青霉素课程设计
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青霉素生产使用手册
生物学术知识2007-11-15 11:00:04 阅读1591 评论9 字号：大中小订阅
第一章背景知识 (5)
1.1 青霉素的发现 (5)
1.2青霉素分类及分子结构 (5)
1.3青霉素的单位 (6)
1.4作用机理 (6)
1.5青霉素的应用 (7)
第二章发酵工艺过程 (7)
2.1 菌种介绍 (7)
2.2 菌种的保藏 (7)
2.3 孢子的制备 (8)
2.4 种子制备 (8)
2.5 发酵培养基介绍 (8)
2.6 灭菌 (10)
2.7 发酵 (10)
2.7.1发酵的过程控制 (10)
2.7.2防止染菌的要点 (12)
2.7.3空气系统的要求 (12)
2.7.4蒸汽系统的要求 (12)
第三章提炼工艺过程 (13)
3.1发酵液预处理 (13)
3.2提取 (13)
3.3精制 (15)
3.3.1 脱色和去热原质 (15)
3.3.2 结晶 (15)
3.4成品鉴定 (16)
3.5成品分装 (16)
第四章主要工艺指标 (17)
第五章主要设备列表及仿真操作设备 (19)
第六章操作规程 (21)
6.1发酵工艺过程 (21)
6.1.1正常发酵（过程） (21)
6.1.2出料 (22)
6.1.3发酵过程中PH值低 (22)
6.1.4发酵过程中PH值高 (22)
6.1.5发酵过程中溶解氧低 (22)
6.1.6残糖浓度低 (22)
6.1.7发酵过程中温度高 (22)
6.1.8泡沫高 (22)
6.2提炼工艺过程 (22)
6.2.1预处理操作 (23)
6.2.2一次BA萃取操作 (23)
6.2.3一次反萃取操作 (24)
6.2.4二次BA萃取操作 (24)
6.2.5脱色罐操作 (25)
6.2.6结晶罐及抽滤、干燥操作 (25)
第七章主要操作画面 (27)
7.1青霉素工艺流程界面 (27)
7.2菌种介绍界面 (28)
7.3孢子制备界面 (28)
7.4种子制备界面 (29)
7.5灭菌界面 (29)
7.6培养基制备界面 (30)
7.7发酵工艺操作界面 (30)
7.8发酵罐操作界面 (31)
7.9菌种曲线界面 (31)
7.10预处理界面 (32)
7.11提取流程总貌 (32)
7.12一次BA萃取界面 (33)
7.13精制流程总貌 (33)
7.14脱色操作界面 (34)
7.15结晶操作界面 (34)
7.16抽滤、干燥操作界面 (35)
7.17成品鉴定界面 (35)
7.18成品分装界面 (36)
第一章背景知识
1.1 青霉素的发现
1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。他将此霉菌分离纯化后得到的菌株经鉴定为点青霉，并将这菌所产生的抗生物质命名为青霉素。
1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。经实验和临床试验证明，它毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越的疗效。
1.2青霉素分类及分子结构
青霉素是6－氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid, 6-APA）苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青霉素，主要是青霉素G。工业上应用的有钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺盐。青霉素发酵液中含有5种以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F和V等），它们的差别仅在于侧链R基团的结构不同，其中青霉素G在医疗中用得最多，它的钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌的首选药物，对革兰氏阴性菌也有强大的抑制作用。青霉素的结构通式可表示为
1.3青霉素的单位
目前国际上青霉素活性单位表示方法有两种：一是指定单位（unit）；二是活性质量（μg），
最早为青霉素规定的指定单位是：50mL肉汤培养基中恰能抑制标准金葡萄菌生长的青霉素量为一个青霉素单位。在以后，证明了一个青霉素单位相当于0.6μg青霉素钠。因此青霉素的质量单位为: 0.6μg青霉素钠等于1个青霉素单位。由此，1mg青霉素钠等于1670个青霉素单位(unit)。
1.4作用机理
已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。细菌的细胞壁是一层坚韧的厚膜，用以抵抗外界的压力，维持细胞的形状。细胞壁的里面是细胞膜，膜内裹着细胞质。细菌的细胞壁主要由多糖组成，也含有蛋白质和脂质。革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的50％～80％（革兰氏阴性菌为1％～10％）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。现已证明青霉素内酞胺环上的高反应性肽键受到转肽酶活性部位上丝氨酸残基的羟基的亲核进攻形成了共价键，生成青霉噻唑酰基-酶复合物，从而不可逆的抑制了该酶的催化活性。通过抑制转肽酶，青霉素使细胞壁的合成受到抑制，细菌的抗渗透压能力降低，引起菌体变形，破裂而死亡。1.5青霉素的应用
临床应用：40多年，主要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。优点：毒性小，但由于难以分离除去青霉噻唑酸蛋白（微量可能引起过敏反应），需要皮试。
各种半合成抗生素的原料：青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对阴性菌无效。氨苄青霉素耐酸广谱；对抗绿脓杆菌的磺苄青霉素，耐酸、耐酶、口服的乙氧萘青霉素等。提供头孢菌素母核。
第二章发酵工艺过程
2.1 菌种介绍
青霉是产生青霉素的重要菌种。广泛分布于空气、土壤和各种物上，常生长在腐烂的柑桔皮上呈青绿色。目前已发现几百种，其中产黄青霉(Penicillum chrysogenum)、点青霉(Penicillum nototum)等都能大量产生青霉素。青霉素的发现和大规模地生产、应用，不仅对抗生素工业的发展起了巨大的推动作用，而且加上其他抗生素的广泛使用，比如像磺胺药物，使人类的平均寿命，再次延长了四岁。此外，有的青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂和有机酸。1981年报导，疠孢青霉是纤维素酶的新来源，它能分解棉花纤维。
2.2 菌种的保藏
菌种的保藏方法有：斜面菌种低温保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真空冷冻干燥法。斜面菌种低温保藏法利用低温对微生物生命活动有抑制作用的原理进行保藏。把斜面菌种、固体穿刺培养物或菌悬液等，直接放入4～5℃冰箱中。保藏时间一般不超过3个月，到时必须进行移接传代，再放回冰箱。
砂土管保藏法将干燥砂粒与细土混合后灭菌制成砂土管，然后接种保藏。若把砂土管放在低温或抽气后密封，效果更佳。此法适用于产孢子及芽孢菌种的保藏。保藏期1～10年。甘油封藏法向培养好的菌种斜面上，加入灭菌甘油，高出斜面1cm，然后蜡封管口，放入冰箱。该法既可防止培养基水分蒸发，又能使菌种与空气隔绝。保藏期1～2年。
真空冷冻干燥法是目前比较理想的一种方法。在低于-15℃下，快速将细胞冻结，并保持细胞完整，然后在真空中使水分升华致干。在此环境中，微生物的生长和代谢都暂时停止，不易发生变异，故可长时间保存，一般为5～10年，最多可达15年之久。此法兼备了低温、干燥及缺氧几方面条件，使微生物可以保存较长时间，但过程较麻烦，需要一定的设备。
2.3 孢子的制备
这是发酵工序的开端，是一个重要环节。抗生素产量和成品质量同菌种性能以及同孢子和种子的情况有密切关系。生产用的孢子需经过纯种和生产能力的检验，符合规定的才能用来制备种子。保藏在砂土管或冷冻干燥管仲的菌种经无菌手续接入适合于孢子发芽或菌丝生长的斜面培养基中，经培养成熟后挑选菌落正常的孢子可再一次接入试管斜面。对于产孢子能力强的及孢子发芽、生长繁殖快的菌种可以采用固体培养基孢子，孢子可直接作为中子罐的种子。
