支气管扩张剂作用的分子药理机制
支气管扩张剂作用的分子药理机制课件
b2-Agonist
受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受 UNCOUPLIN体 。G某种程度DO的W缺N失-R，EG该U过L程AT又IO称N为隔离
B g B2
AC as
ATP
cAMP
PKA
CREB
B2Βιβλιοθήκη PPcAMP PKACREB
Cell membrane
mRNA STABILITY TRANSCRIPTION
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAY SENSORY NERVES
Contraction (% control)
Guines pig bronchiinvitro EFS: 40v, 0.5ms,6Hz
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Increased maximal airway narrowing in asthma
Thickening and increased stiffness Inner airway wall
Hypertrophy and increased contractility Airway smooth muscle
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
微动力学
福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
微动力学
沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢
油/水＝23000/1 膜吸收(<1分钟) 慢吸入 (25分钟) 如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶
支气管扩张剂的临床及药理
支气管扩张剂的临床及药理支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科高兴林罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator) 是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。
通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药(色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂)及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。
一．β受体激动剂(β-agonists )1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline) 有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline ，IPA) [1]。
后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有β1、β2、β3 和β4 共4种亚型。
β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)- 腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵, 使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度, 使平滑肌松弛。
β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。
β2AR 广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara 细胞分泌等。
β受体激动剂(β-agonists )按其选择性和药效持续时间的不同, 可大致分为非选择性和选择性β-agonists 两类。
肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist, 可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱, 具有相对较弱的β-agonist 。
《支气管扩张药》课件
长期使用支气管扩张药可能导致病原 体产生耐药性，使药物疗效降低。
依赖性
部分患者可能对药物产生依赖性，停 药后出现戒断症状，如呼吸困难、焦 虑等。
药物相互作用与配伍禁忌
药物相互作用
支气管扩张药与其他药物同时使用时可能产生相互作用，影响疗效或增加副作 用。
配伍禁忌
某些支气管扩张药与特定药物同时使用可能产生严重不良反应，甚至危及生命 。
《支气管扩张药》ppt课件
contents
目录
• 支气管扩张药概述 • 常用支气管扩张药介绍 • 支气管扩张药的副作用与注意事项 • 支气管扩张药的合理选用与治疗方案 • 支气管扩张药的未来发展与研究方向
01
支气管扩张药概述
定义与分类
定义
支气管扩张药是一类能够扩张支 气管平滑肌的药物，主要用于治 疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（ COPD）等呼吸系统疾病。
通过抑制磷酸二酯酶活性，增 加细胞内环磷酸腺苷浓度，松 弛气道平滑肌，扩张支气管。
常用药物
氨茶碱、茶碱缓释片等。
适应症
用于治疗支气管哮喘、慢性阻 塞性肺疾病等。
注意事项
使用后可能出现恶心、呕吐、 心律失常等不良反应，需注意
监测血药浓度。
其他支气管扩张药
作用机制
通过其他机制松弛气道平滑肌 ，扩张支气管。
耐药机制研究与克服策略
耐药机制研究
深入探讨支气管扩张药耐药的产生机制，包括基 因突变、药物代谢酶活性改变等。
克服耐药策略
研究克服耐药的方法，如开发新的药物作用靶点 、使用逆转耐药的药物等。
