WHO第961号技术报告_附件7_药物生产技术转移指南(中英文)
_中英文_附录2 WHO药品GMP指南
9. Personnel 人员 General 概述 Key personnel 关键人员 10. Training 培训 11. Personal hygiene 人员卫生 12. Premises 厂房 General 概述 Ancillary areas 辅助区域 Storage areas 仓储区域 Weighing areas 称量区域 Production areas 生产区域 Quality control areas QC区域 13. Equipment 设备 14. Materials 物料 General 概述 Starting materials 起始物料 Packaging materials 包装材料 Intermediate and bulk products 中间体和成品 Finished products 制剂 Rejected, recovered, reprocessed and reworked materials 不合格、回收、返工和重 加工物料 Recalled products 召回产品 Returned goods 退货 Reagents and culture media 试剂和培养基 Reference standards 标准品 Waste materials 废弃物料 Miscellaneous 其他 15. Documentation 文件 General 概述 Documents required 需要的文件 16. Good practices in production 生产良好规范 General 概述 Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production生产 过程中交叉污染和额细菌污染的预防
生命周期第二阶段——“技术转移”在清洁验证中的应用
生命周期第二阶段——“技术转移”在清洁验证中的应用目前我国制药企业对技术转移的管理，在整体上还没有清晰的体系架构，管理水平也参差不齐，而清洁工艺的技术转移在制药企业的应用同样比较薄弱。
技术转移必须有一个技术转出方和一个技术接收方。
如图所示：清洁工艺的技术转移可以分为两大部分。
1、清洁方法；2、清洁残留分析方法。
本文将主要对清洁方法的技术转移流程进行简单介绍。
严格来说，清洁工艺是在研发部门开发出来的，这些技术需要转移到车间使用部门，才能使清洁技术产生应有的价值。
在技术转移过程中，企业经常会遇到某些问题或疑问，比如技术转移的时机、参与技术转移的人员、以及技术转移过程中技术输出方和接收方的沟通和组织形式、相关的文件等。
一般来说清洁工艺技术转移前应进行风险评估。
清洁工艺技术转移风险评估同样遵循ICHQ9的原则，使用合适的风险评估工具，来确定某产品生产线清洁工艺技术转移的风险点。
1、清洁工艺技术转移风险评估由于清洁工艺的转出方和接收方的设备可能存在差距，因此转移过程需要评估双方设备的差距，包括设备形状、材质、自动清洗程度等因素。
清洁工艺的技术转移应基于产品特性并结合设备现状进行适当的再次开发。
以生产线发生变化为例，清洁工艺的风险评估的内容可包含以下内容：•目的对公司具体产品在技术转移过程中的清洁工艺进行评估，确定各工序使用的清洁工艺是否与技术转移之前的清洁工艺相一致，是否能符合技术转移后相应的工艺要求，并对其进行相应的风险控制，最终确保设备清洁及产品质量符合预期要求。
•范围对清洁工艺技术转移的适用范围进行介绍，比如针对的产品名称，涉及到的清洁方法、清洁设备等。
•职责应规定各部门在清洁工艺技术转移风险评估过程中的具体作用。
•清洁工艺技术转移风险评估工具和方法•技术转移评估过程，转移双方依据技术转移包相关信息从“人、机、料、法、环、测”六方面结合法规要求来进行风险识别、风险分析、风险评估及风险控制以确定风险优先性。
分析方法转移
1. 法规要求 2. 各方责任 3. 转移类型 4. 转移要点 5. 实际经验
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方法转移是一个文件化的过程,用于确定一 个实验室(接收方)有能力使用来源于另一个 实验室(转移方)的分析方法,由此保证接受 方有知识和能力来应用该分析方法,以达到 预期的效果。
美国药典(1224)
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转移考量
对于多种含量,归类法可能恰当
试验重现性
6个单元(如果在接收方不是常规,并扩展 到放行产品,12个单元)
验收标准:直接
接收方平均值在输送方平均值±5%内
验收标准:统计来源
比较概况(例如,f2),或在Q时间点比较含
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转移考量
确认在输送方与接收方使用相同擦拭材 料
作为转移方验证团队的一部分,从而可获 得数据来进行重现性评估
使用预先批准 详细方法 所使用样品 预定验收标准的转移或验证方案
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接收方作为验证团队的一员,参加转移方 的实验室间共同验证
当方法未被完全验证时
法定方法验证提供了指导,以说明哪些参 数适合用于验证测试
接收方实验室的验证数据将包含在方法验 证报告中作为方法转移的证据
设置
用加样样本,水平在3×经过验证的标准 偏差,或质量标准±10%(其中最大者)内
验收标准:直接 所有加样高于质量标准的样本应不合格 加样低于质量标准的样本90%应合格
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转移考量 确认计算相关的响应因子与药品峰 确认接收方的定量限度 比较色谱图 比较加样实验的准确度与精密度
试验重现性 在每个现场:2名分析员×3个批次,平行 进行2次(如果与含量分析一道进行,平行 3次)
WHO第961号技术报告_附件7_药物生产技术转移指南(中英文)
1.8 In?the event that the RU identifies particular problems with the process during the transfer, the RU should communicate them back to the SU to ensure continuing knowledge management.
