GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯ppt课件
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浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂ppt课件
利拉鲁肽浓度 (pmol/L)
肾脏受损 1
肝脏受损 2
10000 8000 6000 4000
肾组
正常 轻度 中度 重度 终末期
2000
0 0 10 20 30 40 50 60 70
注射后时间 (小时)
7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
0 0
肝脏组 正常 轻度 中度 重度
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
胰岛素 (pmol/L) 胰岛素 (pmol/L)
6000 5000 4000 3000
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间
(0.5 pmol/kg/min)
以往的治疗增加体重和低血糖风险
12年中体重增加最高达8kg
胰岛素
格列本脲
p<0.05 格列本脲 vs.罗格列酮
体重（kg）
低血糖发生率**（%）
二甲双胍
随机化时间（年）
常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹 血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
罗格列酮 二甲双胍
患者报道的低血糖
皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟
其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构
血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除
药物制剂和皮下组织中的七聚体
GLP-1与DPP-4PPT演示课件
40
20
0
0
60
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
120
180
时间 (分)
6
GLP-1对胰岛素和胰高糖素分泌的调节是葡萄糖依赖性的
GLP-1 安慰剂
﹡P＜0.05
葡萄糖 (mg/dL)
安慰剂
GLP-1
2型糖尿病 (n=10)
胰岛素 (pmol/L) 安慰剂 GLP-1
胰高血糖素 (pmol/L) 安慰剂 GLP-1
7
GLP-1具有多种重要生理作用
α
β
胰腺
ββ
葡萄糖依赖性胰岛素分泌
胰岛素合成
α
葡萄糖依赖性胰高糖素分泌
肠 GLP-1
大脑
饱腹感 学习能力和保护神经(动物实验))
胃 胃排空
心脏
肝
心血管保护功能
葡萄糖生成
L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
270
180
90
0-30 0
60
120
180
平均值(SE); *P<0.05
300
200
100
*
0
240
-30 0
60 120 180 240
时间 (分钟)
Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.
20 10
0 -30 0
60 120 180 240
4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.
GLP-1相关背景幻灯PPT课件
.
180 13
T2DM患者肠促胰素效应减弱
胰岛素 (mU/L) (nmol/L) 胰岛素 (mU/L) (nmol/L)
对照
80
60
40
20
*******
0
01 02
60 120
时间（分）
•P≤0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较 • IR：免疫反应; IV=i静脉注射.
Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.
.
8
GLGPL-P1-1的的疗疗效:效剂量: 反剂应量关系反应关系
呕吐 腹泻 恶心 腹痛
增加血浆GLP-1浓度
食欲 食物摄取 = 体重减轻
GLP-1的水平 GLP-1受体激动剂
胃排空
胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 = 改善血糖控制
GLP-1 作用.
药理效应
生理效应
GLP-1 水平 DPP-4 抑制剂
and non-insulin-dependent diabetic (n=10) subjects
-60
0
60 120 180 240 300
葡萄糖摄取时间（分钟）
.
4
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381–1390.
葡萄糖(mmol/l)
T2DM的肠促胰素效应
血糖增高
血糖稳态：正常血糖水平（90mg/100ml）
血糖降低
血糖升至 正常水平
糖原 葡萄糖
胰高糖素 分解
胰腺
肝脏
胰高糖素
2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素
葡萄糖 mmol/l
胰岛素 pmol/l
降糖药物的分类ppt课件优选全文
去路
*
血糖浓度的相对平衡受激素和神经调控
降低血糖浓度的激素： - 胰岛素
升高血糖浓度的激素： - 胰高血糖素 - 儿茶酚胺 - 生长激素 - 糖皮质激素 - 肾上腺素
正常人体内血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围，空腹血糖在3.9-6.1mmol/L之间，餐后2h血糖不会超过7.8mmol/L 血糖浓度能维持动态平衡的调节机制：
-糖苷酶抑制剂的安全性和副作用
安全性： 单用无低血糖，并能使体重下降 合用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差 副作用： 常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应 偶见转氨酶升高
促进胰岛素分泌-胰岛素促泌剂
↓ 外周胰岛素抵抗
↑ 胰岛素分泌
↓ 中央胰岛素抵抗
肝糖生成 ↑
需要注射
增加血糖去路
其他
HbA1c
纠正胰岛素 抵抗
改善胰岛素 分泌缺陷
磺脲类 格列奈类 DPP-4 抑制剂 GLP-1类似物 胰岛素替代治疗
二甲双胍 噻唑烷二酮类
其他：不针对病理生理机制 α-葡萄糖苷酶抑制剂：减少血糖来源 SGLT2 抑制剂： 增加血糖去路