2.4 种子制备
种子制备是指孢子接入种子罐后，在罐中繁殖成大量菌丝的过程，其目的是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐当中去。种子制备所使用的培养基及其它工艺条件，都要有利于孢子发芽和菌丝繁殖。
种子罐级数是在指制备种子需逐级扩大培养的次数，一般根据种子的生长特性、孢子发芽及菌体繁殖速度，以及发酵罐的容积而定。青霉素种子制备一般为二级种子罐扩大培养。
2.5 发酵培养基介绍
培养基是供微生物生长繁殖和合成各种代谢产物所需要的按一定比例配制的多种营养物质的混合物。培养基的组成和比例是否恰当，直接影响微生物的生长、生产和工艺选择、产品质量和产量等。青霉素的发酵培养基由碳源、氮源、无机盐及金属离子、添加前体、消沫剂五部分组成。
碳源的主要作用是：为微生物菌种的生长繁殖提供能源和合成菌体所必需的碳成分；为合成目的产物提供所需的碳成分。青霉素发酵中常用乳酸或葡萄糖，也可采用葡萄糖母液、糖蜜等。其中乳糖最为便宜，但因货源较少，很多国家采用葡萄糖代替。但当葡萄糖浓度超过一定限度时，会过分加速菌体的呼吸，以至培养基中的溶解氧不能满足需要，使一些中间代谢物不能完全氧化而积累在菌体或培养基中，导致pH下降，影响某些酶的活性，从而抑制微生物的生长河产物的合成。
氮源的作用是供应菌体合成氨基酸和三肽的原料，以进一步合成青霉素。主要有机氮源为玉米浆、棉籽饼粉、花生饼粉、酵母粉、蛋白胨等。玉米浆为较理想的氮源，含固体量少，有利于通气及氧的传递，因而利用率较高。固体有机氮源原料一般需粉碎至200目以下的细度。有机氮源还可以提供一部分有机磷，供菌体生长。无机氮如硝酸盐、尿素、硫酸铵等可适量使用。
碳酸钙用来中和发酵过程中产生的杂酸，并控制发酵液的pH值，为菌体提供营养的无机磷源一般采用磷酸二氢钾。另外加入硫代硫酸钠或硫酸钠以提供青霉素分子中所需的硫。由于现在还有一些工厂采用铁罐发酵，在发酵过程中铁离子便逐渐进入发酵液。发酵时间愈长，则铁离子愈多。铁离子在50μg/ml以上便会影响青霉素的合成。采用铁络合剂以抑制铁离子的影响，但实际对青霉素产量并无改进。所以青霉素的发酵罐采用不锈钢制造为宜，其他重金属离子如铜、汞、锌等能催化青霉素的分解反应。
添加苯乙酸或者苯乙酰胺，可以借酰基转移的作用，将苯乙酸转入青霉素分子，提高青霉素G的生产强度，添加苯氧乙酸则产生青霉素V。因此前体的加入成为青霉素发酵的关键问题之一。但苯乙酸对发酵有影响，一般以苯乙酰胺较好。也有人采用苯乙酸月桂醇酯，其优点是在发酵中月桂醇酯水解，苯乙酸结合进青霉素成品。而月桂酸作为细菌营养剂及发酵液消沫剂，且其毒性比苯乙酸小，但价格较贵。前体要在发酵开始20h后加入，并在整个发酵过程中控制在50μg/ml左右
由于在发酵过程中二氧化碳的不断产生，加上培养基中有很多有机氮源含有蛋白质，因此在发酵罐内会产生大量泡沫，如不严加控制，就会产生发酵液逃液，导致染菌的后果。采用植物油消沫仍旧是个好方法，一方面作为消沫剂，另一方面还可以起到碳源作用，但现在已普
遍采用合成消沫剂（如聚酯、聚醇类消沫剂）代替豆油。
2.6 灭菌
“灭菌”指的是用化学或物理的方法杀灭或除去物料及设备中所有的有生命物质的技术或工艺流程。
灭菌实质上可分杀菌和溶菌两种，前者指菌体虽死，但形体尚存，后者则指菌体杀死后，其细胞发生溶化、消失的现象。
工业上常用的方法有：干热灭菌、湿热灭菌、化学药剂灭菌、射线灭菌和介质过滤除菌等几种。
在青霉素的生产中，对培养基和发酵罐主要采用的是湿热蒸汽灭菌和空气过滤除菌的方法。
2.7 发酵
这一过程的目的主要是为了使微生物分泌大量的抗生素。发酵开始前，有关设备和培养基必须先经过灭菌，后接入种子。接种量一般为5～20%。发酵周期一般为4～5天，但也有少于24小时，或长达二周以上的。在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，并隔一段时间取样进行生化分析和无菌试验，观察代谢变化、抗生素产生情况和有无杂菌污染。
2.7.1发酵的过程控制
1、碳源控制：青霉菌能利用多种碳源，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂等。乳糖是青霉素生物合成的最好碳源，葡萄糖也是比较好的碳源，但必须控制其加入的浓度，因为葡萄糖易被菌体氧化并产生抑制抗生素合成酶形成的物质，从而影响青霉素的合成，所以可以采用连续添加葡萄糖的方法代替乳糖。
苯乙酸或其衍生物苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可作为青霉素G的侧链前体。菌体对前体的利用有两个途径：直接结合到产物分子中或作为养料和能源利用，即氧化为二氧化碳和水。前体究竟通过哪个途径被菌体利用，主要取决于培养条件以及所用菌种的特性。通过比较苯乙酰胺、苯乙酸及苯氧基乙酸的毒性，除苯氧基乙酸外，苯乙酰胺和苯乙酸的毒性取决于培养基的pH和前体的浓度。碱性时，苯乙酰胺有毒；酸性时，苯乙酸毒性较大；中性时，苯乙酰胺的毒性大于苯乙酸。前体用量大于0.1%时，青霉素的生物合成均下降。所以一般发酵液中前体浓度以始终维持在0.1%为宜。
在碱性条件下，苯乙酸被菌体氧化的速率随培养基pH上升而增加。年幼的菌丝不氧化前体，而仅利用它来构成青霉素分子。随着菌龄的增大，氧化能力逐渐增加。培养基成分对前体的氧化程度有较大影响，合成培养基比复合培养基对前体的氧化量少。
为了尽量减少苯乙酸的氧化，生产上多用间歇或连续添加低浓度苯乙酸的方法，以保持前体的供应速率略大于生物合成的需要。
2、pH控制：在青霉素发酵过程中，pH是通过下列手段控制的：如pH过高，则添加糖、硫酸或无机氮源；若pH过低，则加入碳酸钙、氢氧化钠、氨或尿素，也可提高通气量。另外，也可利用自动加入酸或碱的方法，使发酵液pH维持在6.8～7.2，以提高青霉素产量。
3、温度控制：青霉菌生长的适宜温度为30℃，而分泌青霉素的适宜温度是20℃左右，因此生产上采用变温控制的方法，使之适合不同阶段的需要。一般一级种子的培养温度控制在27±1℃左右；二级种子的培养温度控制在25±1℃左右；发酵前期和中期的温度控制在26℃左右；发酵后期的温度控制在24℃左右。
4、补料控制：发酵过程中除以中间补糖控制糖浓度及pH外，补加氮源也可提高发酵单位。经试验证实：若在发酵60～70h开始分次补加硫酸铵，则在90h后菌丝含氮量几乎不下降，维持在6%～7%，，且60%～70%的菌丝处于年幼阶段，菌丝呼吸强度维持在二氧化碳量近30μl/（mg菌丝·h），抗生素产率为最高水平的30%～40%；而不加硫酸铵的对照罐，在发酵中期菌丝含氮量为7%，以后逐级下降。至发酵结束时为4%。发酵结束时呼吸强度降至二
氧化碳量为16μl/（mg菌丝·h），且抗生素产量下降至零，总产量仅为试验罐的1/2。因此，为了延长发酵周期，提高青霉素产量，发酵过程分次补加氮源也是有效的措施。
5、铁离子的影响：三价铁离子对青霉素生物合成有显著影响，一般若发酵液中铁离子含量超过30～40μg/ml，则发酵单位增长缓慢。铁离子对产黄青霉绿色孢子合成青霉素的影响见下表。因此铁罐在使用前必须进行处理，可在罐壁涂上环氧树脂等保护层，使铁离子含量控制在30μg/ml以下。
2.7.2防止染菌的要点
染菌是抗生素发酵的大敌，不制服染菌就不能实现优质高产。影响染菌的因素很多，而且带随机性质，但只要认真对待，过细地工作，染菌是可以防止的。请到左边的导航栏里选择查看防止染菌的要点的内容。
2.7.3空气系统的要求
防止空气带菌主要是提高空压机进口空气的洁净度，防止空气夹带油和水及空气过滤器失效。
提高空压机进口空气的洁净度，可以从提高吸气口的位置及加强空气的压缩前过滤着手。防止空气夹带油、水，除加强去除油、水的措施外，还必须防止空气冷却器漏水，注意勿使冷却水压力大于空气压力，防止冷却水进入空气系统。
2.7.4蒸汽系统的要求
重视饱和蒸汽的质量，要严防蒸汽中夹带大量冷凝水，防止蒸汽压力大幅度波动，保证生产时所用的蒸汽压力在30～35千帕以上。
1、连续灭菌设备：连消塔结构要求简单，易于拆装和清理，操作时蒸汽能与物料混合均匀，并易于控制温度。
2、发酵罐：发酵罐及其附属设备应注意严密和防止泄漏，避免形成“死角”。凡与物料、空气、下水道连接的阀门都必须保证严密度。
3、无菌室：用超净工作台及净化室代替无菌室，以提高无菌程度。