?如有需要，应对转出单位和接收单位进行综合技术差异分析，包括技术风险评估和潜在法规差异
?????????adequately trained staff should be available or should be trained at the RU:
接收单位应具有经过充分培训地员工ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ或培训其员工
为使转移成功，应符合以下一般原则和要求
?????????the project plan should encompass the quality aspects of the project and be based upon the principles of quality risk management;
—???????接收单位和转出单位的所在国法规要求，以及任何该产品将要销售的国家的法规要求，均应进行考虑，并在整个转移程序项目期间有一致的解释
—???????there should be effective process and product knowledge transfer.
—???????工艺和产品知识转移应有效果
产品技术转移之可行性评估
产品技术转移之可行性评估产品的技术转移主要分为新产品从研发实验室引进生产车间的转移和已上市产品转移生产场地。
不管是哪种转移，都需要进行—系列硬件和软件的可行性评估以及产品进入车间后的共线风险评估（见第7期）以保证产品的顺利转移和生产。
01变更控制变更控制流程是GMP生产质量管理中重要的风险控制手段，而产品转移对于原生产场地和车间而言是—个未知数，以及产品本身也可能受到目标转移场地的影响。
因此通过变更管理流程由SME专家团队进行综合的风险评估分析并根据风险级别制定相应的控制措施以保证拟转移场地的生产质量控制不受影响，拟转移产品的生产质量控制可以得到持续稳定的重现。
日：1扑拟程—般产品的技术转移的变更主要分新产品引进变更、产品新增场地变更、产品转移场地的变更。
潭冯＆订＇5记..新产品引入生产车间的技术转移可以参考《WHO药品生产技术转移指南》(2021年发布）、《PDA技术报告第65号》、《2023年版GMP指南－质量管理体系》中的第3.4.1技术章节内容。
产品新增场地和转移场地变更—般都是已上市药品，可以参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(2021.02试行）执行，研发及中试部分可以参考产品技术转移指南相关要求执行。
02可行性评估新产品的引入和现有产品新增／转移生产车间需进行可行性分析，也可以称为差距分析，通俗的说就是产品是否可以进入质量体系管理和生产车间生产，需重点考虑以下几个方面：日已？p识＇根据GMP2010的法规：如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
生产P－内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同—生产设施和设备。
FDA相关质量信息
FDA对cGMP法规的解释途径美国FDA对GMP法规的解释途径以下几种形式体现，GMP导言(Preamble)、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）、符合性程序(Compliance Program Manual)、检查手册(Inspection Guide)、指南(Guidance)、483 (检查发现的缺陷)、警告信、法庭判决等。
举例来说，GMP导言是FDA在出台GMP法规时，对此前征集的企业意见和问题所作出的正式回答；FDA出台过固体制剂、水系统、实验室等等诸多检查手册，指导检查员检查哪些内容，这就相当于解释了具体有哪些要求；FDA出台过诸多指南文件，内容覆盖GMP的方方面面，例如工艺验证指南、实验室超标结果(OOS)处理的指南、无菌操作指南、分析方法验证指南、稳定性试验指南等等。
这些成文的对GMP的解释，能够帮助企业来理解GMP法规的要求，按照要求来执行生产质量管理，以达到FDA的期望。
对于监管单位来说，这些正式的解释有助于检查员掌握检查的要求，并在实际检查中应用。
现将其链接如下：一、GMP导言(Preamble)1978年Preamble的下载地址：/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM095852.txt2008年Preamble的下载地址：/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=2008_register&docid=fr08se08-8二、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124740.htm三、符合性程序(Compliance Program Manual)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm 四、检查手册(Inspection Guide)/ICECI/ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/default.htm#drugs五、指南(Guidance)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm六、警告信/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htmFDA给浙江凯胜发布警告信2011年8月11日FDA给浙江凯胜畜产品加工有限公司（Zhejiang Casing Animal By-Products Co.Ltd）发布了警告信（警告信编号WL:320-11-018），主要问题有：1. 产品放行前质量部门不能审查关键工艺步骤的实验室控制记录。
药品技术转移
风险评估案例
2、准备阶段——技术转移方案
① 范围目的 ② 资源及预算 ③ 时间节点及里程碑事件 ④ 角色和职责 ⑤ 可交付成果与可接受标准 ⑥ 预设、风险、条件限制 ⑦ 详细的降低风险的控制措施 ⑧ 详细工作计划（设备采购/改造确认、物料准备、
供应商审计、小试、试产、验证） ⑨ 供应链 ⑩ 培训需求
2020
药品技术转移
什么是药品技术转移？
定义： 药品技术转移是指将药品的知识、技术以及相关联的 产品和工艺过程从研发方或持有方转移到接收方的过 程。（2010药品GMP指南之质量管理体系）
二、药品技术转移相关指南
1. WHO第961号技术报告 附件7 药物生产技术转移指南 2. ISPE 新药技术转移指南 第二版 3. PDA 第65号技术报告 技术转移 4. 2010药品GMP指南之质量管理体系 技术转移
接收方职责 2）生产部、技术部