降糖药物针对病理生理机制分类
食物
胃肠
食物刺激引起的 GLP-1反应
DPP-4酶降解GLP-1 使之失活
DPP-4酶
GLP-1R
胰岛β细胞
GLP-1
GLP-1受体激动剂类似天然GLP-1，且不易被DPP-4酶降解
葡萄糖依赖性的 胰岛素分泌↑
肠促胰岛素
GLP-1受体激动剂的代表药和疗效
代表药： 艾塞那肽(百泌达®)：一天2次注射 利拉鲁肽(诺和力®)：一天1次注射 疗效：
激素调节为主
神经调节为辅
*
血糖浓度的相对平衡受激素和神经调控
降低血糖浓度的激素： - 胰岛素
升高血糖浓度的激素： - 胰高血糖素 - 儿茶酚胺 - 生长激素 - 糖皮质激素 - 肾上腺素
正常人体内血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围，空腹血糖在3.9-6.1mmol/L之间，餐后2h血糖不会超过7.8mmol/L 血糖浓度能维持动态平衡的调节机制：
-糖苷酶抑制剂的安全性和副作用
安全性： 单用无低血糖，并能使体重下降 合用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差 副作用： 常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应 偶见转氨酶升高
促进胰岛素分泌-胰岛素促泌剂
↓ 外周胰岛素抵抗
↑ 胰岛素分泌
↓ 中央胰岛素抵抗
肝糖生成 ↑
需要注射
增加血糖去路
其他
HbA1c
纠正胰岛素 抵抗
改善胰岛素 分泌缺陷
磺脲类 格列奈类 DPP-4 抑制剂 GLP-1类似物 胰岛素替代治疗
二甲双胍 噻唑烷二酮类
其他：不针对病理生理机制 α-葡萄糖苷酶抑制剂：减少血糖来源 SGLT2 抑制剂： 增加血糖去路
降糖药物针对病理生理机制分类
食物
胃肠
食物刺激引起的 GLP-1反应
DPP-4酶降解GLP-1 使之失活
DPP-4酶
GLP-1R
胰岛β细胞
GLP-1
GLP-1受体激动剂类似天然GLP-1，且不易被DPP-4酶降解
葡萄糖依赖性的 胰岛素分泌↑
肠促胰岛素
GLP-1受体激动剂的代表药和疗效
代表药： 艾塞那肽(百泌达®)：一天2次注射 利拉鲁肽(诺和力®)：一天1次注射 疗效：
激素调节为主
神经调节为辅
DPP-4抑制剂概述PPT课件
04 DPP-4抑制剂的疗效与安 全性评价
疗效评价
01
02
03
降低血糖
DPP-4抑制剂能够降低血 糖水平，改善糖尿病患者 的血糖控制。
心血管保护
研究表明，DPP-4抑制剂 具有心血管保护作用，能 够降低心血管事件的风险。
减少尿蛋白
DPP-4抑制剂能够减少尿 蛋白排泄，对肾脏具有保 护作用。
安全性评价
低血糖风险
与其它降糖药物相比， DPP-4抑制剂引发低血糖 的风险较低。
过敏反应
部分患者可能出现过敏反 应，如皮疹、呼吸困难等。
消化系统反应
部分患者可能出现消化系 统反应，如恶心、呕吐、 腹泻等。
05 DPP-4抑制剂的研究前景 与展望
新药研发方向与进展
针对DPP-4抑制剂的创新药物 研究正在不断深入，旨在开发 出更高效、更安全的药物。
总结词
第三代DPP-4抑制剂在第二代的基础上进一步优化了药物性能，代表药物有阿格列汀和曲格列汀。
详细描述
第三代DPP-4抑制剂在第二代的基础上进一步提高了药物的稳定性和选择性，减少了与其他酶的相互 作用。阿格列汀和曲格列汀具有更高的疗效和更小的副作用，是新一代的DPP-4抑制剂药物。
03 DPP-4抑制剂的临Fra bibliotek应用调节免疫系统
DPP-4在免疫系统中发挥重要作 用，参与T细胞活化和炎症反应。
DPP-4抑制剂的发现与研发历程
早期研究
DPP-4抑制剂的研究始于20世纪 90年代，旨在寻找能够提高GLP-
1和GIP水平的方法。
药物研发
经过一系列的实验和临床研究，多 个DPP-4抑制剂药物被研发出来， 并获得批准用于治疗2型糖尿病。
研究方向包括优化药物分子结 构、提高药物选择性、降低副 作用等方面。
糖尿病药物研发的新进展(PPT终版)
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体 激动剂
胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1
由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1
由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促 胰素2
GLT2 ）抑制剂
糖尿病药物新靶点：SGLT2
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2 ) 是最近新 发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特 异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依 赖于β 细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。 其效果也不会随着β 细胞功能的衰竭或严重 胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来 的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。
GLP-1
胰岛素合成
葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌
胃
胃排空
α
心脏 肝
葡萄糖生成 L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
心血管保护功能
GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽
Amylin制药公司及礼来公司的Byetta百泌达 (Exenatide, 艾塞那肽 ) 是2005年4月在美国上市，被批准上市的第一 个GLP-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。
各种治疗糖尿病的药物
β细胞功能失调
磺酰脲类 格列奈类 胰岛素
胰腺
肌肉和脂肪组织
肝脏
肝糖过度生成
↓葡萄糖
胰岛素抵抗
二甲双胍
胃肠道
噻唑烷二酮类 二甲双胍 胰岛素
噻唑烷二酮类
DPP-4抑制剂概述ppt课件
＞87
Tmax/h
1-4h
蛋白结合率/%
38
代谢酶（途径） ~16%代谢
t1/2 h
8-14
85%
＞75
＞75
92
1-2
2 谢物4h
代 1-2
1-3
4-17
＜10
20
80
69%肾代谢
CYP3A4/5 （肝脏）
＜8%代谢 ~26%代谢
2-3
2.5 代谢物3.1h