第三章提炼工艺过程
3.1发酵液预处理
发酵液中的杂质如高价无机离子（Fe2+、Ca2+、Mg2+）和蛋白质在离子交换的过程中对提炼影响甚大，不利于树脂对抗生素的吸收。如用溶媒萃取法提炼时，蛋白质的存在会产生乳化，使溶媒合水相分离困难。对高价离子的去除，可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成的草酸钙还能促使蛋白质凝固以提高发酵滤液的质量。如加磷酸（或磷酸盐），既能降低钙离子浓度，也利于去除镁离子。
Na5P3O10 + Mg2+====MgNa3P3O1 0+ 2Na+
加黄血盐及硫酸锌，则前者有利于去除铁离子，后者有利于凝固蛋白质。此外，两者还有协同作用。他们所产生的复盐对蛋白质有吸附作用。
2K4Fe(CN)6 + 3ZnSO4 K2Zn[Fe(CN)6]2 + 2Na+
为了有效的去除发酵液中的蛋白质，需加入絮凝剂。絮凝剂是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团（如—NH2，—COOH，—OH）。
3.2提取
化学提取和精制的目的：从发酵液中制取高纯度的、合乎药典的抗生素成品。
由于发酵液中青霉素浓度很低，仅0.1～4.5%左右，而杂质浓度比青霉素的高几十倍甚至几千倍，并且某些杂质的性质与抗生素的非常相近，因此提取精制是一件十分重要的工作。发酵液中常见的杂质有：菌丝、未用完的培养基、易污染杂菌、产生菌的代谢产物、预处理需要加入的杂质等。
在提炼过程中要遵循下面四个原则：
1、时间短
2、温度低
3、pH适中
4、勤清洗消毒
常用的提取方法有溶媒萃取法、离子交换法和沉淀法等。
1、溶媒萃取法这是利用抗生素在不同的pH值条件下以不同的化学状态（游离态、碱或盐）存在时，在水及水互不相溶的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素从一种液相（如发酵滤液）转移到另一种液相（如有机溶媒）中去，以达到浓缩和提纯的目的。利用此原理就可借助于调节pH值得方法时抗生素从一个液相中被提取到另一液相中去。所选用的溶媒与水应是互不相溶或仅很小部分互溶，同时所选溶媒在一定的pH下对于抗生素应有较大的溶解度和选择性，方能用较少量的溶媒使提取完全，并在一定程度上分离掉杂质。
2、离子交换法利用离子交换树脂和抗生素之间的化学亲和力，有选择性的将抗生素吸附上去，然后以较少量的洗脱剂将它洗下来。
3、沉淀法是一种分离抗生素简单而经济的方法，浓缩倍数高，因而也是很有效的方法。青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取2－3次。从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择2.8-3.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择6.8-7.2。为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.8~3.0，加入醋酸丁酯。在一次丁酯萃取时，由于滤液含有大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。第一次萃取，存在蛋白质，加0.05-0.1%乳化剂PPB。
3.3精制
这是青霉素生产的最后工序。对产品进行精制、烘干和包装的阶段要符合“药品生产管理规范”的规定。
3.3.1 脱色和去热原质
脱色和去热原质是精制注射用青霉素中不可缺少的一步。色素是在发酵过程中所产生的代谢产物，它与菌种和发酵条件有关。热原质是在生产过程中由于被污染后杂菌所产生的一种内毒素。生产中一般用活性炭脱色去热原质，但需注意脱色时pH、温度、活性炭用量及脱色时间等因素，还应考虑它对抗生素的吸附问题，否则影响收率。
3.3.2 结晶
抗生素精制常用结晶法来制得高纯度成品。常用的几种结晶方法有：
1、改变温度结晶利用抗生素在溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。
2、利用等电点结晶当将某一抗生素溶液的pH调到等电点时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀析出。
3、加成盐剂结晶在抗生素溶液中加成盐剂使抗生素以盐的形式从溶液中能够沉淀结晶。青霉素钠盐在醋酸丁酯中溶解度很小，利用此性质，再二次醋酸丁酯萃取液中加入醋酸钠乙醇溶液，并控制温度青霉素钠盐就结晶析出。反应如下：
醋酸丁酯中含水量过高会影响收率，但可提高晶体纯度。水分在0.9%以下对收率影响较小。得到的晶体要求颗粒均匀，有一定的细度。颗粒太细会使过滤、洗涤困难。晶体经丁醇洗涤，真空干燥即可等到成品。
3.4成品鉴定
成品鉴定是根据药典的要求逐项进行分析，包括效价鉴定、毒性试验、无菌检查、热源质试验、水分测定、水溶液酸碱度及混浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。对于药典上
未有规定的新抗生素，则可参照相近抗生素，按经验规定一些指标。
酸碱度检测取本品，加水制成每1ml 中含30mg的溶液，测定。pH值应为5.0 ～7.5 。溶液的澄清度与颜色取样品0.3g，加水5ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色标准比色液比较，均不得更深。
吸光度取样品，加水制成每1ml 中含1.80mg的溶液，在280nm 的波长处测定吸光度，不得大于0.10；在264nm的波长处有最大吸收，吸光度应为0.80～0.88。
细菌内毒素取样品测定，每100青霉素单位中含内毒素的量应小于0.01EU。
无菌取样品，用青霉素酶法灭活后或用适宜溶剂溶解后，转移至不少于500ml的0.9%无菌氯化钠溶液中，用薄膜过滤法处理后测定。
效价测定取本品适量，精密称定，加水溶液并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取青霉素对照品适量，同法测定。按外标以峰面积计算，其结果乘以1.0658，即为本品效价。每1mg相当于1670青霉素单位。
3.5成品分装
抗生素产品一般分装为大包装的原料药，以供制剂厂进行小包装或制剂加工。也有一些抗生素工厂在无菌条件下用自动分装机进行小瓶分装。
第六章操作规程
6.1发酵工艺过程
6.1.1正常发酵（过程）
1、进料(基质)，开备料泵
2、开备料阀
3、备料后（罐重100000KG）关备料阀
4、关备料泵
5、开搅拌器
6、设置搅拌转速为200转
7、开通风阀
8、开排气阀
9、投加菌种
10、补糖，开补糖阀
11、补氮，开加硫铵阀
12、开冷却水，维持温度在25℃
13、PH值保持在一定范围内
14、前体超过1KG/M3（扣分步骤，出现则扣分）6.1.2出料
1、停止进空气
2、停搅拌
3、关闭所有进料，开阀出料
6.1.3发酵过程中PH值低
调节PH值
开大氨水流量
PH值指标
6.1.4发酵过程中PH值高
关闭进氨水
开大补糖阀
调节PH值
6.1.5发酵过程中溶解氧低
开大进空气阀V02
调节溶解氧大于30%
6.1.6残糖浓度低
开加糖阀补糖
6.1.7发酵过程中温度高
开通冷却水进水冷却
温度指标
6.1.8泡沫高
添加消泡剂
泡沫高度降低到30CM
6.2提炼工艺过程
6.2.1预处理操作
1、打开阀V14，加发酵液。
2、待加料至5000kg时，关闭阀V14。
3、打开预处理罐搅拌器
4、打开阀V13，加黄血盐，去除铁离子。
5、观察铁离子浓度变化，待铁离子浓度为零时，关闭阀V13。
6、打开阀V12，加磷酸盐，去除镁离子。
7、观察镁离子浓度变化，镁离子浓度为零时，关闭阀V12。
8、打开阀V11，加絮凝剂，去除蛋白质。
9、观察蛋白质浓度变化，蛋白质浓度为零时，关闭阀V11。
10、打开阀V16、V17及泵P5，同时打开转筒过滤器开关及后阀V18。
11、待发酵液经过滤排至混合罐B101后，关闭阀V16、V17、泵P5以及转筒过滤器开关及后阀V18。
12、停止预处理罐搅拌器。
6.2.2一次BA萃取操作
1、打开混合罐B101搅拌器
2、打开阀V19，加BA（醋酸丁酯）质量为发酵液的1/4~1/3倍。
3、关闭阀V19。
4、打开阀V22，加稀硫酸调节PH值。
5、待PH值调节至2~3时，关闭阀V22。
