生物等效性研究
人体生物等效性研究--常见问题及其相关考虑
科
High Permeability
High Permeability
Low Permeability
迈
医
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--例外
对于副作用太大，无法用健康受试者做高规格制剂 BE试验的药物，若 Low Solubility High Solubility
制剂为含量属于小浓度（当浓度小于 5%），高效能的药品，可以低规 High Permeability High Permeability 格通过BE，则高规格获得BE豁免（需满足上述BE豁免三要素）。 【例】 盐酸普拉克索片BE（治疗特发性帕金森氏症）
4. BCS Ⅲ类药物受试制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似
泰
科
High Permeability
迈
医
Low Solubility
药
二、基于BCS分类的BE豁免
溶出度：具有快速溶出能力High Permeability
溶解性：在250 mL或更少的介质中溶解 渗透性：体内吸收程度≥85%
基于BCS分类的 BE 豁免不适用于口服缓释（extended release，ER） Low Permeability
Low Permeability
或控释（control release，CR）制剂， ER和CR制剂不得BE豁免； 只有制剂中的API属于BCS I类或BCS III类药物才可以考虑BE豁免。
Low Solubility 糖醇在胃肠道的吸收较差，可增加肠道渗透压，影响胃肠 Low Permeability
道中水分的输送和肠道运药时间，从而影响药物吸收。表 面活性剂、脂肪酸、壳聚糖等辅料可能改变肠道通透性。
生物等效性试验3篇
生物等效性试验
第一篇：生物等效性试验概述
生物等效性试验是一种评估新药与已上市药物在体内生物利用度差异的方法。
其主要目的是确定两种药物在生物体内转化、吸收的速度和程度是否相同，从而确定它们在临床使用中的等效性。
生物等效性试验分为两类，即相对生物等效性试验（RBE）和绝对生物等效性试验（ABE）。
RBE试验是比较同一种药物不同剂型或不同批次的生物利用度差异，例如比较口服缓释片和普通片的生物利用度是否一致。
ABE试验则是比较不同药物在体内的生物利用度，例如比较新药和已上市药品在体内吸收速度和程度的差异。
生物等效性试验需要进行多组试验以确保准确性。
试验结果可用于确定药物的生物利用度、药代动力学参数和药效学参数。
其对于临床使用的药物非常重要，因为任何药物的生物利用度差异都可能导致其在临床上的疗效不同。
总体而言，生物等效性试验是一项非常严谨的试验，它需要许多专业技能和资源才能进行。
它在新药研发中起着至关重要的作用，为制药企业提供了重要的数据和信息，有助于提高药品质量和疗效。
生物等效性实验的名词解释
生物等效性实验的名词解释生物等效性实验是一种用于评估两种药物或药物剂型之间相对的生物利用度或生物效应的实验方法。
在医药领域中，药物的生物利用度是指其在体内被吸收的程度和速度，而生物效应则是指药物在体内对生物体所产生的治疗或治愈作用。
生物等效性实验旨在通过比较两种不同药物或药物剂型之间的生物利用度或生物效应，确定它们是否可以在临床上具有相同的疗效和安全性。
这种实验通常通过测量药物在血液中的浓度或身体对药物的反应来进行评估。
生物等效性实验被广泛应用于药物开发和药物治疗监测的实践中。
在进行生物等效性实验时，研究人员通常选择一组健康志愿者或病人，并将其分成两组。
每组接受不同的药物或药物剂型，并根据一定的时间表测量其血液中的药物浓度或身体对药物的反应。
通过比较两组的结果，研究人员可以评估两种药物或药物剂型的生物等效性。
生物等效性实验需要严格的实验设计和控制，以确保结果的准确性和可靠性。
在实验设计中，研究人员需要考虑药物的给药途径、剂量和时间，以及实验环境和参与者的特征。
此外，实验还应采用随机分组、盲法和交叉设计等方法，以减少偏差和干扰因素对结果的影响。
在评估生物等效性时，研究人员通常会使用一些统计方法来分析和比较药物的生物利用度或生物效应。
常见的统计参数包括药物的最大浓度（Cmax）、面积下曲线（AUC）和半衰期（t1/2）。
通过这些参数的比较，研究人员可以评估两种药物或药物剂型之间的生物等效性。
生物等效性实验在药物开发和药物治疗监测中具有重要的意义。
对于药物开发而言，生物等效性实验可以帮助研究人员确定最佳的药物剂型和给药途径，以提高药物的生物利用度和生物效应。
而对于药物治疗监测而言，生物等效性实验可以帮助医生确定是否需要调整药物剂量或给药方案，以达到更好的治疗效果。
总之，生物等效性实验是一种用于评估两种药物或药物剂型之间相对生物利用度或生物效应的实验方法。
通过比较药物血浓度或身体对药物的反应，研究人员可以评估药物的生物等效性，从而为药物开发和药物治疗监测提供重要的依据。
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。
其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。
当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。
但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。
因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。
■新的生物等效性参数生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。
在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。
但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。
