89
根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、
90 振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，
91 进而会导致临床疗效的差异。
92
对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、雾化
化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求 （征求意见稿）
目录 一、前言 ................................................................................ 1 二、基本考虑 ........................................................................ 1 三、处方工艺技术要求 ........................................................ 2
53 粒与内包装之间的相互作用等。
54
对于仿制药，处方中辅料种类和用量通常应与参比制剂
55 相同；如附带专用溶剂，应同时与参比制剂的专用溶剂处方
吸入制剂质量控制研究技术指导原则汇总
附件一吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
吸入制剂在制剂处方、给药装臵、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。
本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。
旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。
本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。
其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。
由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。
本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。
二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。
为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。
需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。
《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿
指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。
43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。
51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
吸入制剂的技术指导原则共44页
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29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
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30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
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27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
吸入制剂的技术指导原则
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
粉雾剂指导原则
指导原则编号：吸入制剂质量控制研究技术指导原则（第一稿初稿）【H 】G P H ？- 1 1二〇〇六年六月二十六日一、概述...........................................................................2 二、吸入制剂的分类 (3)三、质量控制研究...............................................................3 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数...........................3 （二）气雾剂..................................................................3 （三）喷雾剂...............................................................13 （四）粉雾剂...............................................................15 四、需要关注的几个问题......................................................21 五、参考文献.....................................................................23 六、附录...........................................................................24 七、起草说明 (25)一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物活性成份经口腔或鼻腔传输至肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服或注射制剂相比，吸入制剂因药物可直接达到作用部位从而避免肝脏首过效应、减少药物用量、减轻或避免药物不良反应、方便携带而提高患者依从性等优点而在近年来越来越为药物研发者所关注。
吸入给药剂型药品的的调剂原则
吸入给药剂型药品的的调剂原则
吸入给药不是一种常用的给药途径，使用方法较为复杂，因此患者往往不能正确掌握吸入剂的使用方法。
想一想，你该如何为患者提供更好的用药指导？
吸入给药剂型药品主要是以呼吸道吸入用气雾剂为主的一类药品。
气雾剂是指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的，使用时借抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出的制剂。
按分散系统可将气雾剂分为溶液型气雾剂、混悬型气雾剂和乳剂型气雾剂。
溶液型气雾剂——溶液型气雾剂系指药物溶解在抛射剂中或在潜溶剂的作用下与抛射剂混合而成的均相分散体（溶液），以细雾状雾滴喷出。
混悬型气雾剂——混悬型气雾剂是指不溶于抛射剂的固体药物以微粒状态分散在抛射剂中形成的非均相分散体（混悬液），以雾粒状喷出。
乳剂型气雾剂——乳剂型气雾剂指不溶于抛射剂的液体药物与抛射剂经乳化形成的非均相分散体，以泡沫状喷出。
供呼吸道吸入用气雾剂的吸入给药剂型药品主要用于治疗哮喘。
该剂型具有定位、速效、量准的特点，可直接到达作用部位、起效快，但使用方法比较复杂，因此患者往往不能正确掌握吸入剂的使用方法。
气雾剂的使用方法正确与否，与治疗效果有直接关系。
正确使用气雾剂不仅能使药物充分发挥作用，而且能减少不良反应的发生。
患者如果使用方法不正确，就达不到应有的治疗效果。
药师除了要交代正确用药方法，还要讲清注意事项。
只要哮喘患者正确掌握了气雾剂的使用方法，就可达到较好的治疗效果，并减少药物的浪费。
因此做好发药交代工作非常重要。
经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则
二〇二零年六月一、前言 (3)二、药学研究的评价方法 (4)（一）供雾化器用的液体制剂 (4)（二）吸入气雾剂 (4)（三）吸入粉雾剂 (4)三、临床研究的评价方法 (5)（一）研究总体要求 (5)（二）PK-BE研究 (6)（三）PD-BE研究 (7)（四）随机对照临床试验 (7)（五）对固定剂量复方制剂的研究 (8)（六）对存在多个规格制剂的研究 (8)四、参考文献 (8)附录 (10)一、前言经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系统疾病用经口吸入制剂。
对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参比制剂等效依据尚不充分。
本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、药学研究的评价方法（一）供雾化器用的液体制剂对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同的处方，关键质量属性一致。
对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。
《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿
指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。
43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。
51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
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附件一
吸入制剂质量控制研究技术指导原则
吸入制剂质量控制研究技术指导原则
一、概述
吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。
本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。
旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。
本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。
其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。
由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。
本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。
二、吸入制剂的分类
根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。
为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。
需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。
气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。
气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。
喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。
喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。
粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。
三、质量控制研究
（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数
根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和
稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。
此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。
（二）气雾剂
1、处方基本组成
气雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。
根据处方中辅料的不同，大致可分为四种：1）药物、抛射剂系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3）药物、表面活性剂、抛射剂系统；4）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。
2、处方工艺研究
气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。
处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。
2.1 原料药
主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清晰的了解和认识。
影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态等。
对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。
此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。
关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。
2.2 辅料
气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，
但以尽量少加为宜。
2.2.1 抛射剂
抛射剂系气雾剂中的驱动力。
常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。
在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。
原来尚有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。
2.2.2 其它辅料
气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。
在处方研究时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定，以排除对药品质量的影响。
如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。
这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的安全性和疗效。
2.3 原辅料的安全性评价
对于未在国内外上市的原料药/辅料或改变给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。
例如可采用合适的细胞模型，通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。
2.4 药物的粒度及微粉化工艺
根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。
粒度过大（大于10μm）或过小（小。