生物制剂的免疫原性探讨ppt课件
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免疫基础—免疫系统(生物制品技术课件)
（3）增殖、分化—细胞因子受体 (4）其他受体：IgGFc受体、补体受体
淋巴细胞
B淋巴细胞
2、亚群及功能 （1）B1细胞（CD5+B细胞：活化不需要T细胞的帮助） （2）B2细胞（CD5-B细胞：活化需要T细胞的帮助）
淋巴细胞
大颗粒淋巴细胞
代表：NK细胞 机制：穿孔素、颗粒酶直接攻击抗原 免疫类型：非特异性免疫
看一看：抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应 （ADCC）
认识免疫系统
免疫 概念
免疫（immunology）：免疫是机体免疫系统识别、清除抗原性异物，维持自身内 环境稳定的一种生理功能。
认识免疫系统
免疫 分类
（1）非特异性免疫：对异物无选择性的阻挡、排斥和清除。 （2）特异性免疫：针对抗原进行一对一，有选择性的识别和清除为特异性免疫。
中枢免疫器官的组成
胸腺（thymus） 功能： （1）训化T细胞 （2）分泌胸腺激素
（无种属特异性）
中枢免疫器官
T细胞在胸腺内训化成熟
看一看：T细胞训化成熟
（1）阳性选择：T细胞与MHC分子结合，获得MHC限制性。 （2）阴性选择：T细胞与自身肽不结合，获得自身耐受性。
中枢免疫器官的功能
（1）出产成熟的免疫活性细胞（“练兵”） （2）指导外周免疫器官发育（“指导营地建设”） （3）调节全身免疫功能（“协调”）
免疫细胞
免疫细胞 类型
淋巴细胞
淋巴细胞（L） 组成
分类1：（大小不同） 1）小淋巴细胞（T细胞+B细胞） 2）大淋巴细胞（如NK细胞）Leabharlann 大淋巴细胞小淋巴细胞
淋巴细胞
淋巴细胞（L） 组成
分类2：（性质和功能） 1）T细胞 2）B细胞 3）大颗粒淋巴细胞
淋巴细胞
B淋巴细胞
2、亚群及功能 （1）B1细胞（CD5+B细胞：活化不需要T细胞的帮助） （2）B2细胞（CD5-B细胞：活化需要T细胞的帮助）
淋巴细胞
大颗粒淋巴细胞
代表：NK细胞 机制：穿孔素、颗粒酶直接攻击抗原 免疫类型：非特异性免疫
看一看：抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应 （ADCC）
认识免疫系统
免疫 概念
免疫（immunology）：免疫是机体免疫系统识别、清除抗原性异物，维持自身内 环境稳定的一种生理功能。
认识免疫系统
免疫 分类
（1）非特异性免疫：对异物无选择性的阻挡、排斥和清除。 （2）特异性免疫：针对抗原进行一对一，有选择性的识别和清除为特异性免疫。
中枢免疫器官的组成
胸腺（thymus） 功能： （1）训化T细胞 （2）分泌胸腺激素
（无种属特异性）
中枢免疫器官
T细胞在胸腺内训化成熟
看一看：T细胞训化成熟
（1）阳性选择：T细胞与MHC分子结合，获得MHC限制性。 （2）阴性选择：T细胞与自身肽不结合，获得自身耐受性。
中枢免疫器官的功能
（1）出产成熟的免疫活性细胞（“练兵”） （2）指导外周免疫器官发育（“指导营地建设”） （3）调节全身免疫功能（“协调”）
免疫细胞
免疫细胞 类型
淋巴细胞
淋巴细胞（L） 组成
分类1：（大小不同） 1）小淋巴细胞（T细胞+B细胞） 2）大淋巴细胞（如NK细胞）Leabharlann 大淋巴细胞小淋巴细胞
淋巴细胞
淋巴细胞（L） 组成
分类2：（性质和功能） 1）T细胞 2）B细胞 3）大颗粒淋巴细胞
生物制剂的使用及护理PPT课件
风湿性疾病中生物制 剂的应用及护理
赣南医学院第一附属医院风湿科 温玲
1
1
什么是生物制剂？
2
用于风湿性疾病的生物制剂有哪些？
3
使用生物制剂如何护理?