在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。
同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。
兽用化学药品生物等效性研究规范
兽用化学药品生物等效性试验指导原则一、概述（一）定义与目的生物等效性指药学等效的制剂或临床可替代的药品，在相同条件下以相同剂量给药，活性成分的吸收程度和速度的差异无统计学意义。
生物等效性技术是一种基于生物学和统计学的质量控制方法，用以评价含相同活性成分不同制剂、相同给药途径，同一制剂不同生产厂生产的产品，相同制剂不同途径给药，能否产生相似的血药浓度或全身性药效（疗效或毒副作用），能否直接引用相同的休药期标准等。
两产品只有当他们的生物利用度相等（即活性成分吸收和进入作用部位的速度与程度相等）时，才被认为是生物等效的。
如果受试品活性成分以等同于参比品活性成分的速度和程度进入体循环，那么受试品和参比品活性成分的局部利用度（组织浓度）相似。
作用部位利用度相似是药品治疗等效的基础。
药物吸收的速度和程度受诸多因素影响，如制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物等效性研究的临床意义在于确定药品的可处方性和药品之间的可互换性。
可处方性是指医生首次开写该新用药品的处方时，对其一般性能和特征如有效性、安全性（含生物等效性）的明了程度。
可互换性是指治疗过程中换用药品时，医生能肯定新用药品的安全性和有效性是能与被替换药品相比拟的。
兽药生物等效性试验应在规范的实验室或Ⅰ期临床实验室进行。
实验室应具备必需的仪器设备、动物试验设施、相关技术人员。
试验记录要规范、完整，能够随时接受检查或调档。
研究过程应标准化，除制剂本身因素外，其他各种因素对药物体内过程的影响应减到最低程度。
使用药效研究法时，要严格遵守临床试验的有关规定，并做方法学确证。
生物等效性研究只是验证制剂质量的手段之一，仿制药品是上市前的最后研究阶段。
要提高仿制药品的质量，尚需认真研究原创药品的文献资料，从处方筛选、生产工艺条件改进和质量研究入手，避免最后出现不等效。
生物等效性不能合理地反映药物的组织残留消除规律。
生物等效性研究
生物等效性研究
生物等效性研究是一种为了确定某一物质、物理条件或生态系统中可能存在的临界点、限值或潜在生态风险的科学技术方法。
此类研究基于实验生物学研究，研究的目的在于加深对潜在的危害产生机制和不良影响的认识，包括可能出现的生态结构和功能变化以及毒理效应及它们之间的联系。
生物等效性研究的实践包括建立实验室生态模型因子的生态学效应及对因子范围检测;对潜在的危害性因子实施和分析完整的毒理学评价，包括抗性实验，暴露试验，繁殖，再植和人工性评估;以及对自然条件或环境应用条件可能具有的致病机制进行定量评估研究。
生物等效性试验和等效性判定标准
生物等效性试验和等效性判定标准一、生物等效性试验概述生物等效性试验是评价药品等效性的一种重要方法，其基本原理是比较不同来源的药品在体内的药代动力学参数，包括吸收、分布、代谢和排泄等方面的表现。
通过这些参数的比较，可以评价药品是否具有相同的生物活性和相似的临床疗效。
生物等效性试验通常包括单剂量、重复剂量和代谢动力学试验。
单剂量试验评价药品在相同剂量下的吸收和生物利用度，重复剂量试验评价药品在长期应用下的药代动力学和药效学表现，代谢动力学试验评价药品在不同代谢途径下的药代动力学参数。
生物等效性试验需要进行人体试验，因此必须在严格的伦理和安全要求下进行，受试者应签署知情同意书，并接受专业医疗人员的监护。
同时，为保证试验数据的可靠性和准确性，必须严格控制试验条件和保证试验品质量的稳定性，包括试验人员和实验室的认证审批、试验药品的生产运输和储存等环节。
二、等效性判定标准生物等效性试验的结果可以用来判断不同药品是否具有相同的生物活性和相似的临床疗效，从而决定药品是否可以互换使用。
通常通过比较药物的C_max（峰值浓度）、T_max（峰值时间）、AUC（药物曲线下面积）、t_1/2（半衰期）等参数来进行生物等效性评价。
在等效性判定中，国际上通常采用95%可信区间的要求，即比较两个药品的生物参数时，其差异应在90%~111%之间。
如果两个药品的差异超出该范围，则被认为不具有生物等效性。
三、生物等效性试验的限制和局限性生物等效性试验虽然是评价药品等效性的一种可靠方法，但其也存在一定的限制和局限性：1. 个体差异：不同个体在代谢、吸收和排泄方面存在差异，因此生物等效性试验的结果也受到个体差异的影响。
2. 试验设计：生物等效性试验需要严格控制试验条件，包括试验人员、试验环境、服药时间等方面，但完全复制实际使用条件较为困难。
3. 捕捉临床疗效差异：生物等效性试验只能评价药品在药动学层面的表现，无法直接捕捉临床疗效差异，因此需要在临床研究中进一步评价药品的临床疗效。
生物等效性名词解释
生物等效性名词解释生物等效性是指同一种药物在不同的制剂或不同的个体中的生物效应相似程度。
简单地说，生物等效性是指两种或多种相同活性药物（同一种药物化学结构）在相同给药剂型下，体内给药后药物的吸收程度（速度和程度）以及生物利用度（药效）是否相似。
生物等效性研究主要是为了比较不同药物制剂（包括创新药与仿制药）的疗效和安全性，以及验证不同批次之间的一致性。
在药物的研发和上市过程中，往往会有多个制剂进行竞争性开发，以求获得更好的疗效和安全性。
此时，就需要通过生物等效性的研究来评估不同制剂之间的差异。
生物等效性研究的主要方法是进行药动学和药效学的比较。
药动学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，而药效学是指药物对生物体产生的药理学效应。
生物等效性研究要求通过体内外实验来比较不同药物制剂的药代动力学参数和药效学参数。
药代动力学参数包括最大血浆药物浓度（Cmax）、达到最大血浆浓度的时间（Tmax）、血浆药物浓度下降的速度（消除速度常数k）、药物的生物利用度（相对生物利用度F）、血浆中药物浓度下降的时间（血药浓度曲线下面积AUC）等。
