毒理学—毒物代谢动力学
药物毒物毒理学
第一节
药物体内过程与毒性
一、药物吸收环节的毒性 （一）经消化道吸收 （二）经呼吸道吸收 （三）经皮肤吸收 （四）注射吸收
（一）经消化道吸收
（二）经呼吸道吸收
（三）经皮肤吸收
二、药物分布环节的毒性 （一）表观分布容积 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度 之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容 积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或组织中大 分子的结合程度。 Vd≈5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd≈10~20L 表示药物分布于全身体液 Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd >100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范 围组织内 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布 容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。
五、反复给药的组织分布研究
1、在单剂量给药研究中发现药物或代谢物在器官或组 织中有蓄积倾向，其组织半衰期显著超过血浆半衰期， 而且是毒性试验给药时间间隔两倍以上。 2、在反复给药的药代学和毒代学研究中，受试物或代 谢产物的血浆稳态水平显著高于单剂量给药研究时所 预测的浓度。 3、单剂量组织分布试验中，药物主要分布组织产生病 理变化时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以进一 步解释毒性靶器官和组织分布的关系。 4、具有特异性分布的靶向释放物，多剂量给药组织分 布研究是适宜和必要的。
第二章 药物的毒物代谢动力学
药物代谢动力学是定量研究药物在生物 体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用 数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的 规律的一门学科。
毒代动力学的概念
毒代动力学的概念全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：毒代动力学是指毒物在体内的代谢和排泄过程，是研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。
毒代动力学的研究对于毒物的毒性评价、危害防护以及药物治疗等领域具有重要意义。
下面我们将详细介绍毒代动力学的概念及其相关内容。
毒代动力学主要包括以下几个方面：1. 毒物的吸收过程：毒物可以通过多种途径进入生物体内，如口服、吸入、皮肤接触等。
毒物在体内的吸收速度和程度取决于毒物的性质、剂量、给药途径等因素。
毒代动力学研究毒物的吸收过程有助于评估毒物的毒性和风险。
2. 毒物的分布过程：毒物在体内经过吸收后会在体内各个组织和器官中分布。
毒物的分布受到生物膜的通透性、血流速度、脂溶性等因素的影响。
毒代动力学研究毒物的分布过程有助于了解毒物在体内的分布规律和生物效应。
3. 毒物的代谢过程：毒物在体内经过代谢可以被转化为活性物质或产生毒性代谢产物。
毒物的代谢途径主要包括肝脏和其他组织中的代谢酶催化的生物转化反应。
毒代动力学研究毒物的代谢过程有助于评估毒物的代谢产物的毒性及毒物的排泄途径。
毒代动力学的研究方法主要包括动物实验、体外实验和数学模型等。
动物实验是研究毒物在生物体内代谢和排泄过程的主要手段，可以通过给动物不同途径和剂量的毒物并采集样本进行分析来研究毒代动力学的各个过程。
体外实验是通过体外细胞或组织培养系统来模拟毒物在体内的代谢和排泄过程，可以用于筛查毒物的代谢产物或评估毒物的代谢途径。
数学模型是通过建立数学方程来描述毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程，可以预测毒物在体内的浓度变化及其对生物体的毒性影响。
第二篇示例：毒代动力学是一门研究有毒物质在生物体内代谢和解毒的过程的学科，也是毒物学的重要分支之一。
毒代动力学研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程如何影响毒物的毒性和危害。
了解毒代动力学可以帮助我们更好地理解毒物在生物体内的行为，有效评估毒物的危害程度，制定相应的预防和治疗措施。
毒物动力学
入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为
一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）基本概念
1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率
不同分：
（1）一级速率过程（first order rate process）
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以 血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓
度时间曲线（concentration－time curve），简称时量
曲线 。
时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过 程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速 率的代数值。
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
一、经典毒物动力学
教材61页
基本理论：速率论和房室模型。
基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织 中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映 组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系——时 量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
第三节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转 化过程中的动态变化规律。
教材61页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验1 范围GB/T 15670的本部分规定了代谢和毒物动力学试验的基本原则、方法和要求。
本部分适用于为农药登记而进行的代谢和毒物动力学试验。
2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。
凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
GB 14925 实验动物环境及设施3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。
3.1毒物动力学toxicokinetics研究化学物质在体内量变规律的科学。
它从速度论的观点出发，研究化学物质在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，用数学模式系统地分析和阐明化学物质在体内的位置、数量与时间的关系，探讨这种动力学过程与毒作用强度和时间的关系。
3.2速度rate机体或机体某部位在单位时间内转运或消除化学物质的量或浓度的变化，用dx/dt表示。
对恒速过程，可用平均速度△x/△t表示。
单位是mg·h-1或μg·min-1。
3.3速率常数rate constant机体或机体某部位化学物质转运或消除的速度与该部位化学物质的量或浓度的比值，即（dx/dt）/X。
单位是时间的倒数h-1或min-1。
3.4零级速度过程zero order rate process化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的零次方成正比，即（dx/dt）=KX0。
因为X0＝1，所以（dx/dt）＝K，即零级速度过程就是恒速过程，与化学物质的量或浓度无关，可用速度来衡量。
3.5一级速度过程first order rate process化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的一次方成正比，即（dx/dt）=KX1，可用速率常数来衡量，单位为时间的倒数即h-1或min-1。
3.6混合速度过程mix order rate process化学物质转运或消除的速度过程随化学物质的量或浓度而变。
毒物代谢动力学
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
毒理学常用名词解释
毒理学常用名词解释危险度评价（risk assessment）：即基于毒理学试验资料，化学物接触资料和人群流行病学资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，发生损害效应的性质、强度、概率，确定可接受危险度水平和相应的实际安全剂量，为管理部门制定和修正卫生标准，制定相应法规，确定污染治理的先后次序，评价治理效果提供科学依据的过程称为危险度评价。
危险度（risk）：又称风险，是指按一定条件在一定时期内接触有害因素和从事某种活动所引起的有害作用的发生概率。
例如疾病发生率、损伤发生率、死亡率等。
危害鉴定（hazard identification）：是危险度评价的定性阶段，目的是确定接触外源化学物是否可能产生损害作用，作用性质、强度。