6、打开阀V21，加破乳剂。
7、加破乳剂量为100kg时，关闭阀V21。
8、打开阀V23、V24及泵P6，向分离机注液。
9、待分离机中有液位时，迅速打开A101开关。
10、打开萃余相回收阀V26，调节V26阀门开度，控制重相液位在总液位的80%左右，使轻相液能充分的溢流至B102。
11、待混合罐B101液体排空后，关闭阀V23、V24及泵P6。
12、停止混合罐B101搅拌器。
13、待分离机A101中液体排尽后，关闭阀V26。
14、关闭分离机A101开关
6.2.3一次反萃取操作
1、打开混合罐B102搅拌器。
2、打开V28，加碳酸氢钠溶液，质量为青霉素溶液的3~4倍，并调节PH值为7~8
3、待PH值调节至7~8时，关闭阀V28。
4、打开阀V29、V30及泵P7，向分离机A102注液。
5、待分离机A102中有液位时，迅速打开A102开关。
6、打开萃余相回收阀V32，调节V32阀门开度，控制重相液位在总液位的80%左右，轻相液能充分的溢流出。
7、待混合罐B102液体排空后，关闭阀V29、V30及泵P7。
8、停止混合罐B102搅拌器。
9、待分离机中剩余少许重液时，关闭阀V32，防止轻液流入混合罐B103中
10、关闭分离机A102开关
6.2.4二次BA萃取操作
1、打开混合罐B103搅拌器。
2、打开阀V33，加BA（醋酸丁酯）质量为发酵液的1/4~1/3倍。
3、关闭阀V33。
4、打开阀V35，加稀硫酸调节PH值。
5、待PH值调节至2~3时，关闭阀V35。
6、打开阀V36、V37及泵P8。
7、待分离机中有液位时，迅速打开A103开关。
8、打开萃余相回收阀V39，调节V39阀门开度，控制重相液位在总液位的80%左右，使轻相液能充分的溢流至脱色罐中。
9、待混合罐B103液体排空后，关闭阀V36、V37及泵P8。
10、停止混合罐B103搅拌器。
11、待分离机A103中液体排尽后，关闭阀V39。
12、关闭分离机A103开关。
6.2.5脱色罐操作
1、打开活性炭进料阀。
2、选择进料量，进料25kg
3、进料
4、关闭进料阀。
5、打开脱色罐搅拌器，并设定搅拌时间：10min
6、搅拌10min后，打开阀V41、V42及泵P9，将青霉素溶液经过过滤器排至结晶罐。
7、待脱色罐液体排空后，关闭阀V41、V42及泵P9。
8、停止脱色罐搅拌器。
6.2.6结晶罐及抽滤、干燥操作
1、启动结晶罐搅拌器
2、打开阀V43，向结晶罐中加入醋酸钠-乙醇溶液。
3、观察青霉素浓度，待青霉素刚好反应完时，关闭阀V43。
4、打开冷却水阀V44及VD10，控制结晶罐温度为5℃以下，并输入保持时间，保持10min。
5、打开阀V45、V46及泵P10，将结晶液排至真空抽滤机进行抽滤
6、待真空抽滤机中上层液位达到50%左右后，迅速打开真空阀V47，进行抽滤。
7、同时打开V48，回收母液。
8、待结晶罐中液体排空后，关闭阀V45、V46及泵P10。
9、停止结晶罐搅拌器
10、抽滤完成后，关闭真空阀V47。
11、待母液全部回收后，关闭阀V48。
12、点击“移出晶体”按钮，将抽滤后的晶体移入洗涤罐。
13、打开阀V49，加丁醇进行洗涤。
14、待丁醇加入量为500kg时，关闭阀V49。
15、启动洗涤罐搅拌器，并设定时间为8min。
16、停止洗涤罐搅拌器。并设定时间，保持10min。
17、打开阀V50，排出废洗液。
18、待废洗液排尽后，关闭阀V50。
19、点击“移出晶体”，将洗涤后的晶体移至真空干燥机。
20、启动干燥机，进行干燥，并设定时间为20min
21、关闭干燥机开关，停止干燥。
药理学--青霉素
青霉素 综述： 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。 分类: 按其特点可分为： 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌有效，但对绿脓杆菌效差。 药理作用： 内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆
青霉素皮试药配制方法
青霉素皮试药液配制方法： 青霉素1瓶80万u，注入4ml生理盐水，则1ml含20万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2000u 取0. 25ml，加生理盐水至1ml，则1ml含500u，即成青霉素皮试液。皮内注射0. 1ml含50 u 破伤风抗毒素（TAT）皮试液的配制方法： TAT 每支1500IU约0.7 ml，加水至1ml，抽取0. 1ml，加生理盐水稀释至1ml （含150IU），皮内注射0. 1ml含15IU。 细胞色素C皮试液的配制方法： 细胞色素C 每支2 ml含15mg，取0. 1ml，加生理盐水至1ml（1ml含0.75 mg）， 皮内注射0. 1ml含0.075 mg。 先锋酶素皮试液的配制方法： 先锋酶素0.5 g加生理盐水2 ml，则1ml含250mg 取0.2ml，加生理盐水至1ml，则1ml含30mg 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含3mg（3000 ug） 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含300 ug 皮内注射0. 1ml含30ug 长效青霉素皮试液的配制方法； 长效青霉素1瓶120万u，注入4ml生理盐水，则1ml含30万u 8 [<1?[b
取0. 1ml l含3万u，作画痕试验。 碘过敏试验： 30%泛影葡胺1ml缓慢静脉注射 链霉素皮试液的配制方法： 链霉素1瓶1g（100万u），加生理盐水至3. 5ml溶解后为4ml，则1ml含0.25 g（25万u） 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2. 5万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2500u 皮内注射0. 1ml含250万 精制抗狂犬病血清皮试液的配制方法： 抗血清每支400IU， 取0. 1ml，加生理盐水0·9ml，皮内注射0. 05ml，观察30分钟。 头孢唑啉钠皮试液的配制 0．5g/瓶头孢唑啉钠加等渗盐水至5ml －→0.1g/ml 取0.1ml瓶加4.9ml等渗盐水至5ml －→2mg/ml 取0.15g/瓶加4.85ml等渗盐水至5ml －→60μg/ml
青霉素过敏试验及过敏反应的处理
青霉素过敏试验及过敏反应的处理 青霉素主要用于敏感的革兰阳性球菌，阴性球菌和螺旋体感染。青霉素的毒性较低，最常见的不良反应是过敏反应，其发生率在各种抗生素中最高。为3%~6%。多发生于多次接受青霉素治疗者，偶见初次用药的患者。各种类型的变态反应(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)都可以出现，但以皮肤过敏反应和血清反应较为多见。前者主要表现为荨麻疹，严重者会发生剥落性皮炎；后者一般与用药后7~14天出现，临床表现与血清病相似，有发热、关节肿痛、皮肤发痒、荨麻疹、全省淋巴结肿大及腹痛等症状。上述反应多不严重，停药或应用H1受体阻断药可恢复。属Ⅰ型变态反应的过敏性休克虽然少见，但其发生、发展迅猛，可因抢救不及时而死于严重的呼吸困难和循环衰竭。 青霉素本身不具有免疫原性，其制剂中所含的高分子聚合物及其降解产物（如青霉素烯酸、青霉噻唑酸等）作为半抗原进入人体后，可与蛋白质、多糖多肽结合而成为全抗原，引起过敏反应。此外，半合成青霉素（如阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林等）与青霉素之间有交叉过敏反应，用药前同样要做皮试过敏试验。 （一）青霉素过敏试验法 青霉素过敏试验通常以0.1ml（含青霉素20~50U）的试验液皮内注射，根据皮球变化及患者全身情况来判断试验结果，过敏试验阴性方可青霉素治疗。 [目的] 通过青霉素过敏试验，确定患者是否对青霉素过敏，以作为临床应用青霉素治疗的依据。[操作前准备] 1.评估患者并解释 (1)评估患者：①用药史、过敏史及家族过敏史，如有青霉素过敏史者应停止该项试验。有其他药物过敏史或变态反应疾病史者慎用。②病情、治疗情况、用药情况。如曾使用青霉素，停药3天后再次使用；或在使用过程中改用不同生产批号的制剂时，需重做。