乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗
进行抗乙肝病毒治疗首选哪些药物
进行抗乙肝病毒治疗首选哪些药物目前，已经在我国上市的抗乙肝病毒药物包括干扰素和核苷类似物两大类，它们分别是普通干扰素a、聚乙二醇化干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。
干扰素的优势在于可用于治疗儿童乙肝，用它治疗乙肝的疗程相对较短。
使用干扰素治疗乙肝的患者一旦获得应答，维持疗效的时问较长，病情复发的几率较小。
核苷类似物是近年来上市的新药，包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦3 种。
此类药物的优点是使用方便（均可口服），适用范围非常广。
除了可用于治疗慢性肝炎以外，核苷类似物还可以治疗重型肝炎和活动型肝硬化。
而这两类患者是不能使用干扰素进行治疗的。
那么，从抗乙肝病毒治疗的长期性、有效性和安全性等方面考虑，乙肝患者应如何选用抗病毒药物呢？一、应首选聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦进行治疗聚乙二醇化干扰素a、阿德福韦酯和恩卡韦的抗病毒效果均较好，而且适合长期使用。
乙肝患者在使用这些药物期间和用药疗程结束后发生病毒变异耐药的现象较少。
1、聚乙二醇化干扰素a 的疗效。
一般来说，聚乙二醇化干扰素a 的用药疗程比其他抗病毒药相对短一些，约为6 个月至1 年。
该药适合年龄较小（如儿童、青少年等）和准备结婚生育的乙肝患者使用。
需要注意的是，肝硬化患者和出现黄疽的乙肝患者不能使用聚乙二醇化干扰素a进行治疗。
乙肝患者在使用该药期间会出现一过性骨髓抑制及类感冒症状等不良反应。
聚乙二醇化干扰素 a 的价格较贵，这在一定程度上影响了该药的推广使用。
2、阿德福韦酯和恩替卡韦的疗效。
阿德福韦醋和恩替卡韦主要用于治疗成年人的乙肝，暂时不用于治疗儿童乙肝。
这两种药物使用起来相对安全，乙肝患者在使用它们的过程中不会出现明显的不适症状。
这两种药物抑制病毒的速度也较快，尤其在促使乙肝病毒DNA 转阴方面疗效显著。
乙肝患者在使用这两种药物一年后，出现乙肝病毒DNA 转阴的几率可以达到60 ％以上。
但是，该病患者在使用这两种药物后，出现乙肝病毒e 抗原与e 杭体的血清学转换较为困难，在一年后出现乙肝病毒 e 抗原与 e 杭体血清学转换的几率只有20 ％左右。
肝硬化抗病毒,必须终生用药
能失代偿和肝癌的发生。 使 用 的具 体 药 物 和 方 法 为 ： （ ）拉米 夫定 ，每次 １０ 克 ，每 １ ０毫
著升高 ，可以尝试使用抗病毒治疗 ， 但不能使用干扰素。缸－ ｌ
编辑／ 张宇
阳和转 氨酶升高 ，只有少数患者 出 现较 重的病情变化 。但 是对 于肝 硬
选药指南 ・用药 之道
肝硬 化抗病毒 ， 必须终 生用药
口 解放 军３ ２ ０ 医院肝病科主任 刘士敬
众 所周知 ，抗病 毒是 乙肝治疗 的关键 ，只有这样才 能防止 乙肝向肝硬化 、肝癌进展 。但是 ，如果患 者的病情 已经发展 到 肝硬化 阶段 ，抗病毒治疗是否 “ 为时已晚” ，毫无意 义了呢？ 答案是否定 的。正所谓 “ 亡羊而 补牢 ，未为迟也 ” ，抗病 毒治疗不但在肝硬化后仍然有必要 ，而且应该持续终生 。
肝硬化要终 生抗病毒
肝硬化 患者 口服核 苷类 似物进
化患者则 不 同，肝硬 化患者本身免
疫调节 能力差 ， “ 药后肝炎 ”往 撤
日１ 口服 。需长期 应 用 ，不能擅 次 自中 断 。 （ ２）阿德福 韦酯 ，每 次 １ 毫 克 ，每 日１ 口服 。可 以首次 Ｏ 次 选用 ，也可 以用 于使用拉米夫定治
行抗病毒 治疗需要持续 终身 ，这首
先是肝硬 化患者病情需要 。肝硬化
往 病 情 偏 重 ，一 旦 演 变 为 重 症 肝
炎 ，可谓九死 一生 。
标 志着 病情发展到较 晚阶段 ，肝 功
基础 已经非常脆弱 ，如果此时患 者
因此 ，肝硬化 患者进行抗 病毒 疗 失败 者 。 （ ３）恩替 卡 韦 ，每 次 治疗 ，不能 随便停 药 ，如果使 用的 ０５ ． 毫克 ，每 日１ 口服 ，可 以首次 次 这 种药 物始终 管用 ，不变异 ，就要
阿德福韦酯与拉米夫定在乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗中的效果及安全性