耐药监测与预防
建立耐药监测体系，及时发现耐药病例，采取有 效措施防止耐血
部分患者可能出现心肌缺 血症状，如心绞痛、心肌 梗死等。
支气管扩张剂的合理使用
01
气道平滑肌受体分布特点
02
腺 苷 受 体
腺苷引起哮喘气道痉挛的机制为：1、直接作用于气道平滑肌上的AR；2、通过作用于肥大细胞和嗜碱性细胞上的AR，使之释放组织胺，引起气道平滑肌收缩；3、腺苷通过刺激肺内胆碱能神经释放乙酰胆碱，导致气道收缩。
一般特性：亲水性很强, 可直接作用于受体膜外活性部位, 始动作用很快, 但维持活性状态时间有限, 疗效最多维持4～ 6 小时。 扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的10～20倍，而对心血管的副作用仅为后者的1/10。 常用药品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特罗（procaterol,美喘清）。
肺内均有分布，它们也均为具有7个跨膜结构区的G-蛋白耦联受体超家族。
A1R和A3R与Gi蛋白耦联，使胞内cAMP减少，导致细胞增殖、释放炎症介质和前炎性细胞因子及支气管收缩。
A2R则与Gs-蛋白耦联，使腺苷酸环化酶活化，胞内cAMP增多，发挥上述相反的生物学效应。
腺 苷 受 体
气道平滑肌受体分布特点
支气管平滑肌的收缩机制
IP3动员细胞内Ca2+释放
已释放的Ca2+ 通过钙诱导性钙释放机制, 进一步促进Ca2+ 释放。此外, 激动剂亦可通过膜上钙通道, 增加Ca2+ 内流。从而引起[Ca2+ ]i 上升。Ca2+ 与钙调蛋白结合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白轻链上丝氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性增加, 肌丝滑行, 平滑肌收缩。当细胞内[ Ca2 + ]i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）激活，使磷酸化的MLC脱磷酸化,肌球蛋白与肌动蛋白相互脱离,平滑肌松弛
新型超长效支气管扩张剂——茚达特罗
新型超长效支气管扩张剂——茚达特罗发表时间：2014-06-03T15:31:21.170Z 来源：《中外健康文摘》2013年第50期供稿作者：何乐伟1 戴路明2（通讯作者）[导读] 茚达特罗的药理学效应是通过活化细胞内腺苷酸环化酶，催化腺苷三磷酸转化为环腺苷酸，进而松弛呼吸道平滑肌。
何乐伟1 戴路明2（通讯作者）（1昆明市第一人民医院呼吸二科云南昆明 650034）（2昆明医科大学第一附属医院呼吸二科云南昆明 650032）【摘要】茚达特罗是一种新型超长效β2受体激动剂。
大量的临床前试验及临床试验证实茚达特罗起效迅速，在体内5min即可产生支气管舒张作用，支气管舒张作用持久，作用持续时间长达24 h，每日只需用药一次即能良好控制慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难症状，改善肺功能及健康状况，减少使用急救药物及AECOPD的发生。
此外，茚达特罗引起的全身不良反应少，程度轻，安全性和耐受性好，为治疗慢性阻塞性肺疾病提供了一个新的选择。
【关键词】茚达特罗 β2受体激动剂慢性阻塞性肺疾病【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）50-0073-02 慢性阻塞性肺疾病是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，其患病率、致残率及病死率均较高，并给家庭及社会带来沉重的经济负担[1]。
茚达特罗(indacaterol，QABl49)是Novartis公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂。
2009年9月该药的Ⅲ期临床试验结果显示：茚达特罗起效快，作用持续时间长，吸入茚达特罗后5min至24h，FEV1较安慰剂组明显增加。
印达特罗还可减少肺过度充气，明显改善吸气容积和运动耐受力[4]。
2012年7月印达特罗已在我国批准上市。
该药每日只需吸入一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为COPD和哮喘治疗的新选择[5]。
1 药理学特性1.1茚达特罗的化学结构茚达特罗的分子结构是从卡莫特罗的基础上发展而来的，其分子结构有别于现有的LABA，拥有类似福莫特罗的高效能头部基团（8-羟基1H喹啉2酮），因而起效迅速，其尾部基团5[ (R)2 (5，6—乙基-茚-2-基氨基-1一羟基乙基)]较沙美特罗更紧凑、更短，不能自由旋转，因而不会影响细胞膜的液态有序性，可提高受体效能，尾部的乙基基团使其有长效和速效的特点。
支气管扩张剂对治疗气道狭窄有一定效果
支气管扩张剂对治疗气道狭窄有一定效果支气管扩张剂是治疗气道狭窄常用的药物之一。
它通过放松支气管平滑肌，扩张气道，改善通气功能。
本文将就支气管扩张剂的作用机制、治疗效果以及使用注意事项进行讨论。
一、支气管扩张剂的作用机制支气管扩张剂主要通过激活β2受体来产生药理效应。
在气道平滑肌细胞中，β2受体的激活可引起腺苷酸环化酶的活化，导致环磷酸腺苷（cAMP）浓度的增加。
cAMP的增加进一步激活蛋白激酶A （PKA），引起支气管平滑肌细胞的舒张。
此外，支气管扩张剂还可抑制炎症细胞释放炎症介质，减少黏液分泌，改善气道通畅度。
二、支气管扩张剂的治疗效果1. 改善气道通畅度：支气管扩张剂可以迅速扩张支气管，减轻气道狭窄，提高气道通畅度。
临床试验证实，支气管扩张剂可以改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的通气功能，缓解呼吸困难。
2. 减少症状发作：气道狭窄常导致喘息、咳嗽等症状的发作。
支气管扩张剂可通过放松支气管平滑肌，减少痉挛，从而减少呼吸道症状的发作。
哮喘患者常常使用支气管扩张剂来缓解急性发作症状。