12.4-21.4
113-131
肾脏清除率/%
‡根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立
17
四、DDP-4抑制剂简介——疗效
18
四、DDP-4抑制剂简介——药物相互作用
DPP-4抑制剂 西格列汀 沙格列汀 维格列汀 阿格列汀 利格列汀
代谢酶 CYP3A4，CYP2C8 CYP3A4/5 非酶的水解代谢 极少被代谢 极少被代谢
待解决
待解决
3
一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性
双胍类
A
胃肠道反应 (恶心、腹泻), 乳酸酸中毒 (罕见)
磺脲类及格列奈类 B 低血糖、体重增加
噻唑烷二酮 C 体重增加、水肿、肝脏毒性、充血性心力衰竭
α-糖苷酶抑制剂 D 胃肠道反应 (腹胀、腹泻)
4
二、DPP-4抑制剂的作用机制
进食
肌肉和脂肪组织葡萄 糖摄取和储存增加
最近研究表明有保护 心血管作用
ADR 心血管病
急性胰腺炎
目前结论不一，有待 进一步研究
23
四、DPP-4抑制剂简介——安全性评价
降低血脂 保护内皮功能
改善血压 心血管
降低血糖 降低体重
GLP-1受体激动剂与DPP-4酶抑制剂有区别吗ppt课件
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹) 6000 胰岛素 (pmol/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 GLP-1 输注时间 胰岛素 (pmol/L) (0.5 pmol/kg/min) 6000 5000 4000 3000 2000 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者 药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹) GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min)
活性的 GLP-1(7-36)
DPP-4
DPP-4 抑制剂
无活性的 GLP-1 (9-36)
Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahré n. Curr Diab Rep 2003;3:365–72
与DPP-4 抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体 内GLP-1达到药理浓度
进餐
0
*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5% 游离利拉鲁肽量计算
Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Aaboe et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:323–33
药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用
10 5
肠促胰素 效应
0 –10 –5
60 120 时间 (分)
180
60 120 时间 (分)
180
口服葡萄糖负荷
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
活性的 GLP-1(7-36)
DPP-4
DPP-4 抑制剂
无活性的 GLP-1 (9-36)
Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahré n. Curr Diab Rep 2003;3:365–72
与DPP-4 抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体 内GLP-1达到药理浓度
进餐
0
*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5% 游离利拉鲁肽量计算
Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Aaboe et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:323–33
药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用
10 5
肠促胰素 效应
0 –10 –5
60 120 时间 (分)
180
60 120 时间 (分)
180
口服葡萄糖负荷
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
GLP-1的临床应用医学PPT课件
同左
胰高糖素分泌
降低
降低
胃排空速率
延缓
无影响
血压
降低
降低
心率
无影响或轻度增加（0-2bpm）
中度增加（2-5bpm）
体重减轻
1-5Kg
2-5Kg
恶心
20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
20-40% 快速减弱 （4-8周）
*
GLP-1
艾塞那肽
(7-37) 酰胺
1986至1987年， Drucker和Orskov等发现。
*
胰高糖素原
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
肠道L细胞内酶解
GLP-1(37个AA)
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的 完整性
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
2012年中国上市
诺华
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
2013年中国上市
勃林格殷格翰
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
2013年12月中国上市
日本武田/赛诺菲
*
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。
√
不推荐
不推荐
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
不推荐转氨酶>正常上限3倍
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
√
√
√
胰高糖素分泌
降低
降低
胃排空速率
延缓
无影响
血压
降低
降低
心率
无影响或轻度增加（0-2bpm）
中度增加（2-5bpm）
体重减轻
1-5Kg