协助转出方进行生产处方、工艺的转移并复核转移资料； 负责生产设备的性能确认； 审核中试放大方案和相关的批生产记录； 负责转移过程中生产活动； 编写清洁验证方案和报告； 编写工艺验证方案、报告及批生产记录； 整理批生产记录，以及辅助记录。
WHO第961号技术报告 附件五(中文)
WHO第961号技术报告附件5 非无菌制剂暖通空调GMP补充指南2011（中英文3/4)4.4内过滤4.4.1 对未过滤的空气采用气体内过滤用于制药车间不应成为污染源。
4.4.2生产设施应一般维持对外界正压，以限制污染物的侵入。
如果设施维护对周围负压，则要采取特殊的预防措施。
参见WHO对有害产品的指南，其中有负压设施的更多指南。
4.4.3负压设施应考虑到周围环绕的区域进行其位置设计，特别要注意保证建筑结构有充分的密封。
4.4.4负压带应，可能情况下，周围全部由有洁净空气供给的区域所包围，这样，只有洁净空气才会内过滤至受控区域。
4.5交叉污染4.5.1如果在一个多功能OSD生产场所，有不同产品同时在不同区域或隔间生产，应采取措施保证粉尘不会从一个隔间移至另一个隔间。
4.5.2正确的非直流运动和压差系统可以帮助防止交叉污染。
压差应使直接气流从洁净走廊流向房间，保证粉尘被密闭在房间内。
4.5.3走廊应保持比房间压力高，房间应比大气压力高。
4.5.4一般可以采用置换概念进行密封（低压差、高气流），或压差概念（高压差、低气流），或物理隔断概念。
4.5.5压差和气流方向应适于产品，和所使用的工艺方法。
4.5.6高效价产品应在压差区域下生产，相对于大气压为负压。
4.5.7每个设施的压差应根据所处理的产品和所要求的保护水平进行单独评估。
4.5.8建筑结构应注意与压差设计相符合。
4.5.9应有天花板和墙、关闭严密的门和密封的照明设施以限制空气进出。
4.6置换概念（低压差、高气流）注：本控制方法不是最佳方法，因为在门廊处测量和监控气流速度非常困难。
本概念一般见于生产过程中会产生大量粉尘的情况。
4.6.1在本概念下，空气应送至走廊，气流通过门廊，从房间的背后排出。
虽然本概念也可以应用于无门的开放式房间，但正常情况下，房间的门应关闭，空气通过门格栅进入房间。
4.6.2气流速度应足够大，以防止在门廊产生乱流，从而导致粉尘逸出。
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WHO第961号技术报告附件7 药物生产技术转移指南（中英文1/4）2013-09-29 14:16:27| 分类：WHO|字号订阅World Health OrganizationWHO Technical Report Series, No. 961, 2011WHO第961号技术报告附件7 药物生产技术转移指南Annex 7 附件7WHO guidelines on transfer of technology in pharmaceuticalmanufacturingWHO药物生产技术转移指南1. Introduction 介绍2. Scope 范围3. Glossary 术语4. Organization and management 组织和管理5. Production: transfer (processing, packaging and cleaning) 生产：转移（工艺、包装和清洁）6. Quality control: analytical method transfer质量控制：分析方法转移7. Premises and equipment 厂房设施和设备8. Documentation 文件9. Qualification and validation 确认和验证References 参考文献1. Introduction 介绍These guiding principles on transfer of technology are intended to serve as a framework which can be applied in a flexible manner rather than as strict rigid guidance. Focus has been placed on the quality aspects, in line with WHO’s mandate.本指南中关于技术转移的原则意在作为一个框架，以不同方式应用，而不是一个需要严格遵守的指南。
指南重点在于质量方面，与WHO的任务一致。
1.1 Transfer of processes to an alternative site occurs at some stage in the life-cycle of most products, from development, scale-up, manufacturing, production and launch, to the post-approval phase.将工艺转移至一个可替代的场所发生在大多数产品的生命周期的某些阶段，从研发、放大、生产、到上市后阶段。
1.2 Transfer of technol ogy is defined as “a logical procedure that controls the transfer of any process together with its documentation and professional expertise between development and manufacture or between manufacture sites”. It is a systematic procedure that is followed in order to pass the documented knowledge and experience gained during development and or commercialization to an appropriate, responsible and authorized party.技术转移被定义为“控制研发方和生产方，或两个生产场所之间所有工艺关其文件和专业技术转移的逻辑程序”。
技术转移是一个系统性的程序，遵守该程序是为了能将在研发过程中已记录的知识和经验转移给一个适当的，承担责任的经过授权的主体方。
Technology transfer embodies both the transfer of documentation and the demonstrated ability of the receiving unit (RU) to effectively perform the critical elements of the transferred technology, to the satisfaction of all parties and any applicable regulatory bodies.技术转移包括文件转移和接收单位的重现能力，以使用得转移技术的关键要素得以有效实施，满足参与各方和所有适用法规的要求。