·药物与临床·阿德福韦酯与拉米夫定在乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗中的效果及安全性刘金玲（内蒙古满洲里市人民医院，内蒙古 满洲里 021410）0 引言乙型肝炎是临床重点关注的健康问题，有临床相关研究分析：乙肝肝硬化病人五年生存率仅仅只有15%左右，如果病毒活跃度较高，病死率还会提高。
肝病晚期中乙型肝炎硬化失代偿期并发症多，预后效果容易受影响[1]。
因此，为了改善乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒治疗效果，本研究以收治的病人为对象，给予拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗，详细报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料。
随机抽取70例本院在2017年8月至2018年12月收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期病人，将其分为两组；对照组35例，年龄23-62岁，平均（42.56±1.86）岁，病程2-12年，平均（7.08±1.86）年。
治疗组35例，年龄24-62岁，平均（43.06±1.92）岁，病程3-12年，平均（7.53±1.90）年。
基础数据经过差异比较，P>0.05，具有可比性。
1.2 治疗方法。
对照组：拉米夫定（上海迪赛诺化学制药有限公司，国药准字H20083560）治疗，每日1次，每次100 mg，连续服用3个月。
只治疗组：在对照组上联用阿德福韦酯（山东鲁抗辰欣药业有限公司，国药准字H20080034）治疗，每日1次，每次10 mg，连续治疗3个月。
1.3 观察指标。
经过不同治疗方法治疗，对肝功能指标、出凝血时间，安全性分析，其中肝功能指标包括总胆红素、血清白蛋白；安全性从临床疗效与不良反应分析，按照三级标准，显效、有效、无效评估，显效：经过治疗，肝功能指标接近恢复；有效：经过治疗肝功能指标改善原来的60%；无效：不符合以上两项标准。
1.4 统计学分析。
研究数据包括计量和计数，两种全部运用SPSS 20.0处理，其中的ts）表示的计量处理；卡方对[n，%]表示的计数处理；数据经过检验，P<0.05，存在统计学价值。
乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗_谷雷雷
综
述
乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗
1 2 谷雷雷 ， 张欣欣
1． 上海交通大学 医学院附属瑞金医院北院消化科，上海 201801 ； 2． 上海交通大学 医学院附属瑞金医院 、 瑞金北院感染 科，上海 200025 ［ 摘要］ 慢性乙型肝炎病毒感染是肝硬化的主要病因之一 。肝硬化的进展与体内乙肝病毒 DNA 水平相关， 抗病毒治疗能够抑制病毒复制， 减少肝硬化并发症的发生， 改善肝硬化患者的生存率 。 所以在乙肝肝硬化的 提供有效的抗病毒治疗是非常重要的措施 。现有的抗病毒药物包括核苷（ 酸） 类似物（ Nuc ） 与 α 干 治疗中， 扰素。该文简要介绍了抗病毒药物在乙肝肝硬化患者当中使用的情况， 特别突出了指南对乙肝肝硬化的推 荐意见。 ［ 关键词］ 肝硬化； 慢性乙型病毒性肝炎； 抗病毒治疗； 核苷（ 酸） 类药物； 干扰素 ［ DOI］ 10． 3969 / j． issn． 16748115． 2015． 11． 024 ［ 中图分类号］ Ｒ512． 6 ［ 文献标志码］ A
［8 ］
给出了类似的建议， 针对代偿
4
期肝硬 化 患 者， 不 论 其 ALT 是 否 正 常， 只 要 HBV DNA 升高 （ HBeAg 阳性者 ≥10 拷贝 / mL， HBeAg 阴 性者≥10 拷贝 / mL） 或有疾病活动的依据就可开始 失代偿期患者只要检出 HBV DNA 就应 抗病毒治疗， 及时使用 Nuc 类药物治疗。 近年来随着研究的进展， 乙肝肝硬化的抗病毒 2012 年的欧洲肝脏病研究协 治疗趋向愈来愈积极， 会（ EASL） 慢性乙肝病毒感染诊疗指南
［10 ］
毒治疗给肝硬化患者带来的益处， 不再强调 ALT 或 HBV DNA 升高才开始抗病毒， 而是指出不论代偿期 还是失代偿期患者均应进行长期抗病毒治疗。2015 年 3 月世界卫生组织（ WHO） 发布了有史以来该组织 的第一份关于乙肝的防治指南 《慢性乙型肝炎病毒 ， 关怀和治疗指南》 该指南指出慢性乙肝患 感染预防、 者中需要优先抗病毒治疗者为代偿期或失代偿期肝硬 化患者， 包括所有成人、 青少年和儿童慢性乙肝患者， HBeAg 或 HBV 一旦 出 现 肝 硬 化 证 据 且 无 论 ALT、 DNA 水平如何， 均需要终生抗病毒治疗。
