关注心房颤动的抗氧化治疗_刘彤

·专家笔谈·关注心房颤动的抗氧化治疗刘彤张承宗李广平DOI ：10.3877/cma．j．issn．1674-0785．2012．24．004基金项目：国家自然科学基金（30900618；81270245）作者单位：300211天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所通讯作者：刘彤，Email ：liutongdoc@yahoo．com．cn 心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，房颤可以增加血栓栓塞风险，增加总死亡率。

流行病学资料显示我国大约有1000万左右房颤患者，严重危害人民健康［1］。

然而，房颤的病因多样，发病机制十分复杂，总体治疗效果尚不十分满意，尽管近年来房颤的导管消融治疗取得了重大进展，但其远期效果尚不理想，抗心律失常药物仍是治疗房颤的基础，目前亟待探索预防和治疗房颤的新方法和措施。

一、氧化应激与心房颤动近年研究表明氧化应激在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用，氧化应激状态是指体内促氧化剂和抗氧化剂的平衡失调，促氧化剂占主导。

体内氧化应激状态主要与过多的活性氧族（ROS ）产生有关，ROS 可以直接导致DNA 损伤、细胞凋亡及心肌细胞肥厚纤维化，而心血管系统ROS 的主要来源是中性粒细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH ）氧化酶，另一个来源是一氧化氮合酶（NOS ）失偶联，此外黄嘌呤氧化酶在ROS 的产生中也发挥一定作用。

近年来研究提示氧化应激参与房颤发生发展、导致心房电重构及结构重构。

Dudley 等［2］通过建立心房快速起搏猪模型评价了左心房及左心耳超氧阴离子水平及其可能产生途径，结果显示快速起搏组左心房及左心耳超氧阴离子含量分别是窦性心律组的2.7倍及3倍，且左心房组织NADPH 氧化酶及黄嘌呤氧化酶表达水平显著升高，分别应用以上两种酶的抑制剂可使其表达下调，超氧阴离子含量减少。

随后，Neuman 等［3］的研究发现房颤患者血浆氧化应激指标，包括活性氧代谢物衍生物、异前列烷等均明显升高。

此外，心脏外科术后发生房颤患者，右心房心肌组织NADPH 氧化酶活性增加，且存在一氧化氮合酶失偶联［4］。

尿酸作为体内嘌呤代谢的最终产物，与反映体内氧化应激水平的黄嘌呤氧化酶活性相关，可以导致内皮损伤、细胞增殖及血管紧张素Ⅱ生成增加。

我们的前期研究提示血浆尿酸水平升高是高血压患者发生房颤的独立预测因素［5］。

此外，炎症与氧化应激之间也相互关联，其中核转录因子NF-κB 在其中发挥重要作用，细胞内氧化应激损伤可以激活NF-κB ，促进多种炎症相关因子的基因转录，进而合成多种炎性因子。

氧化应激与房颤间的病理生理联系至今尚不十分清楚，推测可能的机制包括：（1）氧化应激直接对心房离子通道，特别是多种细胞内钙调节蛋白的氧化修饰作用，导致细胞内钙超载及延迟后除极及心房电重构；（2）氧化应激状态下，NADPH 氧化酶诱导产生的ROS 和多种炎症因子促进成纤维细胞增殖、迁移分化为成肌纤维细胞，分泌基质金属蛋白酶（MMP ），合成胶原增加，促进心房肌纤维化，导致心房结构性重构。

二、心房颤动的抗氧化治疗1．维生素C 和E ：维生素C 是血浆中最主要的抗氧化剂，能有效清除超氧阴离子及过氧亚硝酸盐。

动物实验提示口服维生素C 可预防心房快速起搏犬心房电重构的发生，同时抑制心房组织亚硝基酪氨酸的生成。

Korantzopoulos 等［6］入选了44例进行成功转复的持续性房颤患者，口服维生素C 可使房颤复发率明显下降（4.5%vs．36.3%，P =0.024），同时血浆C-反应蛋白（CRP ）水平显著降低，而对照组无明显变化。

最近的一项荟萃分析［7］显示心脏外科搭桥术前预防性应用维生素C 和E 可以有效地预防术后房颤（OR 0.43，95%CI 0.21 0.89）及所有原因的心律失常（OR 0.54，95%CI 0.29 0.99）的发生。

2．他汀类药物：近年研究表明他汀类药物具有抗炎、抗氧化作用，且能降低CRP 水平。

国外学者对进行心脏外科手术房颤患者右心房肌标本进行分析后发现，术前应用阿托伐他汀可以使术后新发房颤患者心房NADPH 氧化酶活性下降，而对术前已经存在永久性房颤患者的NADPH 氧化酶活性及NO 合酶失偶联无明显影响，提示他汀类药物对心房肌的抗氧化作用与房颤的类型及病程有关，提示其对房颤一级预防的效果可能优于二级预防［8］。

目前已有多项临床研究评价了他汀类药物在房颤预防中的作用，结果也不尽相同。

我们对近年来发表的有关他汀类药物对房颤预防作用的临床研究进行了荟萃分析，结果提示应用他汀类药物可能有助于房颤的预防，特别是对于心脏外科手术后的患者［9］。

3．普罗布考：普罗布考是容易跨越细胞膜的抗氧化剂，可以清除细胞内形成的氧自由基。

动物实验提示普罗布考可以逆转心房结构性重构和纤维化，降低心房肌过度氧化状态、防止心肌细胞凋亡的发生［10］。

我们通过建立四氧嘧啶诱导的兔糖尿病模型评价了普罗布考对糖尿病心房重构的影响，结果提示普罗布考减轻了糖尿病导致的心房肌细胞肥大及心房间质纤维化，降低心房有效不应期离散度，使糖尿病兔房颤发生减少，推测其抗氧化作用是普罗布考逆转糖尿病心房重构和房颤发生的可能原因［11］。

4．噻唑烷二酮类药物（TZDs）：TZDs目前作为胰岛素增敏剂应用于2型糖尿病的治疗。

此类药物主要作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），除了其胰岛素增敏作用外，此类药物还有抗炎抗氧化、改善内皮功能等一些多效性作用。

动物实验提示吡格列酮能够改善快速起搏心力衰竭兔的心房结构性重构，降低转化生长因子-β1（TGF-β1）和TNF-α蛋白表达，减少房颤的发生［12］。

我们的研究提示罗格列酮对糖尿病兔氧化应激改变及心房肌纤维化存在拮抗作用［13］，可能有助于糖尿病患者房颤的预防［14］。

最近的一项入选了12605例2型糖尿病患者的队列研究提示，在5年的随访期间，TZDs可以预防新发房颤的发生［15］。

此外，吡格列酮可以预防房颤射频消融术后的房颤复发［16］。

5．其他：国外学者评价了硝普钠（一氧化氮供体）对冠状动脉搭桥术后新发房颤的预防作用［17］。

该研究共入选100例拟行冠状动脉搭桥术患者，随机分为硝普钠组（0.5μg·min－1·kg－1）和安慰剂组，结果显示硝普钠组较安慰剂组术后房颤发生率明显下降（12% vs．27%，P＜0.05），房颤持续时间明显缩短，该研究同时观察到硝普钠组术后CRP水平较安慰剂明显下降，作者推测硝普钠的抗炎抗氧化作用可能与其减少房颤发生有关。

此外，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够减少心脏外科手术后房颤的发生［18］。

近年来随着氧化应激与房颤相关研究的深入，人们认识到多种抗氧化药物，如维生素C、他汀类药物、普罗布考及TZDs可能在房颤的预防和治疗中发挥一定作用，有望成为控制房颤的一种新策略。

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