4
科室常用生物制剂有哪些？
2
什么是生物制剂？
生物制剂是指用微生物(细菌、立克次体、病毒等)及其 代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或 组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其 他有关疾病的具有一定生物活性的物质。
5
用于风湿免疫病的生物制剂有哪种？
由风湿病和生物科技技术专家组共同在1999年对TNF抑制剂在RA应用发布共识。 目前在风湿病领域应用的生物制剂主要有： ①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮＦ-α）、ＩＬ-１、 ＩＬ-６ 等； ②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞 抗原４（ＣＴＬＡ-４）； ③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。
28
三、适应症
中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者
四、配置和注射
1、配置：从 100 mL 生理盐水中抽出与患者所需输注的托珠单抗溶液体积相等 的生理盐水后，再将患者所需输注的托珠单抗溶液加入生理盐水中，避免产生泡 沫。为保证托珠单抗的生物活性，药物现配现用，如有特殊情况不能立即使用， 放至在 2～8℃ 冰箱中储存，时间不超过 24 h。
风湿免疫科疾病慢性病存在着病程长，需要长 期接受治疗的特点。 护理作为风湿免疫科疾病管理的重要团队，在 协助医生完成治疗计划、患者教育、心理护理 和康复治疗中，都起着重要的作用。 生物制剂作为一种全新的药物，随着其在风湿 科中应用的不断增加，对护理团队也提出了更 高的要求！
赣南医学院第一附属医院风湿科 温玲
1
1
什么是生物制剂？
2
用于风湿性疾病的生物制剂有哪些？
3
使用生物制剂如何护理?
4
科室常用生物制剂有哪些？
2
什么是生物制剂？
生物制剂是指用微生物(细菌、立克次体、病毒等)及其 代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或 组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其 他有关疾病的具有一定生物活性的物质。
5
用于风湿免疫病的生物制剂有哪种？
由风湿病和生物科技技术专家组共同在1999年对TNF抑制剂在RA应用发布共识。 目前在风湿病领域应用的生物制剂主要有： ①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮＦ-α）、ＩＬ-１、 ＩＬ-６ 等； ②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞 抗原４（ＣＴＬＡ-４）； ③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。
28
三、适应症
中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者
四、配置和注射
1、配置：从 100 mL 生理盐水中抽出与患者所需输注的托珠单抗溶液体积相等 的生理盐水后，再将患者所需输注的托珠单抗溶液加入生理盐水中，避免产生泡 沫。为保证托珠单抗的生物活性，药物现配现用，如有特殊情况不能立即使用， 放至在 2～8℃ 冰箱中储存，时间不超过 24 h。
风湿免疫科疾病慢性病存在着病程长，需要长 期接受治疗的特点。 护理作为风湿免疫科疾病管理的重要团队，在 协助医生完成治疗计划、患者教育、心理护理 和康复治疗中，都起着重要的作用。 生物制剂作为一种全新的药物，随着其在风湿 科中应用的不断增加，对护理团队也提出了更 高的要求！
抗体制药paPPT课件
33
第四节 多功能抗体及其制备
三、抗体融合蛋白
抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成的融合蛋白 具有新的特性，称之为抗体融合蛋白。
构建抗体融合蛋白的基本原则：将第一个蛋白的终止 密码子删除，在接上带有终止密码子的第二个蛋白基 因，即可实现两个基因共表达。
34
第四节 多功能抗体及其制备
三、抗体融合蛋白
酶-抗体型偶合蛋白在药物治疗中应用前景广阔 ，它可在靶向位置上将前提药物转化成有效的药物， 从而避免了对正常组织的损害，这种方法成抗体介导 的酶前体药物治疗。（前体药物是指该药物需在体内 经特定酶催化后才显示活性的物质）。抗体和酶的融 合蛋白定位在肿瘤部位后再给予前提药物，其优点是 提高了肿瘤区域的药物浓度，降低了对正常细胞的毒 性。
14
第三节 基因工程抗体及其制备
小分子抗体
上述的人源化抗体属完全的抗体分子。通过基 因重组技术，可以在保持原有抗原结合活性的基础 上，把完整的抗体分子改造成较小的分子，称为小 分子抗体。
根据其价数的不同分为单价小分子抗体及多价 小分子抗体两种。
15
第三节 基因工程抗体及其制备