浅析“新版指南”对乙肝肝硬化抗病毒治疗的指导意义
GANBING LUNTAN论坛乙肝防治仍然任重道远乙肝病毒（H B V ）感染呈世界性分布，不同地区H B V感染的流行强度差异很大。
据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV 感染者，每年约有100万人死于H B V感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。
我国是一个乙肝高发区，根据2006年我国乙型肝炎流行病学调查，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的H B s A g 仅为0.96%。
这一数据虽然较1992年明显下降，但据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙型肝炎患者约2000万例，其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化，15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%～20%可发展为H CC。
代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14%，失代偿期患者常发生上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、感染、H C C 等并发症，不仅生活质量极差，而且严重威胁生命。
据统计，肝硬化患者中每年H C C 发生率为3%~6%，若发生上消化道出血，首次出血死亡率达30%~40%，1年病死率高达57%。
因此，肝硬化防治是众多乙肝患者的心之所系，也关乎着千千万万乙肝患者家庭的幸福。
为什么乙肝会进展为肝硬化和HCC ？原因尚未完全清楚，但已知有许多危险因素。
HBe Ag阳性和（或）HBV DNA > 2000 IU/ml （相当于104拷贝/ml ）是肝硬化和HCC 发生的显著危险因素。
另外，嗜酒、合并H C V 、H D V 或H I V 感染、年龄大、男性、A L T 水平高也是肝硬化和HC C发生的危险因素。
HC C家族史也有一定相关性。
许多研究表明，肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，故HBV DNA是独立于HBeAg和AL T以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素，也是最浅析“新版指南”对乙肝肝硬化 抗病毒治疗的指导意义□ 杨晋辉（昆明医学院第二附属医院）肝博士 2011年第2期. All Rights Reserved.GANBING LUNTAN肝病主要的高危因素。
肝硬化抗病毒治疗是什么
肝硬化抗病毒治疗是什么
肝硬化是一个非常严重的疾病,而且肝硬化的治疗也很麻烦,其实肝硬化疾病在前期也就是在早期的时候,治疗效果还是很理想的,不过如果到了肝硬化晚期的时候,真的是非常麻烦,很难进行治疗,所以如果发生了肝硬化一定要及时的去医院进行治疗,
这样才有很大的机率能痊愈,我们一定要重视肝硬化,那么肝硬
化患者该怎么进行抗病毒治疗呢?
肝硬化的治疗：
1、预防原发病要重视：脂肪肝以及酒精肝，是导致肝硬化的重要原因，所以说脂肪肝和酒精肝患者也是要注意治疗。
此外，慢性乙肝、慢性丙肝，也是导致发生肝硬化的主要原因，因此想要预防肝硬化，那就必须是要治疗慢性乙肝。
2、定期检查也很重要：肝硬化病情是不稳定的，定期行肿瘤标志物的检测也是非常必要的，肝硬化患者应该要有针对病情定期检测甲胎蛋白、影像学等检查，对肝癌的早期发现、治疗是很有意义的。
3、日常饮食以及生活习惯要注意：饮食一定要清淡、营养全面、三餐规律，避免长期高脂高糖饮食。
很多人因为各种原因，经常喝酒熬夜，长此以往，使肝脏就得不到休息，导致不堪重负，会加重肝硬化的症状。
4、要控制好饮食：对于出现腹水的患者来说，钠与水是两大禁区。
咸菜、腌制品、味精等含钠量高，会加重肝脏新陈代谢的负担，必须绝对限制。
此外，如海产品、肉松等食品也含有一定的钠，患者摄入时须严格控制数量。
看到以上的文章,肝硬化的抗病毒治疗主要是从饮食
上和日常生活进行病毒预防,希望对患者朋友有所帮助.。
乙肝抗病毒治疗2024
乙肝抗病毒治疗2024乙肝抗病毒是治疗的关键，但治疗从来就不是一蹴而就的，而是在坚持中逐渐获得阶梯式的进步，最终实现治疗目标。
