人体生物等效性研究--常见问题及其相关考虑
生物等效性试验实施中的注意事项
生物等效性试验生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究通常采用Cmax 和AUC进行评价。
生物等效的接受标准：一般情况下，Cmax和AUC 几何均值比值的90%置信区间数值应落在80.00%-125.00%范围内，对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。
一个完整的生物等效性研究包括研究设计、生物样本分析、统计分析、结果评价四个方面内容。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究(以临床疗效为终点)和体外研究。
研究设计1、两制剂、单次给药、交叉试验设计；2、两制剂、单次给药、平行试验设计：适用于半衰期较长的药物；3、重复试验设计：适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%）。
受试者选择1、年龄在18周岁或以上，同一批受试者年龄相差不宜超过10岁；2、如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；3、为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料；4、如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5、当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
参比制剂的选择：1、尽可能选择原研产品；2、国际公认的同种药品，指在欧盟、美国上市并获得参比制剂地位。
给药方案：1、推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性；2、若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可选择多次给药；3、给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。
食物影响1、通常需进行空腹和餐后生物等效性研究；2、如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究；3、仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究；4、如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究；5、对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。
关于高变异药物生物等效性研究的考虑
关于高变异药物生物等效性研究的考虑发布日期20070726栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于高变异药物生物等效性研究的考虑作者魏春敏黄钦部门正文内容审评四部八室魏春敏黄钦摘要：高变异药物的生物等效性研究是一个比较复杂的问题，本文针对高变异药物生物等效性研究的试验设计和统计分析方法进行分析和介绍，希望能够有助于国内临床研究单位加强对高变异药物生物等效性研究问题的重视，从而更加科学可靠地评价高变异药物的生物等效性。
生物等效性研究一般选择18-24例健康受试者，采用交叉试验设计，用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异。
统计分析受试者服用受试制剂和参比制剂后，两种药物AUC、Cmax等药动学参数经对数转换后以方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用其平均值进行双单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断制剂间的生物等效性。
我国目前采用的平均等效性判断标准为：受试药与参比药AUC0→t比值的90％置信区间应在80％~125％范围，Cmax 比值的90％置信区间应在70％~143％范围。
通常情况下应将AUC、Cmax 经对数转换使其呈正态分布，再进行统计分析，ln(AUC0→t)受试制剂与参比制剂差值的90％置信区间应在±ln(1.25)之间；ln(Cmax)两制剂差值的90％置信区间应在±ln(1.43)之间。
FDA两药代指标的等效限值均为±ln(1.25)。
当某一药物的个体内变异系数（以AUC和Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异型药物（Highly variable drug）。
对于这类药物，采用上述通常意义的18-24例交叉设计和等效性判断标准进行生物等效性评价时，由于个体内差异加大，使得把握度降低，极可能导致犯统计学上的II类错误，造成结果是将实际与参比药生物等效的受试制剂判断为不等效。
NDAs或INDs的体内生物利用度和生物等效性研究-一般考虑
行业指导原则NDAs或INDs的体内生物利用度和生物等效性研究—一般性考虑指导原则草案本指导原则仅供征求意见关于本草案的建议和意见请在《联邦公报》刊登关于指导原则草案有效性的通知后60天内提交。
以电子形式提交至下述网站，以书面形式提交至下述地址：Division of Dockets Management （HFA-305），Food and Drug Administration，5630 Fishers Lane，rm.1061，Rockville，MD 20852.所有建议均应标明《联邦公报》刊登的有效性通知中列出的文件编号。
有关于本文草案的问题，请联系CDER，临床药理学办公室，联系电话：301-796-5008，或OCP@.美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）2014年3月生物药剂学行业指导原则NDAs或INDs的体内生物利用度和生物等效性研究— 一般性考虑从以下部门可得到额外的副本：药品信息资源处沟通办公室，WO51，2201室药品评价与研究中心食品药品监督管理局10903 New Hampshire Avenue, Sliver Spring, MD 20993Tel: 301-796-3400; Fax: 301-847-8714;druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）2014年3月生物药剂学目录目录I.前言 (4)II.背景 (5)A．总论 (6)B．生物利用度 (6)C. 生物等效性 (7)III.确证BA和BE的方法 (9)A.药代动力学研究 (9)B.支持BA/BE的其他方法 (13)IV．不同剂型制剂的BA和BE确证 (15)A．溶液和其他溶解剂型 (15)B．速释制剂 (15)C. 释放特性改进的制剂 (16)D. 批量 (19)V．体外研究方法的其他信息 (19)A. 为支持免除体内BA或BE数据进行体外研究的要求 (19)B. 为支持确证体内BA或BE进行的体外研究 (20)VI. 特殊问题 (23)A.含酒精饮料对MR制剂的影响 (23)B．对映体VS 外消旋体 (23)C. 活性成分是复合物的药物制剂 (23)D. 长半衰期的药物 (24)E. 局部起作用的口服药物 (24)F. 复方制剂和合并用药 (24)G. 内源性物质 (25)H. 高变异药物 (26)附录A：一般研究设计和数据处理 (27)行业指导原则1NDAs 或INDs 的体内生物利用度和生物等效性研究— 一般性考虑I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND ）、新药申请（NDA ）、NDA 补充申请（称为NDA BA 和BE 指导原则草案）2中包括制剂的生物利用度（BA ）和生物等效性（BE ）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。