3. 预防气道狭窄加重：支气管扩张剂还可用于预防气道狭窄的加重。
在运动诱发性哮喘的治疗中，使用支气管扩张剂可以改善运动过程中的气道狭窄，减少症状的发作。
三、支气管扩张剂的使用注意事项1. 合理使用剂量：支气管扩张剂的剂量需要根据患者的具体情况进行调整。
剂量过大可能会导致副作用，如心悸、震颤等。
因此，患者在使用支气管扩张剂时应遵循医生的建议，注意合理用药。
2. 注意副作用：支气管扩张剂在治疗过程中可能出现一些副作用，如心悸、头晕、口干等。
患者在使用药物时应留意自身的反应，如有严重不适应立即就医。
3. 结合其他治疗手段：支气管扩张剂通常与其他药物（如糖皮质激素）联合使用，以达到更好的治疗效果。
在治疗气道狭窄时，医生会根据患者的病情综合考虑，制定个体化的治疗方案。
结语：支气管扩张剂作为治疗气道狭窄的有效药物之一，在改善气道通畅度、减轻症状发作方面具有一定的效果。
支气管扩张剂
支气管扩张剂简介：支气管扩张剂即止喘药。
主要是解除支气管痉挛，控制哮喘急性发作，但无抗炎作用。
由于支气管扩张剂作用快而明显，易被患者接受，但不能过度依赖这些缓解症状的药物。
中重症哮喘患者在用β2受体激动剂时，应和皮质激素同时吸入，双管齐下，才能取得较好的疗效。
β2肾上腺素受体激动剂（β2受体激动剂）β受体存在于心血管、肺及肌肉等组织器官内，可分为β1及β2两种。
作用于β1受体的兴奋药，能增加心肌收缩力，加快心跳，抑制肠道蠕动。
作用于β2受体的兴奋药，则可以舒张支气管，增强气道上皮细胞纤毛的清除作用，并能使血液中嗜酸细胞减少等。
β2受体激动剂，如沙丁胺醇，即可以口服，又可以吸入；既有长效制剂，又有短效制剂。
通常采用气雾剂吸入途径，如舒喘灵，一般吸入5 一10 分钟后，即起到平喘作用，但只能维持3 小时至6 小时。
而长效气雾剂“施立稳”或口服“全特宁”、“美喘清”，可以维持12 小时。
需要注意的是，β2受体激动剂最好是在有症状时按需使用。
如果过多依赖β2 激动剂，可能意味着抗炎症治疗不够，或者吸入方法不正确，或合并有其他感染问题。
β2受体激动剂除了用气雾剂吸入外，还可以用舒喘灵水溶液，用空气压力泵或氧气筒作动力，通过雾化器雾化给药，起效快而副作用小，是目前哮喘急性发作时的首选治疗方案。
分类茶碱类氨茶碱与β2受体激动剂作用相似，可以松弛气道平滑肌，并有兴奋心脏和中枢神经系统的作用，使呼吸道分泌物较易排出，还能消除呼吸肌疲劳。
常用的药物有普通氨茶碱片、长效茶碱等。
一般普通氨茶碱片为每6 一8 小时服药1 次，儿童每次可用（4 一5 ) 毫克／每千克体重。
长效茶碱为间隔12 小时服药，每次（8 一10 ）毫克／每千克体重。
成人一般每次用0 . 1 克至0 ．15克，每天2 次。
现在还有每日服1 次便可维持24 小时的制剂“优喘平”。
但是茶碱有时可以引起恶心呕吐、腹部不适、心动过速、心率失常等副作用，应饭后服用。
支气管扩张剂的临床及药理
支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科高兴林罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。
通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药（色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂）及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。
一．β受体激动剂（β-agonists）1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline)有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline，IPA)[1]。
后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有β1、β2、β3和β4共4种亚型。
β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛。
β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。
β2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara 细胞分泌等。
β受体激动剂（β-agonists）按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性和选择性β-agonists两类。
肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist,可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱,具有相对较弱的β-agonist。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Salbutamol Hydrophilic Short duration Fast onset
Formoterol Intermediate Long duration Fast onset
Salmeterol Lipophilic Long duration Slow onset
Anderson., Life Sci 1993
b受体激动剂的母核
CH b
CH a
NH
苯乙胺核
b2-agonists化学结构
HO
CH 2
HO
OH CHCH 2NH
O CH 3 CH 3 CH 3 H HO N
H OH CH 3 O CH 3
CHCH 2NHCHCH 2
Salbutamol: short side chain
Formoterol: medium side chain
70
control
Formoterol
Salbutamol Histamine b2-Agonist
60
50 40
30
20 10
?