③心理状态、意识状态，对青霉素过敏试验的认识程度、合作态度。 （2）向患者解释过敏试验的目的、方法、注意事项及配合要点。 2患者准备 （1）患者了解过敏试验的目的、方法、注意事项及配合要点。 （2）患者空腹时不宜进行皮试，因个别患者于空腹时注射药物，会发生有眩晕、恶心等反应，易于过敏反应相混肴。 3.护士自身准备衣帽整洁，修剪指甲，洗手，戴口罩。 4.用物准备 （1）基础治疗盘、1ml注射器、2~5ml注射器、4.5~5号、6号针头，青霉素药液、生理盐水。 （2）抢救用物：0.1%盐酸肾上腺素，急救小车（备常用抢救药物），氧气，吸痰器等。 5.环境准备注射环境安静、整洁、光线适宜。 【操作步骤】 1.试验液的配制以每ml含青霉素200~500U的皮内试验液为标准（表12-4），注入剂量为20-50U（0.1ml）。 表12-4 青霉素皮试试验液的配置（以青霉素钠80万U为例） 青霉素钠加0.9%氯化钠溶液每ml药液青霉素钠含量要点与说明 （ml）（U/ml） 80万U 4ml 20万·用5ml注射器，6~7号针头 0.1ml上液0.9 2 万·以下用1ml注射器，6~7号针头 0.1ml上液0.9 2000 ·每次配制时均需将溶液摇匀 0.1ml上液0.9 200 ·配制完毕换接4.5号针头，妥善放置
浅析青霉素的药理作用、过敏及注意事项
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/5a5937733.html, 浅析青霉素的药理作用、过敏及注意事项 作者：林会明杨光 来源：《科学与财富》2019年第13期 摘要：本文着重介绍一下青霉素的药理作用、毒性、副作用以及过敏原因，过敏后应该 怎样处理，使用时应该注意哪些事项， 关键词：青霉素；药理；毒性；过敏 一、青霉素药理药效 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细 胞壁，而人類只有细胞膜无细胞壁，青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10% ，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状 为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对该品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复。内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的 D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 青霉素用于敏感菌或敏感病原体所致的感染。溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、心内膜炎、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。梭状芽孢杆菌引起的破伤风和气性坏疽等。 二、青霉素药物毒性 青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足，其中的杂质容易使人体过敏。 ⒈过敏反应：青霉素过敏反应较常见，在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克（Ⅰ型变态反应）发生率为0.004%～0.015%，Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等，Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见，发生率为1%～7%。过敏性休克不及时抢救者，病死率高。因此，一旦发生必须就地抢救，立即给病人肌注
年产1000吨青霉素工厂工艺的设计说明
设计说明书 —年产1000吨青霉素生产工厂工艺设计 学院：生物与农业工程学院 专业：生物工程 ： 学号： 日期：2014年6月23日
摘要 本设计以注射用青霉素为背景，青霉素是一种治疗革兰氏阳性菌引起的各种疾病的常用药物，生产方法主要有化学合成法、半合成法、微生物发酵法。来进行年产1000吨青霉素发酵工段工艺的设计，包括以下几部分容:青霉素的背景知识及发酵生产工艺过程的简介;物料衡算和热量衡算;环境要求及废物处理和。另外，此设计还绘制了发酵车间布置图、发酵工艺流程图以及对生产过程中产生的废水、废气、废渣的处理作了简单的介绍。 关键词:青霉素;发酵;工艺流程;生产
目录 摘要 (2) 1前言 (6) 1.1青霉素的发现 (6) 1.2青霉素分子结构及分类 (7) 1.3青霉素的单位 (7) 1.4作用机理 (7) 1.5青霉素的应用 (8) 2生产工艺总述 (8) 2.1 生产方法 (9) 2.2 工艺流程图 (9) 2.3 发酵工艺特点 (9) 2.3.1菌种介绍 (10) 2.3.2菌种的保藏 (10) 2.3.3孢子的制备 (10) 2.3.4种子制备 (10) 2.3.5发酵培养基介绍 (10) 2.3.6灭菌 (11) 2.3.7发酵 (11) 2.4 提炼工艺过程 (11) 2.4.1发酵液预处理 (11) 2.4.2提取 (11) 2.4.3精制 (12) 2.4.4成品鉴定 (12) 3工艺条件计算 (12) 3.1物料衡算 (13) 3.1.1工艺技术指标及基础数据 (13) 3.1.2发酵车间的物料衡算 (13) 3.1.3 1000t/a青霉素发酵车间物料衡算 (15) 3.2 能量衡算 (16) 3.2.1发酵热的计算 (16) 3.2.2换热面积的计算 (17) 3.2.3冷却水用量计算 (17) 3.2.4蒸汽消耗量计算 (18) 3.2.5无菌空气消耗计算 (19) 4工厂设计 (19) 4.1厂址选择............................................. 错误!未定义书签。 4.1.1地理位置....................................... 错误!未定义书签。 4.1.2周边环境....................................... 错误!未定义书签。 4.1.3气候条件....................................... 错误!未定义书签。 4.1.4厂址区域....................................... 错误!未定义书签。 4.2工厂平面图........................................... 错误!未定义书签。 4.2.1工厂总平面布置图............................... 错误!未定义书签。 4.2.2主要建构筑物 (20)
常用皮试液配制方法
常用皮试液配制方法本页仅作为文档封面，使用时可以删除 This document is for reference only-rar21year.March
各种皮试液的配制方法 1、青霉素皮试液的配制 以青霉素一瓶（80万u）为例，注入等渗盐水4ml则每ml含20万u. 取加等渗盐水至1ml，每ml含2万u. 取加等渗盐水至1ml，每ml含2000u. 取加等渗盐水至1ml，每ml含200万u. 取青霉素皮试液（含20u）作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。 2、头孢唑啉钠皮试液的配制 0．5g/瓶头孢唑啉钠加等渗盐水至5ml －→ml 取瓶加等渗盐水至5ml －→2mg/ml 取瓶加等渗盐水至5ml －→60μg/ml 取头孢唑啉钠皮试液（含6μg）作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。 3、头孢曲松皮试液的配置 在1 g的头孢曲松钠中加入生理盐水4 ml,充分溶化,使每毫升浓度为250 mg/ml。 用1 ml注射器从上液中抽取 ml,加生理盐水至1 ml，使其浓度为50 mg/ml。 取 ml，加生理盐水至1 ml，使其浓度为5 mg/ml。 