三、Fab抗体和Fv抗体
表达的抗体分子片段
32
第四节 多功能抗体及其制备
双特异性抗体（BfAb）
天然lg是由两个完全相同的VL和VH区域构成， 该区域是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经 人工设计构建的双特异性抗体（BsAb）则由两个不 同的抗原结合位点组成，可同时与两种不同的抗原 决定簇结合，并可将其偶联的药物、酶或放射性核 素等导向到靶部位，这种具有双价双特异性的抗体 又称为双功能抗体（bifunctional antibody，工程抗体及其制备
11
第三节 基因工程抗体及其制备
第四节 多功能抗体及其制备
三、抗体融合蛋白
抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成的融合蛋白 具有新的特性，称之为抗体融合蛋白。
构建抗体融合蛋白的基本原则：将第一个蛋白的终止 密码子删除，在接上带有终止密码子的第二个蛋白基 因，即可实现两个基因共表达。
34
第四节 多功能抗体及其制备
三、抗体融合蛋白
酶-抗体型偶合蛋白在药物治疗中应用前景广阔 ，它可在靶向位置上将前提药物转化成有效的药物， 从而避免了对正常组织的损害，这种方法成抗体介导 的酶前体药物治疗。（前体药物是指该药物需在体内 经特定酶催化后才显示活性的物质）。抗体和酶的融 合蛋白定位在肿瘤部位后再给予前提药物，其优点是 提高了肿瘤区域的药物浓度，降低了对正常细胞的毒 性。
14
第三节 基因工程抗体及其制备
小分子抗体
上述的人源化抗体属完全的抗体分子。通过基 因重组技术，可以在保持原有抗原结合活性的基础 上，把完整的抗体分子改造成较小的分子，称为小 分子抗体。
根据其价数的不同分为单价小分子抗体及多价 小分子抗体两种。
15
第三节 基因工程抗体及其制备
三、Fab抗体和Fv抗体
表达的抗体分子片段
32
第四节 多功能抗体及其制备
双特异性抗体（BfAb）
天然lg是由两个完全相同的VL和VH区域构成， 该区域是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经 人工设计构建的双特异性抗体（BsAb）则由两个不 同的抗原结合位点组成，可同时与两种不同的抗原 决定簇结合，并可将其偶联的药物、酶或放射性核 素等导向到靶部位，这种具有双价双特异性的抗体 又称为双功能抗体（bifunctional antibody，工程抗体及其制备
11
第三节 基因工程抗体及其制备
免疫治疗与生物制剂在临床中的应用培训课件
防范措施
常见不良反应类型及处理措施
输液反应
发热、寒战、恶心、呕吐 、头痛等，应立即停止输 液并给予对症治疗。
超敏反应
皮疹、瘙痒、呼吸困难等 ，应立即停药并给予抗过 敏治疗。
自身免疫反应
关节炎、甲状腺炎等，应 评估风险后决定是否停药 并给予免疫抑制治疗。
风险评估及预警系统建立
评估患者因素
年龄、性别、既往病史、过敏史 等，以确定是否适合接受免疫治
优势
与传统的化学药物相比，生物制剂具有更高的疗效和更低的 副作用。此外，生物制剂还可以针对特定靶点进行治疗，提 高治疗的精准度和效果。
常见生物制剂品种介绍
01
02
03
04
抗体类药物
包括单克隆抗体、双特异性抗 体等，可用于治疗肿瘤、自身
免疫性疾病等。
重组蛋白类药物
如胰岛素、生长激素等，主要 用于治疗糖尿病、生长发育迟
疗。
评估药物因素
药物种类、剂量、给药途径等， 以预测可能的不良反应。
建立预警系统
制定不良反应报告和处理流程， 及时发现并处理不良反应。
患者教育与心理支持工作部署
01
教育患者识别不良反应
向患者详细介绍可能出现的不良反应及其处理方法，提高患者自我识别
和处理能力。
02
提供心理支持
关注患者心理变化，提供必要的心理支持和辅导，减轻患 疗类风湿性关节炎的成功案例分享 。
案例三
抗病毒治疗与免疫调节治疗联合应 用治疗艾滋病的成功案例分享。
临床应用实践探讨
04
适应症选择与评估标准
适应症选择
根据患者病情、病理类型、分期及预后等因素，合理选择免疫治疗与生物制剂的 适应症，确保治疗的有效性和安全性。
生物制剂的免疫源性PPT
2005
Year in whichCalendarloss of
effectYearoccurred
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
Eprex (仅皮下注射)
Uncoated rubber stopper Polysorbate 80 formulation Prefilled syringe
临床中应对免疫原性的策略（续） 抗-
TNF治疗无效病人中进一步治疗的决策树
ADAb: 抗药抗体 TNF: 肿瘤坏死因子
上述策略的效果包括经济效果已被一些研究所证实
Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013
药物研发中应对免疫原性的策略
➢分子构建和克隆筛选阶段需考虑的因素
✓ 最好人源化或全人
✓ 考虑部分芳香族氨基酸是否可以替代
✓ 克隆筛选阶段要考虑糖基化修饰
➢工艺设计和验证：