1.3 Literature searches revealed little information on the subject originating from national or regional regulatory bodies. Guidance on intracompanytransfers was prepared by the International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) (1).文献查阅显示来自于国家或地区药监部门关于本主题的信息非常少。
ISPE（I）有一份关于跨公司转移指南。
1.4 The ever changing business strategies of pharmaceutical companies increasingly involve intra- and intercompany transfers of technology for reasons such as the need for additional capacity, relocation of operations or consolidations and mergers. The WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, therefore, recommended in its forty second report that WHO address this issue through preparation of WHO guidelines on this matter (2).制药企业的经营策略导致在公司间、公司内进行技术转移日益增加，原因各种各样，例如增加产能的需求、寻求新的生产场所、合并和收购。
因此，WHO制剂质量标准专家委员会在WHO第42期报告中对制剂的WHO指南中阐述了对此问题的推荐。
1.5 Transfer of technology requires a documented, planned approach using trained and knowledgeable personnel working within a quality system, with documentation of data covering all aspects of development, production and quality control. Usually there is a sending unit (SU), a receiving unit and the unit managing the process, which may or may not be a separate entity. For “contract manufacturing” please see good manufacturing practices (GMP) (3). 技术转移需要一种记录的计划方式，人员应经过培训、有知识背景，在一个质量体系下工作，数据记录应覆盖研发、和平和质量控制各方面。
一般会有一个转出方(SU)，一个接收方和管理工艺的单位。
管理工艺的单位可以是一个独立的主体，也可不是。
关于“合同制造”，请参见GMP（3）。
1.6 For the transfer to be successful, the following general principles and requirements should be met:为使转移成功，应符合以下一般原则和要求the project plan should encompass the quality aspects of the project and be based upon the principles of quality risk management;●项目计划应基于质量风险管理，对项目的质量方面起到指导作用，●the capabilities of the SU and at the RU should be similar, but notnecessarily identical, and facilities and equipment should operateaccording to similar operating principles;●接收单位和转出单位的产能应相似，但不是必须的，设施和设备应根据相似的操作原则进行操作● a comprehensive technical gap analysis between the SU and RUincluding technical risk assessment and potential regulatory gaps, should be performed as needed;●如有需要，应对转出单位和接收单位进行综合技术差异分析，包括技术风险评估和潜在法规差异●adequately trained staff should be available or should be trained at theRU:●接收单位应具有经过充分培训地员工，或培训其员工—regulatory requirements in the countries of the SU and the RU, and in any countries where the product is intended to be supplied, should betaken into account and interpreted consistently throughout any transfer programme project; and—接收单位和转出单位的所在国法规要求，以及任何该产品将要销售的国家的法规要求，均应进行考虑，并在整个转移程序项目期间有一致的解释—there should be effective process and product knowledge transfer.—工艺和产品知识转移应有效果1.7 Technology transfer can be considered successful if there is documented evidence that the RU can routinely reproduce the transferred product, process or method against a predefined set of specifications as agreed with the SU.如果有文件化的证据证明接收单位可以正常地再次生产出所转移的产品、工艺或方法，使用其符合与转出单位协商同意的一系列既定的规格，则可以认为技术转移已经成功。