取 ml，加生理盐水至1 ml，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 取头孢曲松皮试液（含50 μg/ml）作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。 4、氨苄青霉素皮试液的配制 0．5g/瓶加等渗盐水至2ml －→250mg/ml 取0．1ml加等渗盐水至1ml －→25mg/ml 取0．1ml加等渗盐水至1ml －→ml 取0．1ml加等渗盐水至1ml －→ml 取氨苄青霉素皮试液（含25μg）作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。 5、破伤风抗毒素皮试液的配制 （1）每支安瓿内含TAT1500U，加生理盐水至1ml（因原液只有） （2）取加生理盐水充分摇匀，每ml含150u. 取（含15U）于前臂掌侧下段局部消毒后皮内注射，20min观察局部反应。6.门冬酰胺酶①皮试液的配制 a．取门冬酸胺酶1000u加生理盐水lml溶解后 即成1000u／ml. b．取上液0．lml加生理盐水稀释至lml即成。 ②皮试方法及结果观察取皮试液0．lml在前臂作皮内试验，结果判断同青霉素皮试。阳性者不可田。 ③注意事项 a．不同药厂、不同批号产品的纯度和过敏反应均有一差异，使用时必须慎重。 b．有过敏史的病人应十分小心或不用。
药厂车间设计试题(含答案)
一、名词解释 1. 生产车间：生产车间是指与原材料和各阶段产品有直接关系的车间，如生产成品与半成品的车间 2.辅助车间：辅助生产车间是指那些与原材料和各阶段产品没有直接关系，而只是负责供水、供电、供热、供气等用的车间 3. 公用系统：主要是指与工厂的各个车间、工段、以及各部门有着密切关系，且为这些部门所共有的一类动力辅助设施的总称 4. 洁净厂房：是指将一定空间范围内之空气中的微粒子、有害空气、细菌等之污染物排除，并将室内之温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计之房间 5.主导风向：指风吹向厂址最多的方向 6. 确认：证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 7.验证：证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 8. 全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式投资巨大、运行管理复杂、建设周期长 9.局部净化：以净化空调器或局部净化设备，在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化 10.超滤法制备纯化水的机制超滤是一种膜分离过程。它是以多孔性半透膜为介质，依靠薄膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行分离溶液中不同分
子量的物质的过程。 二、填空 1.从总体上来说，制剂药厂最好选在大气条件良好、(空气污染少)，无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、(化工区)、(风沙区)、(铁路)和(公路)等污染较多的地区，以使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。２.总图设计时，应按照上述各组成的管理系统和生产功能划分为(行政区)、(生活区)、(生产区)和(辅助区)进行布置 ３. 在防止污染的前提下，应使人流和物流的交通路线尽可能(径直)、(短捷)、(通畅)，避免(交叉)和(重叠) ４.生产负荷中心靠近(水)、(电)、(汽)、(冷)供应源 ５.药厂涉及的工程管线，主要有生产和生活用的(上下水)管道、(热力)管道、(压缩空气)管道、(冷冻)管道及生产用的(动力)管道、(物料)管道等，另外还有通讯、广播、照明、动力等各种(电线电缆) ６.药物制剂厂的厂区布置要能较好地适应工厂的近、远期规划，留有一定的发展余地。在设计上既要适当考虑工厂的（发展远景）和（标准提高）的可能，又要注意今后（扩建时）不致影响生产以及扩大生产规模的（灵活性） ７.洁净厂房的建筑方式分为（土建结构）和（装配式）两种，其中普遍采用（装配式） 8.设备选型宜选用（先进）、（成熟）、（自动化）程度较高的设备。 9.为方便生产车间进行（成本核算）和（生产管理），一般各车间的（水）、（电）、（汽）、冷量单独计算。（仓库）、（公用工程）设施、（备料）以及人员生活用室(更衣室)统一设置，按（集中管理）模式考虑
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效
好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A 相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性
各种药物的皮试方法
各种药物的皮试方法 青霉素皮试药液配制方法： 青霉素1瓶80万u，注入4ml生理盐水，则1ml含20万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2000u 取0. 25ml，加生理盐水至1ml，则1ml含500u，即成青霉素皮试液。皮内注射0. 1ml含50 u 破伤风抗毒素（TAT）皮试液的配制方法： TAT 每支1500IU约0.7 ml，加水至1ml，抽取0. 1ml，加生理盐水稀释至1ml（含150IU），皮内注射0. 1ml含15IU。 细胞色素C皮试液的配制方法： 细胞色素C 每支2 ml含15mg，取0. 1ml，加生理盐水至1ml（1ml含0.75 mg）， 皮内注射0. 1ml含0.075 mg。 先锋酶素皮试液的配制方法： 先锋酶素0.5 g加生理盐水2 ml，则1ml含250mg 取0.2ml，加生理盐水至1ml，则1ml含30mg 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含3mg（3000 ug） 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含300 ug 皮内注射0. 1ml含30ug 长效青霉素皮试液的配制方法； 长效青霉素1瓶120万u，注入4ml生理盐水，则1ml含30万u 取0. 1ml l含3万u，作画痕试验。 碘过敏试验：
30%泛影葡胺1ml缓慢静脉注射 链霉素皮试液的配制方法： 链霉素1瓶1g（100万u），加生理盐水至3. 5ml溶解后为4ml，则1ml含0.25 g（25万u） 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2. 5万u 取0. 1ml，加生理盐水至1ml，则1ml含2500u 皮内注射0. 1ml含250万 精制抗狂犬病血清皮试液的配制方法： 抗血清每支400IU， 取0. 1ml，加生理盐水0·9ml，皮内注射0. 05ml，观察30分钟。 头孢唑啉钠皮试液的配制 0．5g/瓶头孢唑啉钠加等渗盐水至5ml －→0.1g/ml 取0.1ml瓶加4.9ml等渗盐水至5ml －→2mg/ml 取0.15g/瓶加4.85ml等渗盐水至5ml －→60μg/ml 取头孢唑啉钠皮试液0.1ml（含6μg）作皮内注射，观察20分钟后，判断试验结果。头孢曲松皮试液的配置 在1 g的头孢曲松钠中加入生理盐水4 ml,充分溶化,使每毫升浓度为250 mg/ml。 用1 ml注射器从上液中抽取0.2 ml,加生理盐水至1 ml，使其浓度为50 mg/ml。 取0.1 ml，加生理盐水至1 ml，使其浓度为5 mg/ml。 取0.1 ml，加生理盐水至1 ml，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。
青霉素的药理