无论是干扰素还是核苷（酸）类药物，都是一个漫长的治疗过程，尤其是核苷（酸）类药物没有固定疗程，少则3年、5年，长则8年、10年，甚至终身用药。
但无论如何，只要治疗就会有效果，每向上一个阶梯都是一个进步，希望总是在坚持中实现。
第一阶梯基础的胜利之光第一阶梯便是通过抗病毒治疗稳定肝功能，改善肝脏的组织学，减轻肝脏炎症反应，这是最基本的治疗要求，是基础的胜利之光。
如果单纯保肝降酶、利胆治疗，但不抗病毒治疗，虽在短时间内也可改善肝功能，但绝非长久之计，肝脏炎症容易反复。
在肝脏的反复炎症中会不断有纤维化形成，纤维化多了破坏了肝脏的正常结构便形成了肝硬化。
肝纤维化和肝硬化的发病机制是一样的，从肝纤维化到肝硬化就是一个从量变到质变的过程。
另外，肝细胞的变性坏死，需要再生，在肝细胞再生的过程中难免会出现细胞的异常分化，这就是异型增生，异型增生的风险就是发生肝细胞癌。
所以，稳定肝功能，改善组织学，防止肝硬化，降低肝癌的发生这便是抗病毒的重要性之所在。
第二阶梯清除蒺藜之进步第二阶梯是长期有效地控制病毒复制，使病毒低于可检测水平以下，以此降低由病毒介导的免疫反应。
目前推荐一线的核苷（酸）类药物，恩替卡韦、替诺福韦等均有强效的抗病毒作用，在服用2～3个月后，95%以上的患者血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（Hepatitis B virus-Deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）可低于1000copes/ml 的检测下限。
聚乙二醇干扰素抗病毒作用缓慢但持久，研究表明经48～52周的治疗有25%～40%的患者可获得持续的病毒学应答（sustained virological response，SVR）。
SVR是指，在干扰素停药后24周，患者的肝功正常，血清HBV-DNA仍低于1000copes/ml 的检测下限。
肝硬化的药物治疗有哪些
肝硬化的药物治疗有哪些肝硬化是一种严重的肝脏疾病，其主要特征是肝组织的结构异常和功能障碍。
肝硬化通常是由长期的肝炎、酒精滥用、脂肪肝等原因引起的，严重影响患者的生活质量和预后。
虽然肝硬化无法完全治愈，但药物治疗可以有效缓解症状、延缓疾病进展，并提高患者的生存率。
1. 抗病毒药物治疗：对于由乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝硬化，抗病毒治疗是关键。
乙肝患者可使用抗病毒药物如核苷酸类药物、干扰素等，以抑制病毒复制和降低病毒载量。
丙肝患者则可以选择直接抗病毒药物，如直接抗病毒药物，以达到病毒消除或抑制的效果。
抗病毒药物治疗可以减少肝炎病毒对肝脏的损害，从而延缓肝硬化的进展。
2. 利尿剂：肝硬化患者常伴有腹水（腹腔内积液）的症状，严重影响患者的生活质量。
利尿剂是治疗腹水的关键药物，通过增加尿液排出量，减少体内液体潴留，从而缓解腹水症状。
常用的利尿剂包括袢利尿剂和醛固酮拮抗剂，但使用时应注意监测电解质水平，避免出现低钾或低钠等不良反应。
3. β-受体阻滞剂：肝硬化患者常伴有门脉高压的情况，即门脉静脉压力升高，容易导致食管静脉曲张破裂出血等严重并发症。
β-受体阻滞剂可以通过降低心率和减少心输出量，降低门脉压力，从而预防食管静脉曲张破裂出血的发生。
常用的β-受体阻滞剂包括普萘洛尔和美托洛尔等，但使用时需密切监测心率和血压，避免出现低血压等不良反应。
4. 抗氧化剂：肝硬化患者常伴有氧化应激的情况，即体内自由基产生增加，抗氧化能力下降。
抗氧化剂可以帮助清除自由基，减轻肝脏的氧化损伤，从而保护肝细胞。
常用的抗氧化剂包括谷胱甘肽、维生素C和维生素E等，但使用时应注意剂量和疗程，避免过度使用。
总之，药物治疗在肝硬化的管理中起到重要作用。
然而，药物治疗应根据患者的具体情况进行个体化选择，并在严密监测下进行。
此外，药物治疗仅是肝硬化综合治疗的一部分，患者还需遵循健康的生活方式，如戒酒、合理饮食、适量运动等，以维持良好的肝脏功能和生活质量。
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Philippines
Thailand Japan HBsAg 检出率
高 (≥ 8%) 中等(2% to 8%) 低 (< 2%) Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-33. Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158-S168.