✓ 工艺相关杂质的去除工艺及严格验证
✓ 严格的中控 ✓ 原辅料严格控制；
➢QbDs质量控制体系：
免疫原性评估可以帮助我们连接这道鸿沟
临床免疫原性 产品质量
✓ 严格的放行质量标准 ✓
34
0%
第12个 月 检出 率
0%
36
22.2 （8/36）
27.8% (10/36)
34
NT
0%
36
NT
36.1% (13/36)
Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗药抗体的形成降低病 人体内药物的谷浓度
生物制剂的研究进展PPT课件
人类 p75 TNF 受体 IgG1抗体
Concentration (µg/mL)
1000 100 10 1
Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 25 mg twice weekly
0.1
0
4
8
12
16
20
24
Weeks
q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267–276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:1451–1459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab
rilonacept, eta toclizumab belimumab, TACI-Ig, ofatumumab, ocrelizumab, etc ICOS inhibitors, etc
全面认识生物制剂
一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床 其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑
UCSF-SICCA
15
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
生物制剂的作用及疗效
这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破”或“生物导 弹”，“炸死”肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病“火种”， 使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。
Concentration (µg/mL)
1000 100 10 1
Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 25 mg twice weekly
0.1
0
4
8
12
16
20
24
Weeks
q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267–276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:1451–1459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab
rilonacept, eta toclizumab belimumab, TACI-Ig, ofatumumab, ocrelizumab, etc ICOS inhibitors, etc
全面认识生物制剂
一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床 其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑
UCSF-SICCA
15
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
生物制剂的作用及疗效
这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破”或“生物导 弹”，“炸死”肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病“火种”， 使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。
第二十一章 临床常用生物制剂 ppt课件
ppt课件 8
是一种淋巴因子
临床应用：
治疗肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌等恶性肿瘤； 增强肿瘤患者手术、放疗及化疗后机体免疫功能； 提高先天或后天免疫缺陷病人的细胞免疫和抗感染能力； 治疗身免疫系统疾病病；
治疗某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病。
ppt课件 9
不良反应：
思 考 题
1.生物制品根据用途分为哪几类？ 2.生物制品根据采用的材料、方法一般分为哪几类？
ppt课件
15
ppt课件
16
目 的 要 求