青霉素的药理、作用及其过敏反应 1 引言 青霉素是抗菌素的其中一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，它是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。它是一种高效、低毒、应用广泛的重要抗生素。它研制的成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，并带动了抗生素家族的诞生。青霉素类(Penicillins)属杀菌性抗生素，孕妇及儿童均可应用。新的半合成有耐青霉素酶的青霉素，如苯唑青霉素(苯唑西林，新青霉素Ⅱ)。还有半合成的广谱青霉素如羧苄西林、呋苄西林等。前者是用于治疗耐药的金黄色葡萄球菌的感染，而后者既能杀灭革兰阳性细菌，又能杀灭革兰阴性细菌。目前应用的各种青霉素制剂均能发生过敏反应，并且呈交叉性。继发性不良反应少见并且难以判定。长效制剂误注入血管内可引起栓塞，冠状动脉栓塞可引起死亡。误注入动脉内可产生严重的栓塞，引起肢体或器官坏死的严重后果。 2 青霉素的发现——人类医学史上的一个里程碑 青霉素是最早发现的抗生素。青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。 1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但在当时并未能引起重视，而且青霉素的提纯问题在当时也还没有解决。 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现很兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效也得到了证明。 正由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败
如何配制青霉素皮试液
一、如何配制青霉素皮试液？ 答：以青霉素钠80万∪，配置每毫升含青霉素钠500∪的皮内试验液为例。 二、如何判断青霉素皮试结果？ 答：（1）阴性：①局部皮丘反应：大小无改变，周围无红肿，无红晕；②全身情况：无自觉症状，无不适表现； （2）阳性：①局部皮丘反应：皮丘隆起增大，出现红晕，直径大于1㎝，周围有伪足伴局部痒感；②全身情况：也有头晕、心慌、恶心，甚至发生过敏性休克。 三、做青霉素过敏试验的注意事项有哪些？ 答：（1）青霉素过敏试验前详细询问患者的用药史、药物过敏史及家族过敏史； （2）凡初次用药、停药24小时再用，以及在应用中更换青霉素批号时，均须按常规做过敏试验； （3）皮肤试验液必须现用现配，浓度与计量必须准确；
（4）严密观察患者：首次注射后须观察30分钟，注意局部和全身反应，倾听患者主诉，并做好急救准备工作； （5）皮试结果阳性者不可使用青霉素，并在体温单、病历、医嘱单、床头卡醒目注明，注射薄上注销，同时将结果告知患者及其家属；（6）如对皮试结果有怀疑，应在对侧前臂皮内注射生理盐水，以作对照，确认青霉素皮试结果为阴性方可用药。使用青霉素治疗过程中要继续严密观察反应。 四、青霉素过敏性休克的临床表现有哪些？ 答:（1）呼吸道阻塞症状：由于喉头水肿、支气管痉挛，肺水肿引起的胸闷、气促、哮喘与呼吸困难，伴濒死感。 （2）循环衰竭症状：由于周围血管扩张导致有效循环量不足，而表现为面色苍白，出冷汗、发绀，脉搏细弱，血压下降； （3）中枢神经系统症状：因脑组织缺氧，可表现为面部及四肢麻木，意识丧失，抽搐或大小便失禁等； （4）其他过敏反应表现：可有荨麻疹，恶心、呕吐、腹痛与腹泻等。 五、青霉素过敏性休克的急救措施有哪些？ 答：（1）立即停药，协助患者平卧，报告医生，就地抢救； （2）立即皮下注射%盐酸肾上腺素1ml，小儿剂量酌减。症状如不缓解，可每隔半小时皮下或静脉注射该药，直至脱离危险期。盐酸肾上腺素是抢救过敏性休克的首先药物，具有收缩血管、增加外周阻力、提升血压、兴奋心肌、增加心输出量以及松弛支气管平滑肌等作用；（3）给予氧气吸入，改善缺氧症状。呼吸受抑制时，应立即进行口对口人工呼吸，并肌内注射尼可刹米、洛贝林等呼吸兴奋剂。有条件
青霉素过敏试验法
青霉素过敏试验法 使用青霉素前必须做过敏试验。对青霉素过敏者任何给药途径（如注射、口服、外用等）、任何剂量、任何类型的制剂均可发生过敏反应，故在使用各种类型的青霉素制剂前均须做过敏试验。使用青霉素治疗的病人，对首次用药、已接受治疗但停药3天以上者，或中途更换药物批号时，均必须重做过敏试验，结果阴性方可再用药。已知有青霉素过敏史、家族史者，禁止做过敏试验。 1、评估 1）了解病人病情、用药史、过敏史。 2）了解试验部位皮肤完整性、心理反应及合作程度。 2、计划 1）护理目标：①病人能说出青霉素皮试的目的及使用时的注意事项。②病人完全地接受青霉素皮试操作。③护患沟通有效，病人合作良好。 2）用物准备：同皮内注射法，另备试验药液及急救药物，如0.1%盐酸肾上腺素溶液。 3、实施： 1）护士洗手、戴口罩。 2）配制试验药液：以0.9%氯化钠注射液每毫升含200~500U青霉素G为标准。具体配制方法如下（以青霉素1瓶为40万U为例）。①注入2ml0.9%氯化钠注射液溶解青霉素，则每毫升含20万U。 ②取上液0.1ml，加0.9%氯化钠注射液至1ml，摇匀，则每毫升含2万U。③取上液0.1ml，加0.9%氯化钠注射液至1ml，摇匀，则每毫升含2000U。④取上液0.1ml或0.25ml，加0.9%氯化钠注射液至1ml，摇匀，则每毫升含200U或500U。 3）试验方法：按皮内注射法要求，在病人前臂掌侧下段1/3处皮内注入青霉素试验液0.1ml（含青霉素G20u或50U），20分钟后观察结果并记录。 4）结果判断：①阴性：皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症状。②阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于1cm，或红晕周围有伪足、痒感。严重时可发生胸闷、气短、发麻等过敏症状，甚至过敏性休克。 5）记录试验结果：将青霉素试验的结果在病人的体温单、医嘱单、注射卡、门诊卡、床头卡等处做好记录，并交代于病人及家属。 4、注意事项 1）若病人对要用的药物有过敏史，则不能做皮试，应和医师取得联系，更换其他药物。 2）消毒皮肤忌用碘酊，注射部位不可用手按揉，以防影响结果观察。 3）皮试液配制和皮试部位、注射剂量必须准确。
抗生素种类及作用和机制汇总
: 抗生素种类近年来内酰胺环。青霉素类和头孢菌素类的分子结构 中含有β-一）β-内酰胺类：-β）、单内酰环类(monobactams)，又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。内酰酶抑制剂（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。乙酰螺旋霉素、白霉素、临床常用的有红霉素、无味红霉素、（五）大环内脂类：麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆（六）作用于G+ 菌肽等。 菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、（七）作用于G 利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 D、博莱霉素、阿霉素等。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。: 内酰胺类抗生素β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床--lactams） 系指化学结构中具有ββ-内酰胺类抗生素（β内酰胺类等其他-最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好-非典型β特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种 临本类药化学结构，的优点。床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细
青霉素的研究综述
