制药1005班第一组对乙酰氨基酚工艺路线(1)

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PAP APAP
• 催化氢化生成的PAP转移进酰化罐的损耗为
2%
• 则催化氢化生成的PAP量为2.89/98%=2.95 吨
• 催化氢化过程中硝基苯的转化率为54%
• 则每天需要投入的原料硝基苯质量为 (2.95×123.11)/(109.13×54%)=6.16吨。
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硝基苯 对氨基苯酚
七.三废处理：
3）催化氢化法路线
• 该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行 反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯 化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性 炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催 化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无 载体都可。反应条件为:70-110℃，0.1-1Mpa
（ 3）苯酚偶氮法路线
• 苯酚与苯胺重氮盐在碱性 条件下偶联生成偶氮化合 物。偶氮化合物酸化的对 羟基偶联苯，钯/碳为催化 剂在甲醇溶液中氢解得 PAP
• 该方法原料易得，收率较高， 达95%-98%，所用的苯胺可以 在氢解后回收套用。缺点是， 中间体对羟基苯胺须在甲醇中 氢解，催化剂钯/碳较为昂贵， 故而从成本考虑不理想。
• 一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加 入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶 剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油 两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后 用固体吸附剂来吸附未溶解的硝基苯。
• 该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复 使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经 济合理，已经用于工业化生产。
3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线
该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低， 产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥， 在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对 硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。
四.工艺流程图：
• （一）扑热息痛工艺流程框图： 1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺 流程框图
扑热息痛原料药生产工艺设计
学院：河北化 药学院
专业:生化制 药1005班
设计者:郭蒙 钦 张俊伟 赵世强 李
优 贾晓博 邢
孝林 房青天 杜兴佳 胡 金明 指导老师：马 立峰
• 一.生产任务：
• 1.设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计
• 2.设计规模：年产1000吨，纯度99%的扑热息痛
• 二.产品介绍及前景展望：
• 1.主要三废： • 以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主
要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生 大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。扑热息痛制药 废水主要含对乙酰氨基苯酚、对氨基苯酚、偶氮化合物、 醋酸等。 • 2.废水治理方法： • 目前处理扑热息痛制药废水处理方法有混凝沉淀、膜过滤、 厌氧生化处理、好氧生化处理等方式组合的工艺，本次设 计采用厌氧——两级好氧为主的工艺处理扑热息痛制药废 水。工艺流程图如下：
• 对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分，简称APAP。扑热息痛为非处 方药，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。它效果良好，口 服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激 小，极少有过敏反应等优点。是当今世界医药市场上头号解热镇痛药 及畅销时间较长的传统普药，在心血管保健、预防妇科癌病等方面具 备十分广阔的应用前景。扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一 半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。目前，世界需求量仍 以15％的年速度持续增长。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世 界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商 会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保 持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息 痛仍有近5万吨。
的体积。 • 一次处理量约为2m3，考虑到酰化时间短于氢化还原时间，故选择两
个3m3的酰化罐以满足生产。 • （3）结晶罐的选择： • 结晶罐的选择分为两部分：还原步骤中结晶罐的选择和精制步骤中结
晶罐的选择。 • 还原步骤中考虑到冷却结晶时间较长，可以选择3-4个2m3的结晶罐
以提高生产效率 • 精制过程中由于冷却结晶时间足够，故选择一个2m3的结晶罐即可满
以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：
三.生产工艺路线选择：
• 扑热息痛由对氨基酚乙酰 化而得，因此常采用两步
法即先制备得中间体对氨 基苯酚PAP，中间体再经 过乙酰化得APAP即扑热息 痛，合成步骤为
• 各合成路线的差异主要在 两步法的第一步，即由起 始原料 → PAP
• （一）PAP的合成路线
再经硫化钠还原得到对氨 基苯酚
• 该工艺路线目前研究比较成熟，收率为 80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原
剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为 对硝基苯酚，但收率不高。
（2）苯酚硝化法路线
在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经 铁粉还原得到PAP中间体
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• 该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作 为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对 反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成 的污染，也有一定的处理困难。
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
• 硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料 来源和成本较低。硝基苯可用铝屑还原、 电解或催化氢化等方法直接制成PAP，经乙 酰化得产品。
• （1）金属还原法路线
• 该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步 还原为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用 该法进行工业化生产，国外也有工业化生
产装置。生产成本低，设备简单，生产周 期短。但铝粉耗量大，副产物为Al(OH)3, 过滤是个问题。
（2）电解还原法路线
• 该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表 面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP
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• 该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染 问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度 高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业 化。
三废处理流程图
• 1.以苯酚为起始原料的合 成路线
• 起始原料 → PAP → APAP • （1）物作为起始原料，因此有 多种合成路线可供选择。 比较廉价的起始原料主要 有硝基苯、苯酚和对硝基 苯酚钠。
• 苯酚在低温下（冷却至5℃）与亚硝酸钠和硫酸 作用生成对亚硝基苯酚，
冰醋酸的密度为1.049g/ml。
2.设备选型
• （1）氢化还原罐的选择： • 按硝基苯与10%稀硫酸配料比为1：1算，催化剂用量为硝基苯用量的
1%，则氢化罐的体积主要取决于硝基苯与稀硫酸的体积。 • 加上催化剂等其他物质的体积，一次处理量约为3m3，以此选择一个
5m3的氢化还原罐即可满足生产要求。 • （2）酰化罐的选择： • 按冰醋酸与PAP质量比2:1算，酰化罐的体积主要取决于冰醋酸与PAP
六.相关资料数据：
• （一）原料及产品物性： • 1.硝基苯 无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式
C6H5NO2。分子量123.11，相对密度1.205，熔点5.7℃， 沸点210.9℃，闪点87.78℃，自燃点482.22℃，蒸气密度 4.25，蒸气压0.13kPa。难溶于水;，易溶于乙醇、乙醚、 苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。 • 2.对氨基苯酚 分子量109.13，外观白色或淡黄色结晶， 相对密度1.290，熔点184～186℃，沸点284℃。 • 3.对乙酰氨基苯酚 又名醋氨酚，简称APAP，药物名扑热 息痛。它是一种白色或类白色的结晶或结晶粉末，无臭， 味微苦，分子量151.16，相对密度1.293，熔点169～ 170．5℃ 。溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于 热水，几乎不溶于冷水和石油醚。4.10%的稀硫酸密度为1.07g/ml，
足生产要求。
物料衡算
• 按任务要求每天需要生产量=年产量/生产天 数=1000*98%/300=3.27吨，此为对乙酰氨 基酚精制后的量。
• 已知APAP精制过程中有3%的损耗
• 则酰化生成的APAP量为3.27/97%=3.33吨
• 酰化过程中PAP合成APAP的转化率为83%
• 则进入酰化罐的PAP量为 (3.33×109.3)/(151.6×83%)=2.89吨
2.对乙酰氨基酚的制备工艺流程框图
（1） 酰化
（2）精制
五.最佳工艺条件：
• 以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出 对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛, 获得的最佳工艺条件为:
• ①加氢反应温度为90 ℃； • ②加氢液硫酸浓度为10%； • ③加氢液的水油比5∶1； • ④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%； • ⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1； • ⑥乙酰化最佳温度为100 ℃。