了解生物制品的分类 了解常用预防、治疗用生物制剂的代表药物
ppt课件
2
以微生物、细胞、动物或人源组织和体液为原料
应用传统技术或现代生物技术制成用于人类疾病
的预防、治疗和诊断
根 据 预 防
用 途 诊 断
ppt课件
治 疗
3
据采用材料、方法不同
疫苗
抗毒素、免疫血清
类毒素
血液制品
组织或细胞制剂
最常见的是发热、寒战; 个别可出现恶心、呕吐、类感冒症状; 皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛;
使用较大剂量时，可能会引起毛细血管渗漏综合征。
ppt课件
10
临床应用：
防治肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症； 治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征；
预防白细胞减少可能潜在的感染并发症；
不良反应：
主要为感染，瘙痒等变态反应， 注射部位反应，发热，间质性肺病。
ppt课件 13
药理作用：
增加人体血容量及维持血浆胶体渗透压的稳定
临床应用：
治疗由失血、创伤及烧伤等引起的休克、脑水肿及 脑损伤所致的颅压增高，防治由低白蛋白血症、肝
是一种淋巴因子
临床应用：
治疗肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌等恶性肿瘤； 增强肿瘤患者手术、放疗及化疗后机体免疫功能； 提高先天或后天免疫缺陷病人的细胞免疫和抗感染能力； 治疗身免疫系统疾病病；
治疗某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病。
ppt课件 9
不良反应：
思 考 题
1.生物制品根据用途分为哪几类？ 2.生物制品根据采用的材料、方法一般分为哪几类？
ppt课件
15
ppt课件
16
目 的 要 求
了解生物制品的分类 了解常用预防、治疗用生物制剂的代表药物
ppt课件
2
以微生物、细胞、动物或人源组织和体液为原料
应用传统技术或现代生物技术制成用于人类疾病
的预防、治疗和诊断
根 据 预 防
用 途 诊 断
ppt课件
治 疗
3
据采用材料、方法不同
疫苗
抗毒素、免疫血清
类毒素
血液制品
组织或细胞制剂
最常见的是发热、寒战; 个别可出现恶心、呕吐、类感冒症状; 皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛;
使用较大剂量时，可能会引起毛细血管渗漏综合征。
ppt课件
10
临床应用：
防治肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症； 治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征；
预防白细胞减少可能潜在的感染并发症；
不良反应：
主要为感染，瘙痒等变态反应， 注射部位反应，发热，间质性肺病。
ppt课件 13
药理作用：
增加人体血容量及维持血浆胶体渗透压的稳定
临床应用：
治疗由失血、创伤及烧伤等引起的休克、脑水肿及 脑损伤所致的颅压增高，防治由低白蛋白血症、肝
生物制剂银屑病PPT参考课件
. 16
Ustekinumab
人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类IL12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美 国、英国等多个国家上市 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑 病
. 2
生物制剂
一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子。
.
3
生物制剂治疗银屑病的机制
①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身 血液循环中的异常T细胞数量 ②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作 用，抑制T细胞活化、增殖与迁移 ③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细 胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性
.
19
联合治疗*
依那西普联合甲氨蝶呤(MTX)
有报道：给予依那西普50 mg，每周2次，联合阿维 A10 mg／d 8周治疗而获临床痊愈
*Cather JC，Menter A．Combining traditional agents and biologics for the treatment of psoriasis[J]Semin Cutan Med Surg，2005
.
20
展望
银屑病的发病机制尚不清楚 生物制剂治疗银屑病虽有其优点，但其治疗 疗效、与传统药的联合应用方案、及其远期 疗效和不良反应尚需进一步研究、观察
.
21
.