浅谈药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中的一般考虑
浅谈药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中的一般考虑【摘要】在新药研发过程中，药代动力学及生物等效性发挥着非常重要的作用。
本文综述了药物的代谢物在药代动力学及生物等效性评价中一些需要注意和考虑的问题,促进完善新药研究，提高研发水平。
【关键词】药物代谢物药代动力学生物等效性新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
药物的代谢物是指药物进入机体后，部分药物经过体内的生物转化，经过I相和II相代谢途径，产生的化合物。
本文对药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中需要考虑的一些问题进行综述。
1药物的代谢产物在药代动力学评价中的一般考虑SFDA指出[1]，根据非临床药代动力学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。
对于具有上述特性的药物，在进行母体药物单次给药、多次给药的药代动力学研究时，应考虑同时进行代谢物的药代动力学研究。
FDA指出，一般情况下，对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢物水平远高于任何经过测试的动物种属时，应考虑进行安全性评估。
在人体中的代谢产物，如果其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%，则可引起安全性担忧。
因此，在药代动力学研究中：⑴如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物。
⑵如果代谢物的活性不清楚，则如果代谢物水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，则需要检测母体药物和代谢物；如果代谢物水平低于于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，一般只测定母体药物。
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
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科
High Permeability
High Permeability
Low Permeability
迈
医
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--例外
对于副作用太大，无法用健康受试者做高规格制剂 BE试验的药物，若 Low Solubility High Solubility
制剂为含量属于小浓度（当浓度小于 5%），高效能的药品，可以低规 High Permeability High Permeability 格通过BE，则高规格获得BE豁免（需满足上述BE豁免三要素）。 【例】 盐酸普拉克索片BE（治疗特发性帕金森氏症）
4. BCS Ⅲ类药物受试制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似
泰
科
High Permeability
迈
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Low Solubility
药
二、基于BCS分类的BE豁免
溶出度：具有快速溶出能力High Permeability
溶解性：在250 mL或更少的介质中溶解 渗透性：体内吸收程度≥85%
基于BCS分类的 BE 豁免不适用于口服缓释（extended release，ER） Low Permeability
Low Permeability
或控释（control release，CR）制剂， ER和CR制剂不得BE豁免； 只有制剂中的API属于BCS I类或BCS III类药物才可以考虑BE豁免。
Low Solubility 糖醇在胃肠道的吸收较差，可增加肠道渗透压，影响胃肠 Low Permeability
道中水分的输送和肠道运药时间，从而影响药物吸收。表 面活性剂、脂肪酸、壳聚糖等辅料可能改变肠道通透性。
泰
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High Solubility
High Permeability
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Low Permeability
（3）低剂量规格的制剂的药物体外溶出与已通过BE试验的 高剂量规格制剂具有相同的体外溶出特征。
一般情况是：高剂量规格通过BE，则低剂量规格可BE豁免。
泰
BE豁免--低剂量规格的制剂
High Solubility Low Solubility
Low Permeability 验的高剂量规格制剂具有相似比例。
泰
科
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医
Low Solubility
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--溶液制剂
High Permeability Low Solubility High Solubility 要求性成分吸收的辅料。 仿制药采用了不同的辅料，若这些辅料可能影响其生物等 效性，不予批准BE豁免申请。如：山梨醇、甘露醇和木
剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参 比制剂。
若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在 欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