0
Plasma exudation
EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAY SENSORY NERVES
Guines pig bronchiinvitro EFS: 40v, 0.5ms,6Hz
slow
oral terbutaline oral salbutamol oral formoterol
M A I N T E N A N C E
short
long
福莫特罗 是 沙美特罗 是
b2受体完全激动剂(full agonist) b2受体部分激动剂(partial agonist)
部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发 较弱的生理效应，即内在活性(intrinsic activity) 小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合 和激发效应。
Acetylcholine
Cholinergic nerve Eosinophil ? Mast cell
-
b2-Agonists
-
• 所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿 茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改 变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其 他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷 类），可防止儿茶酚－氧－甲基转移酶 （COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作 用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性 就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上 腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的 抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选 择性更强。
M2
Pilocarpine Gallamine AF-DX 116 Methoctramine
M3
– 4-DAMP HHSiF
Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic
Airway held open by alveolar atteachments
Airway obstructed by lossof attachments Mucosal inflammationand fibrosis Mucus obstruction of lumen
三大类支气管扩张剂作用机制
b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图
b2-Agonist b2AR
K+
Blocked by CHARYBDOTOXIN来自Cell membrane
AC
as
GS
as
GS
Ca2+-activated K+ channel activation ↓PI hydrolysis
ATP
Cyclic 3’5’AMP PKG PKA
↑Na+/Ca2+ exchange
↑Na+/K+ ATPase ↓MLCK
GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶A PI：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶 Barnes PJ AJRCCM 1995
微动力弥散理论
Aqueous biophase
Cell membrane with ß2-receptor
包括三个主要过程：1.受体从 腺苷酸环化酶上解偶联； 2.解偶联的受体从细胞膜上内 陷； 3.内陷后的受体磷酸化。
NH2
b2-Agonist
Cell membrane
P
as
P
cAMP PKA PKC PTK
P P
B Arrestin
P
P
b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。 磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶 联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶 (b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)
微动力学
福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快
微动力学
沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢
油/水＝23000/1 膜吸收(<1分钟) 慢吸入 (25分钟) 如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶
ASP 113
Active site
SER 205
SER 207
Exosite
a b g
G-Protein
The exosite binding hypothesis
节后神经 M2 ACH
M3
+
气道平滑肌
Receptor M1
M2 M3 M4 M5
Muscarinic Receptors in the Lungs
Location in Human Lung Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls Post-ganglionic parasympathetic nerves Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells Not detected Not detected
Neutrophil function
MAST CELL b2-DRENOCEPTIORS
Histamine Methacholine Direct Histamine LTD4 Airway Smooth muscle Mast cell Allergen Adenosine Indirect
HO
CH 2 HO
OH CHCH 2NHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2
Salmeterol: long side chain
人类b2肾上腺受体的分子结构
糖基化
NH2
EL1
2
3
细胞外 细胞膜
VI 3 VII 4
TMD I
胞浆
IL1 II
III 2
IV
抗胆碱能药物
M1
M2
M3
cGMP cAMP 舒张 AMP
平滑肌细胞
收缩
ß 2-受体激动剂
茶碱
• β肾上腺素能受体激动剂做为最主要 的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性 阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾 病的治疗中得到了广泛的应用。
b2-Agonists
-
Smooth muscle Histamine LTD4
V
棕榈酰化榈
413氨基酸 b2激动剂结合点
COOH
• β受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而 介导其活化过程。β受体的信号转导系统 是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环 化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括α、 β 、 γ 亚单位， G 蛋白可以兴奋（ Gs ）或 抑制（ Gi ）腺苷酸环化酶，因此可以增 加或减少细胞cAMP的浓度。
-
O - CH2- CH2- CH2- CH2
Active site
Exo-site
ß2-receptor
Johnson, Med Res Rev, 1995
Classes of b2-agonists
Speed of onset
RESCUE MEDICATION
fast onset, short duration
Mechanism of action of b2-agonists
Bronchodilatation
b2-agonists
Plasma exudation Bacterial adherence
Cholinergic neurotransmission
Mucociliary clearance
b2-Agonists
AMP>methachaline/histamine protection = Mast cell stabilising effect
EFFECT OF INHALED b2-AGONWISTS ON PLASMA EXUDATION IN AIRWAYS
Guinea pig trachea
Inflammatory cell
ACh Parasympathetic ganglion ACh ACh
Submucosal gland
Airway epithelium
Airway irritants, mediators
Barnes PJ (1999)
节前神经
胆碱能受体
N
副交感神经节
+
M1 +
fast onset, long duration
fast
inhaled terbutaline inhaled salbutamol