14
阿法西普
Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法 西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。 第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著 高于对照组 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久， 但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受 限
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DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）
阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
阿达木单抗 vs. 依那西普
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
生物制剂的免疫原性探讨
内容
生物制剂的免疫原性探讨
什么是免疫原性？
• 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力
• 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险
– 可能与治疗失败或不良反应相关
生物制剂的免疫原性探讨
根据抗药物抗体结合部位 分为中和性抗体和非中和性抗体
• 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物 抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干 扰的称为中和性抗体
• 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同
• 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素 的存在，任何检测结果仅能用作参考
抗TNF药物水平 游离抗TNF药物
药物-抗药物抗体复合物
抗药物抗体生成 游离抗药物抗体
抗药物抗体检测方法
PK检测 （TNF捕获）
生物制剂的免疫原性探讨
受多种因素影响 不同药物的阳性率无可比性
• 依那西普
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
生物制剂的免疫原性探讨
英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关
• 85例RA患者接受英夫 利西单抗治疗4.42年， 28例患者（32.9%） 检出抗药物抗体
– 9例患者（10.5%）发 生输液反应，均为抗药 物抗体阳性
– 发生输液反应患者的抗 药物抗体水平，显著高 于其它抗药物抗体阳性 而未发生输液反应的患 者
• 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风 险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药
生物制剂的免疫原物性探讨抗体与安全性事件的相关性
内容
生物制剂的免疫原性探讨
PREMIER及DE019研究 阿达木单抗持久缓解疾病长达10年
生物制剂的免疫原性探讨
真实世界DANBIO研究 阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率
依那西普 6%
PsA
7~12%
15%
CD
3%
~10%
—
UC
5%
阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS
生物制剂的免疫原性探讨
首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 ——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性
生物制剂的免疫原性探讨
ELISA法是当前最常用检测方法
生物制剂的免疫原性探讨
生物制剂
生物制剂的免疫原性探讨
阿达木单抗联合MTX治疗RA 抗药物抗体发生率仅1%
• 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗
治疗1年，58例患者期间检测出≥1次抗药物抗体阳性
（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%
总体
5%
联合MTX
1%
生物制剂的免疫原性探讨
另外，抗药物抗体是否会导致 药物不良事件发生率升高？
血清中的抗药物 抗体
固体基质
任何检测方法都存在假阳性和假阴性
• ELISA法常见的假阳性及假阴性
– 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 – 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体
ADAb
ADAb
ADAb
ADAb：抗药物抗体；
生物制剂的免疫原性探讨
ADAb,
抗药物抗体不是“非有即无” 任何检测结果仅能用作参考
生物制剂的免疫原性探讨
小结
• 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之 间无可比性
• 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系， 然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗 体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床 疗效
• 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险
•三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性 率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接 比较会导致误导性结论 •ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素
生物制剂的免疫原性探讨
抗药物抗体水平 与3种TNFi治疗疗效无相关性
• 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病 活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关
• 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性
生物制剂的免疫原性探讨
内容
生物制剂的免疫原性探讨
TNFi是异种蛋白质分子 均不可避免存在免疫原性风险
根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率
成人患者 抗药物抗体 平均发生率
RA
AS
Ps
阿达木单抗
5% 与RAபைடு நூலகம்当
8%
英夫利西单抗 ~10%
20~51%
• 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为 非中和性抗体
生物制剂的免疫原性探讨
不论中和性还是非中和性抗体 均可能会影响药物的生物利用度
生物制剂的免疫原性探讨
影响免疫原性的因素
• 检测类型 • 采样时机 • 治疗持续时间
• 配方中的杂质 • 结构性特征 • 鼠源成分等…
抗药物 抗体的 检测
药物 相关 因素
治疗 相关 因素
• 给药量及频率 • 给药途径 • 联合用药
患者 个体 特征
• 患者免疫状态 • 遗传易感性 • 疾病状态等…
生物制剂的免疫原性探讨
小结
• 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物 抗体生成
• 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗 体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物 的生物利用度
英夫利西单抗
阿达木单抗
依那西普
生物制剂的免疫原性探讨
那么，联合用药是否有助于 降低抗药物抗体的发生风险？ 是
生物制剂的免疫原性探讨
联合csDMARDs 显著降低抗药物抗体发生风险
• 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行 meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂
• 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6MP可显著降低TNFi的免疫原性
生物制剂的免疫原性探讨
抗药物抗体与不良事件是否相关？
• 阿达木单抗
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
• 英夫利西单抗
– 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分 患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与 抗药物抗体水平升高相关
– 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2~3倍