剂量-反应关系评定（dose – response relationship assessment）：是危险度评定的定量阶段。
通过剂量—反应关系评定外源化学物接触水平与有害效应发生概率之间的关系。
可用于危险度评价的人类资料往往很有限，常要用到动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是处于低剂量接触的人群，这一接触水平往往低于动物试验观察的范围。
这样需要有从高剂量向低剂量外推及从动物毒性资料向人的危险性外推的方法，这也构成了剂量—反应关系评定的主要方面。
由于将动物实验的毒理学资料外推到人存在着高剂量向低剂量外推，从短时间向长时间外推，从小样本向大样本外推，特别是存在着种属差异这些不肯定因素，因此将动物实验毒理学资料外推时必须非常慎重，因此在剂量—反应关系评定中，人群流行病学资料就成为更重要、更关键的资料，因此在剂量—反应关系评定中必须重视人群流行病学资料。
根据外源化学物毒作用类型不同，剂量—反应关系评定可分为有阈值化学物的剂量—反应关系评定和无阈值化学物的剂量—反应关系评定。
接触评定（exposure assessment）：接触评定要确定人体通过不同的途径接触外源化学物的量及接触条件，是危险度评价中很重要部分。
环境毒理学 第三章
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
毒物代谢动力学
第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
毒物分子的跨膜转运
吸收
体循环
游离型
组织器官
Free
Bound
结合型
代谢物
生物转化
排泄
2
被动转运 (passive transport)
绝大多数毒物按此方式通过生物膜
➢特点：
顺膜两侧浓度差转运 高
低
不消耗能量
不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性
6
特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis）
液体毒物：吞饮作用（pinocytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
7
主要影响毒物通过细胞膜的因素
（一）分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比 ， Vd 非 体 内 生 理 空 间 ， 因 此
也叫表观分布容积 (Apparent
volume of distribution)
Vd
A(mg) C(mg/ L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
12
药物（毒物）在人体内的分布情况
血脑屏障 Blood Brain Barrier 胎盘屏障 Placental barriers
19
三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
Fe2+ D
P-450
H
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
24
药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
NADP+
25
常见的肝药酶诱导剂
Phenytoin
苯妥英
Phenobarbitone 苯巴比妥
例：某弱酸性毒物 pKa=5.4
血浆 pH=7.4
分子型
[HA] 1
离子型
毒物总量
（分子型+离子型）
[A-]
100
101
胃液 pH=1.4
ห้องสมุดไป่ตู้
[HA] 1
[A-] 0.0001
1.0001
5
主动转运 (active transport)
特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
药物的脂溶性 膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量
8
一、吸收（absorption ）
（一）经胃肠道吸收
是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。
影响消化道对毒物吸收速度的因素：
1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和
厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、
种族和种属有关）
11
二、分布 distribution
毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称 为分布。
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
血浆
4.5
3
总细胞外液 20
14
总体液
55
38
组织结合 ---
---
333 71 26
0～25
（二）药物（毒物在组织中的储存）
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
•可逆 •影响转运、无药理活性 •不同药物与血浆蛋白结合率不同 •药物之间有竞争性
3
体液pH对毒物被动转运的影响
酸性
pKa： 弱 酸 或 弱 碱类毒物在50% 解离时的溶液的 pH 值。
Ka =
[ H+ ] [ A ] [HA]
[ A ]
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10pH-pKa =
碱性
pKa-pH
[HA]
4
膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：
II相反应
药物
代谢物
结合物
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活、毒性降低极性增加 ③产生毒性代谢物
21
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
9
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾
给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～
100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气
道
管
肺泡
10
（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
肾小管分泌： 主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间 有竞争性
肾小管的重吸收：
脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管
再吸收（与药物本身的pKa、血和尿
的pH有关）
29
尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中 毒时用碳酸氢钠解救）
14
90mg
unbound
10mg bound
negligible
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
15
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
16
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
17
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
18
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
22
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
23
D
OH
Fe3+
P-450
DH
（药物氧化）
Fe3+-O D
H
P-450 (4)
2H+
H2O
Fe3+ D
H
(1)
P-450
（结合）
e¯
Fe2+-O2- D H
P-450
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药 物中毒的解毒或增强疗效。
2. 经其它途径排泄
胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环
30
肠肝循环（enterohepatic circulation)
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被 再吸收的过程。
Liver
Drug
31
经肺排泄
挥发性高的有机溶剂如乙醇等
氯霉素 丙戊酸盐 磺胺类药 保泰松 异烟肼 胺碘酮 奥美拉唑
27
四、排泄 excretion
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程
排泄途径
尿液
粪便
肺脏
汗腺
乳汁
1.经尿液排泄
① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子 量小于6000的化合物）可被肾小球滤 过
经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
经乳汁、头发排泄
许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些 重金属可排泄到头发中。
32
Carbamazepine 卡马西平
Rifampicin
利福平
Griseofulvin
灰黄霉素
Chronic alcohol intake 长期饮酒