2-5Kg
恶心
20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
20-40% 快速减弱 （4-8周）
*
GLP-1
艾塞那肽
(7-37) 酰胺
1986至1987年， Drucker和Orskov等发现。
*
胰高糖素原
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
肠道L细胞内酶解
GLP-1(37个AA)
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的 完整性
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
2012年中国上市
诺华
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
2013年中国上市
勃林格殷格翰
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
2013年12月中国上市
日本武田/赛诺菲
*
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。
√
不推荐
不推荐
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
不推荐转氨酶>正常上限3倍
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
√
√
√
GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯概要
血糖 (mg/dL)
300
200
100
******* *
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
20
10
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10) Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而
成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神
经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另
一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
酶切
Intact GLP-1 (pmol/L)
1000
正常人(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
500
0 –5 5 15 25 35 45
时间 (分钟)
高清除率 (4–9 LV bolus 2.5–25.0 nmol/L)
Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:4128–34; Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4
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GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制 剂幻灯
主要内容
GLP-1与2型糖尿病
利拉鲁肽的研发和优势
肠促胰素类药物的比较
利拉鲁肽的储存和使用
2型糖尿病患者胰岛功能失调
-细胞功能失调 -细胞功能失调
-细胞数 量减少
胰岛素缺乏 + –
-细胞肥大
高胰高糖素血症 +
↓ 葡萄糖 摄取
↑ 葡萄糖
9 8.5 常规治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
8
罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
HbA1c 中位数(%)
8
7.5
7.5 7
7 推荐治疗达标目标 <7.0%†
6.5 6 0
6.5
6.2% – 正常值上限 2 4 6 随机化后时间（年） 8 10
6 0 1 2 3 时间 (年) 4 5
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
40
40
20
0.1 0 0 60 120 180
20
0.1 0 0 60 120 180
0
0
时间(分)
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
时间(分)
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46 –52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
对照组 (n=8)
胰岛素反应（胰岛素， mU/L）
80
2型糖尿病患者 (n=14)
肠促胰素效应
0.6 0.5 80 0.6
胰岛素反应（胰岛素， mU/L）
2型糖尿病患者肠促胰素效应 降低
60
0.5 0.4 0.3 0.2
60
0.4 0.3 0.2
nmol / L
nmol/L
0 -30 0
60
120
180
0 240
120
0 -30 0
60
120
180
240
时间 (分)
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10)
Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
二甲双胍
随机化时间（年）
常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹 血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
罗格列酮
患者报道的低血糖
二甲双胍
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1
由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而 成1
↑ 肝葡萄糖 输出
Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.
既磺脲类 格列奈类 胰岛素
胰腺
肌肉和脂肪组织
肝脏
肝糖过度生成
↓葡萄糖
胰岛素抵抗
二甲双胍
噻唑烷二酮类 胰岛素 葡萄糖吸收
胃肠道
噻唑烷二酮类
二甲双胍 胰岛素
糖苷酶抑制剂 二甲双胍
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.