欧洲研究： HBsAg-阳性的肝硬化患者2
• •
•
14% vs 84% 与代偿性肝硬化相比
1. Weissberg et al. Ann Intern Med. 1984;101:613. 2. De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.
HBV相关性肝硬化生存率与肝功能代偿与否的相关性
肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证 据
拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者: 治疗后累计生存率显著提高
生存率（%）
100
80
79%
Perrillo et al
60
65%
Villeneuve et al
55%
肝硬化1
40
20
14%
失代偿性肝硬化2
0 0 1 2 3 4 5
年
1 Weissberg
et al, 2De Jongh et al
中国乙型肝炎防治指南2005年
HBV相关性肝硬化的管理
抗病毒治疗
抑制HBV病毒复制 减少肝细胞坏死性炎症
改善或维持现有肝功能
慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展
• 抗病毒药物的出现
干扰素 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦聚乙二醇干扰素 替比夫定 替诺福韦 2008 2005 1998 2002 2005 2006 1991
肝硬化组织学改变
活动性肝硬化的早期发生
1例慢性乙型肝炎间歇性炎症 活动后急性发作。初检时仅 G1S0（A）,4年半后已时前期 肝硬化（B）
病变活跃进展的活动性肝硬化
肝组织由小结节组成，纤维间隔 中由大量炎性细胞浸润；融合性 坏死区残留许多肝细胞形成的花 结；大量胆小管反应
终末期肝硬化
广范围的融合性坏 死，残留的肝细胞 嗜酸性，纤维塌陷 和纤维化。肝细胞 形成胆管花结，箭 头可见肝细胞移行
出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡
Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.
4006试验3年数据证实： 拉米夫定显著降低肝癌发生率
骆抗先,肝脏,2007,12(1):54-55
终末期肝病的精确生存率
2 项关于终末期肝病精确生存率的临床研究 美国研究：慢性乙肝病毒感染的患者1
• • •
N = 379; n = 130 例肝硬化患者
评估了肝硬化患者的5年生存率, 55% vs 86% 与慢性活动性肝炎相比 N = 98; n = 21 例患者为失代偿性肝硬化 评估了失代偿性肝硬化患者的5年生存率,
生存率（%） 代偿性（n=77）
84% vs 14%
失代偿性（n=21）
年
De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.
乙肝肝硬化患者的临床治疗目标 • 代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代 偿和HCC的发生 • 失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制， 改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需 求
4006试验证实拉米夫定可延缓肝硬化进展
17.7%
7.8%
3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出 现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％
*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，BSP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂
5.0-16.0
4.6-8.0 4.4-13.0 4.0
Indonesia
South Korea
India Russia US
2.6-5.1
2.4-4.7 1.4-8.0 0.2-0.5
HBV感染自然史
5%-10%的 慢性乙肝病 毒感染者1
肝癌 (HCC)
急性感染
• >90%的受感染的儿 童发展为慢性肝病 • <5%免疫功能正常 的成年感染者发展 为慢性肝病
乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗
主要内容
简介
肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据
肝硬化患者联合治疗策略
乙肝病毒感染现状
20亿 乙肝病毒感染患者 3.5亿乙肝病毒携带者 75%的患者来自亚洲 25-40% 的CHB患者进展至 LC或HCC
HBV的发病率: 全球统计数据
HBsAg 阳性率 % Taiwan Vietnam China Africa 10.0-13.8 5.7-10.0 5.3-12.0 5.0-19.0
慢性感 染
>30%的慢性 乙肝患者2
肝硬化
肝移植
死亡
肝衰竭 （失代 偿）
肝硬化的患者中， 23%的患者在5年 内进展到失代偿 期1
1.Fattovich G et . Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8
口服抗病毒治疗的“新时代”
• 实验室检测方法的发展 ALT 血清学
HBV DNA HBV DNA
(杂交法) (PCR)
HBV DNA
(实时 PCR)
现有的口服抗病毒药物
L-核苷
LVD
ETC LdT Clevudine
无环磷酸盐化合物
ADV
TDF
环戊烷/烯
ETV
Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.
7.4% 3.9%
3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51％
Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.