药效学参数包括有效浓度的持续时间、药物的最大有效浓度（ECmax）、药物的最小有效浓度（ECmin）等。
在进行生物等效性研究时，需要进行对照实验和统计分析，以确定两种药物制剂是否具有生物等效性。
常用的统计方法有比较两种药物制剂的均值、置信区间分析等，一般认为当两种制剂的均值在90%的置信区间内时，可以认为它们具有生物等效性。
需要注意的是，生物等效性测试并不说明两种药物制剂在各个体可能出现的不良反应相同，因此临床应用时还需密切监测患者的反应和体征。
总的来说，生物等效性是一种重要的药物评价指标，可以为药物的研发、选择和使用提供科学依据。
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玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
团结 信赖 创造 挑战
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但 不改变给药途径的口服制剂或其他有 关制剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充
申请
• 其他
团结 信赖 创造 挑战
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性研究
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其 作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的 目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制 剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异 ，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不 同制剂之间的可替换性。
例数
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ ✓ 原则上以原药为基础进行等效性研究。 ✓在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？ ✓ 原则上选择国内已经批准上市相同剂型药
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
团结 信赖 创造 挑战
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-1天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
A组服试验药物 第 一 周
B组服对照药物 期
清洗期
第 B组服试验药物 二 周 期 A组服对照药物
团结 信赖 创造 挑战
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
研究日 -7天 -1天
物中的原创药。 ✓在无法获得原创药时，可考虑选用上市主
导产品作为参比制剂。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ ✓ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不
得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 ✓ 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 ✓ 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的期一般不应短于7个消除半衰期。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？ ✓ SFDA指导原则：18~24例 ✓ 根据统计学的把握度进行计算 ✓ 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
团结 信赖 创造 挑战
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
团结 信赖 创造 挑战
方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
受试者入选标准： ✓ 男性健康受试者，18～40 周岁。 ✓ 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范 围（19～24）内。 ✓ 试验前签署知情同意书。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
✓ 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 ✓ 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 ✓ 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 ✓ 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
✓ 对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
团结 信赖 创造 挑战
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案 ✓ 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。 ✓ 在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试 验设计。