现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化
UKPDS
由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神 经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
心血管保护功能
GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性
输注 输注 输注
15
270
300
10
*
*
180
200
*
胰高糖素 (pmol/L)
20
胰岛素 (pmol/L)
血糖 (mmol/L)
血糖 (mg/dL)
*
5
* * * 90
10
*
100
* *
0 -30 0 60
* * *
* * *
* * *
180 240
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
以往的治疗增加体重和低血糖风险
12年中体重增加最高达8kg
胰岛素
低血糖发生率**（%）
体重（kg）
p<0.05 格列本脲 vs.罗格列酮
格列本脲
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
6000 胰岛素 (pmol/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 GLP-1 输注时间 胰岛素 (pmol/L) (0.5 pmol/kg/min) 6000 5000 4000 3000 2000 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者
主要内容
GLP-1与2型糖尿病
利拉鲁肽的研发和优势
肠促胰素类药物的比较
利拉鲁肽的储存和使用
人GLP-1半衰期短，临床应用受限
药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min)
血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者 30 60 90 时间 (分) 120
1000
0 0 30 60 90 时间 (分) 120
Vilsbø ll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 Hø jberg et al. Diabetologia 200810
GLP-1具有多种重要生理作用
α β
胰腺
肠
大脑
饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验)
β β
葡萄糖依赖性胰岛素分泌
胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素
GLP-1
胃
胃排空
α
分泌
心脏 肝
葡萄糖生成 L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
主要内容
GLP-1与2型糖尿病
利拉鲁肽的研发和优势
肠促胰素类药物的比较
利拉鲁肽的储存和使用
2型糖尿病患者胰岛功能失调
-细胞功能失调 -细胞功能失调
-细胞数 量减少
胰岛素缺乏 + –
-细胞肥大
高胰高糖素血症 +
↓ 葡萄糖 摄取
↑ 葡萄糖
9 8.5 常规治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
8
罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
HbA1c 中位数(%)
8
7.5
7.5 7
7 推荐治疗达标目标 <7.0%†
6.5 6 0
6.5
6.2% – 正常值上限 2 4 6 随机化后时间（年） 8 10
6 0 1 2 3 时间 (年) 4 5
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
40
40
20
0.1 0 0 60 120 180
20
0.1 0 0 60 120 180
0
0
时间(分)
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
时间(分)
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46 –52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
对照组 (n=8)
胰岛素反应（胰岛素， mU/L）
80
2型糖尿病患者 (n=14)
肠促胰素效应
0.6 0.5 80 0.6
胰岛素反应（胰岛素， mU/L）
2型糖尿病患者肠促胰素效应 降低
60
0.5 0.4 0.3 0.2
60
0.4 0.3 0.2
nmol / L
nmol/L
0 -30 0
60
120
180
0 240
120
0 -30 0
60
120
180
240
时间 (分)
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10)
Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
二甲双胍
随机化时间（年）
常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹 血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
罗格列酮
患者报道的低血糖
二甲双胍
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1
由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而 成1
↑ 肝葡萄糖 输出
Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.
既磺脲类 格列奈类 胰岛素
胰腺
肌肉和脂肪组织
肝脏
肝糖过度生成
↓葡萄糖
胰岛素抵抗
二甲双胍
噻唑烷二酮类 胰岛素 葡萄糖吸收
胃肠道
噻唑烷二酮类
二甲双胍 胰岛素
糖苷酶抑制剂 二甲双胍
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.
现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化
UKPDS
由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神 经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
心血管保护功能
GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性
输注 输注 输注
15
270
300
10
*
*
180
200
*
胰高糖素 (pmol/L)
20
胰岛素 (pmol/L)
血糖 (mmol/L)
血糖 (mg/dL)
*
5
* * * 90
10
*
100
* *
0 -30 0 60
* * *
* * *
* * *
180 240
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
以往的治疗增加体重和低血糖风险
12年中体重增加最高达8kg
胰岛素
低血糖发生率**（%）
体重（kg）
p<0.05 格列本脲 vs.罗格列酮
格列本脲
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
6000 胰岛素 (pmol/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 GLP-1 输注时间 胰岛素 (pmol/L) (0.5 pmol/kg/min) 6000 5000 4000 3000 2000 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者
主要内容
GLP-1与2型糖尿病
利拉鲁肽的研发和优势
肠促胰素类药物的比较
利拉鲁肽的储存和使用
人GLP-1半衰期短，临床应用受限
药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min)
血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者 30 60 90 时间 (分) 120
1000
0 0 30 60 90 时间 (分) 120
Vilsbø ll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 Hø jberg et al. Diabetologia 200810
GLP-1具有多种重要生理作用
α β
胰腺
肠
大脑
饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验)
β β
葡萄糖依赖性胰岛素分泌
胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素
GLP-1
胃
胃排空
α
分泌
心脏 肝
葡萄糖生成 L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57