泰
科
迈
医
药
二、基于BCS分类的BE豁免
生物药剂分类系统（bio-pharmaceutics class identification system，BCS）是
迈
积的水溶性介质中溶解。
医
Low Permeability
高渗透性药物：在体内的吸
药
定性良好。
收程度 ≥ 85%且在胃肠道稳
BCS系统的三个关键因素
溶解性
肠道渗 透性
制剂溶 出度
在适当的介质中，药物 溶出度检查能有效区分 同一种药物生物利用度 的差异。在规定介质中， 30 分 钟内 API 的 溶 出 均 能达到标示量的 85% 以 上为快速溶出； 15 分钟 内 API 的 溶 出 均 能 达 到 标示量的 85% 以上为非 常快速溶出。
（一）对于口服常释制剂（IR制剂）
1. 若参比制剂说明书中没有规定是餐前或餐后服药者，通常 需进行空腹BE和餐后BE研究。 2. 若参比制剂说明书中规定该药物仅可空腹服用（饭前1小 时或饭后2小时服用）者，可不进行餐后BE研究，仅做空 腹BE研究。 3. 若参比制剂说明书中要求与食物同服者，通常需进行空腹 BE和餐后BE研究。若如有资料充分说明该药物空腹服药 可能有严重安全性风险，则仅需对其进行餐后BE研究。
科
（2） 24例受试者1mg剂量Fed BE: 11例受试者呕吐。
迈
医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应
【例】高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响
结果：饮食使氯吡格雷的Cmax和AUC分别增大5 倍和 7 倍，Tmax延缓1小时。
图1 健康受试者空腹与餐后口服受试制剂与 参比制剂的平均血药浓度 - 时间曲线（空腹 n=70，餐后 n=56， s）
美国FDA有关 盐酸普拉克索片BE的指导原则是：0.25mg规
格过BE，则1mg规格可BE豁免。
泰
规
格：（1）0.25 mg （2）1.0 mg。
副反应：说明书1%-10%恶心、眩晕、幻觉、精神错乱等。 Low Solubility
Low Permeability BE试验：（1）24例受试者0.25mg 剂量 Fed BE: 无受试者呕吐；
究和体外研究。
泰
科
迈
医
药
常见问题
参比制剂的选择
基于BCS分类的BE豁免 其他类型的BE豁免
空腹BE？餐后BE？（空腹+餐后）BE？ 人体BE试验及其可能的结果
BE试验失败的可能原因 哪些药物容易不等效
如何提高BE试验的成功率
预BE、受试者例数、高变异药物
内源性药物的BE试验设计 非口服药物的BE试验设计
迈
医
Low Permeability
药
二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
Low Solubility High Permeability
复方制剂
当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS Ⅰ类药 物，可按BCSⅠ类药物要求申请生物豁免，但应证明各组 分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相 互作用，否则不能申请豁免。 当口服固体常释的复方制剂中各组分均为 BCS Ⅲ类药物或 Low Permeability 有BCS Ⅰ类和BCS Ⅲ 类药物，应按BCS Ⅲ类药物要求申 请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作 用外，还应证明所有辅料为CFDA已批准的常释制剂常用辅 料。
（二）对于口服缓控释制剂（ER 和 CR制剂）
1. 需要进行空腹BE和餐后BE研究。
泰
科
迈
医
药
五、BE试验的四种可能的结果
1. 证明生物等效
2. 未证明生物不等效
3. 未证明生物等效
4. 证明生物不等效
泰
科 迈 医 药
临床方案设计中如何考虑性别的问题
泰
科
迈 医 药
一、参比制剂的选择原则
CFDA发布的2016年第61号文件中
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》
参比制剂首选已在国内上市的进口原研药品。作为参比制剂的 进口原研药品应与其原产国上市药品一致。 若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制
泰
I
Ⅲ
科
High Solubility
Low Solubility
高溶解性药物：最高剂量规
High Permeability
格制剂所对应的API能在PH
值1.0~6.8的250 mL或更少体
Low Solubility
Ⅱ
Low Permeability
Ⅳ
Low Solubility
Low Permeability
药
三、其他类型的BE豁免
对于处方相同，但规格不同的同种制剂，高剂量规格已经通 过BE试验的，低剂量规格的制剂可以免做BE试验。 要求：（豁免三要素）
（1）在所采用的剂量范围内，药物在人体内呈线性药动学特征。
High Solubility （2）低剂量规格的制剂活性成分及辅料成分与已通过 BE试 Low Solubility
李文博, 丁黎, 等. 高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响[J]. 中国药学杂志, 2014(16).
泰
科
食物使胃液的pH升高，肠液的pH降低，而 氯吡格雷为弱碱性药物，主要在小肠吸收， 肠液pH的减小，可以提高了氯吡格雷的溶 解性，增大了它的溶出度，提高了氯吡格 雷的吸收量。
迈
餐后肝的血流量增大，提高了氯吡格雷的 肝提取回收率；
食物中的物质竞争了氯吡格雷代谢中的羧 酸酯酶，使氯吡格雷的血药浓度增加。
医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应机理
食物与制剂的交互作用
影响制剂的崩解速度、药物的溶出速度 影响制剂中高分子辅料溶胀速度、凝胶 化速度 影响 ER 和 CR 制剂的缓控释特征
迈
医
药
二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
High Permeability Low Solubility High Solubility 首先，基于BCS 分类的 BE豁免主要针对口服固体制剂（不包含非口
腔吸收型的制剂，如硝酸甘油片）；皮肤给药、肺部吸入给药、阴
道给药、直肠给药、鼻腔给药等均不可以BE豁免； 其次，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体速释（instant release, IR）制剂；
根据药物的溶解性和渗透性特点对药物进行分类的一种研究工具，将药物
分为4个群组。
High Solubility Low Solubility High Permeability High Permeability