姓名：何科伟学号：09312071 班级：09药学（2）班 有关青霉素的研究综述 摘要：青霉素是一类被广泛应用的抗生素,在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。第二次时间大战期间，青霉素青霉素拯救了无数战士的生命，同时也成就了青霉素的工业化生产。人们把青霉素、原子弹和雷达并称为第二次世界大战期间的三大发明。时至今日它依然在发挥着重要的作用。 关键字:发现、发展、分类、作用机理、合理应用、耐药性、合成一、霉素的发现、发展史 (一）青霉素的发现 1928年9月，弗莱明来到实验室检查培养皿时发现一个没加盖的培养皿长出了一团青色的菌，但令他惊奇的是，与青色霉菌接触的葡萄球菌都在消。于是他又开始了进一步的研究，惊讶的发现，不仅这种青色霉菌有强烈的杀菌作用，而且培养汤也有较好的杀菌能力，于是他推论，真正杀菌的物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为“青霉素”。[1]. 1935年钱恩正注重研究溶酶菌的效能[2]，他在图书馆献时无意中发现了弗莱明发表的关于青霉素的文章，这篇文章极大地鼓舞了钱恩正的同事弗洛里。于是他们便把精力投入到青霉素的研究中去。经过多年的研究，于1940年两人把研究成果刊登在著名的杂志上，一直在关注这项研究的弗莱明发现了这篇文章，深受鼓舞，于是他们便开始一起有关青霉素的研究。第二次世界大战期间，青霉素派上了用场，一开始并不顺利，很多人对他表示怀疑，直到后来受伤的士兵越来越多，青霉素的需求也不断在增加，它的疗效也逐渐显露出来，救了许多受伤的战士。在诺曼底战役中，一位陆军少将由衷的称赞道：青霉素是治疗战伤的一个里程碑。并在军方的大力支持下青霉素走上了工业化生产的道路。使得曾经危害人类的疾病，如猩红热、白喉、淋病、梅毒、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。
各类青霉素皮试液的配制(更新版)
各类青霉素皮试液的配制法（更新版） 青霉素80万U/瓶：50u 80万青霉素加生理盐水溶解至4ml；（20万U/ml） 取上液0.1ml+生理盐水至1ml；（2万U/ml） 取上液0.1ml+生理盐水至1ml；（2千U/ml） 取上液0.25ml+生理盐水至1ml；（500U/ml） 取上液0.1ml作皮试（即50U） 160万青霉素加生理盐水溶解至4ml(40万U/ml) 取上液0.1ml+生理盐水至2ml;(2万u/ml) 取上液0.1ml+生理盐水至1ml；（2千U/ml） 取上液0.25ml+生理盐水至1ml；（500U/ml） 取上液0.1ml作皮试（即50U） 400万青霉素 首先将400万青霉素加生理盐水溶解至5ml （80万U/ml）取上液体0.1ml+生理盐水至2ml (4万u/ml) 取上液体0.1ml+生理盐水至2ml (2千u/ml) 取上液0.25ml+生理盐水至1ml；（500U/ml） 取上液0.1ml作皮试（即50U）
400万单位青霉素的另外一种配制方法： 取一支青霉素400万U,加生理盐水4毫升,每毫升含100万U 取0.1毫升加生理盐水1毫升,10万U /毫升 取0.1毫升加生理盐水1毫升，1万U /毫升 取0.1毫升加生理盐水1毫升，1000U /毫升 取0.5毫升加生理盐水至1毫升，500U / 毫升 取0.1毫升皮试，内含50U / 毫升 1g头孢皮试液配制法（头孢噻肟钠头孢曲松钠）1．于内含头孢1g的粉针剂瓶内注入4毫升生理盐水 2．取上液0.2ml加NS至1ml，则1毫升内含头孢曲松钠50m g 3．取上液0.1ml加 NS至1ml，则1毫升内含头孢曲松钠5mg 4．取上液0.1ml加NS至1ml，则1毫升内含头孢曲松钠0.5mg即配成试敏液 破伤风皮试液配制法 一支1500单位，取0.1ml（含150）加生理盐水稀释至1m l， 每0.1ml含15单位，做皮试用。 普鲁卡因皮试液配制法 一支40mg（2ml）浓度，取0.1ml加生理盐水稀释至0.8ml， 浓度为0.25％，取0.1m l做皮试。
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类及作用和机制
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抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(ｔｈienａmycins）、单内酰环类(monoｂacｔａms),β-内酰酶抑制剂(β-ｌaｃtaｍadeinhibitor ｓ)、甲氧青霉素类(methoxypeｎｉciuins)等。 (二）氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactａｍs）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白（penici ｌlｉｎbindｉｎg ｐｒoteiｎs,PＢPｓ），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPｓ的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-１。各种细菌细胞膜上的PＢPs数目、分子量、对β－内酰胺类抗生素的敏感性不同,但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PＢPs，PBＰ１A，PBP1B与细菌延长有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制,并溶解死亡，ＰBP2与细管形状有关,美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南)能选择性地与其结合,使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。ＰBP3功能与PＢP1Ａ相同,但量少，与中隔形成，细菌分裂有关,多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBＰ1和（或)PBＰ3结合,形成丝状体和球形体,使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。ＰＢP1，2,3是细菌存活、生长繁殖所必需，ＰＢP４，５,6；与羧肽酶活性有关,对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构:青霉素Ｇ是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。19５9年以来人们利用青霉素的母核６-氨基青霉烷酸(6-ＡPA),进行化学改造，接上不同侧链,合成了几百种“半合成青霉素”,有许多已用于临床,常用青霉素的化学结构和药理特性。 青霉素
青霉素过敏实验
青霉素过敏试验 (一)目的 鉴别青霉素过敏者。 (二)实施要点 1．评估患者： 评估患者目前病情、注射部位皮肤情况、治疗情况、用药情况、心理状态与合作程度，详细询问患者用药史、过敏史和家族史。 2．操作要点 试验液的配制： (1)核对医嘱、治疗卡，检查药物。 (2)消毒手法、配置溶液剂量准确。 (3)皮试液配置方法：以青霉素钠80万U为例 青霉素80万U+0．9％氯化钠溶液4ml=20万U青霉素钠／ml药液 0.1ml上液+0.9ml氯化钠溶液：2万U青霉素钠／ml药液 0.1ml上液+0.9mi氯化钠溶液=2000U青霉素钠／nd 0.1ml上液+0.9ml氯化钠溶液=200U青霉素钠／ml药液 试验方法： (1)核对并向病人解释。 (2)选择部位方法正确，尊重病人意愿。 (3)消毒皮肤范围、方法正确。 (4)穿刺手法、角度正确。 (5)给药剂量准确(皮内注射青霉素钠皮试药液O．1ml即含青霉素20U)、皮丘大小合适。 (6)交代注意事项、再次核对。 3．指导患者 (1)向患者解释操作的目的及配合、注意事项。 (2)告知患者皮试后二十分中钟内不要离开病房。 (3)如有不适及时告诉医护人员。 (三)注意事项 1．做皮肤过敏实验前，应详细询问用药过敏史及家族史，有过敏者严禁做过敏试验。 2．凡首次使用青霉素、停药3天以上或用药中途更改批号者，需做青霉素皮试。 3．长效青霉素在每次注射前均应做皮试。 4．注入皮内试验药液剂量应准确，针头不宜过深，以免刺入皮下引起出血，拔针后勿按压局部，以免影响效果。 5．皮肤试验药液要现配现用。 6．认真判断结果，严格掌握时间。 结果判断： 阳性：局部皮丘隆起增大，出现红晕，直径大于1cm，周围有伪足伴局部痒感，可有头晕、心慌、恶心，甚至发生过敏性休克。 阴性：局部皮丘大小无改变，周围无红肿，无红晕，无自觉症状，无不适表现。 7．如对皮试结果有怀疑，应在对侧前臂皮内注射生理盐水0．1ml，以作对照，确认青霉素皮试结果为阴性方可用药。使用过程中要继续严密观察反应。