MAS噬血细胞综合征
MAS
一、认识过程
1985年Hadchouel等 第一次报道了7例SOJIA患儿伴有急性出血、 肝脏及神经系统异常表现等一组临床综合征，指出可能由药物和感 染诱发，而且可能与巨噬细胞活化有关。
环孢素A
应用环孢素A是因为能够治疗一些巨噬细胞活化的疾病，如HLH。其确切 的免疫学机理并不十分清楚，但与环孢素A对T淋巴细胞活化的早期抑制 有关，也可能抑制编码细胞因子基因的转录。环孢素A还能够抑制巨噬细 胞产生TNF-ft．、IL一1、IL-6等细胞因子。还有报道认为环孢素A能够抑 制巨噬细胞表达可诱导性一氧化氮合成酶及环氧化酶Ⅱ，使一氧化氮及 前列腺素E2表达减少。此外它还能够抑制细胞表面的共刺激分子，使得 树突状细胞激活T细胞的抗原呈递功能降低。总之，环孢素A能通过抑制 巨噬细胞和T细胞而达到治疗MAS的有效作用，所以也有学者将其定为治 疗MAS的一线药物。 常用剂量为2～8 ms／(kg· d)，急性期静脉用药为佳，病情控制后改为口 服治疗，应用本药需要监测血药浓度。
风湿性疾病的一种严重并发症 — — 巨噬细胞活化综合征
巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的有潜在生命危险 的风湿性疾病的并发症，容易并发在幼年特发性关节炎全 身型(SOJIA)。
临床表现主要以发热、肝睥淋巴结增大、全血细胞减少、 肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为 特征 。 实验室检查血沉降低、血清铁蛋白增高，骨髓穿刺活检可 见吞噬血细胞。
组织病理学特征可以在骨髓穿刺活检、淋巴结活检或肝睥活检时发现分化完好的 极度活跃增生的吞噬了血细胞的吞噬细胞 。但并不是所有患者均可以发现，尤其 在疾病早期。但如果发现吞噬细胞，则对诊断有非常重要的意义。
噬 血 细 胞 综 合 征
陷。最近的研究提示，与10q21—22位点有关的穿孔素基因突变可出现于
• 20％ ～40％的FHL病人，另一个位于9q21．3—22(FHL1)的基因突变出现于10
％的FHL病人。还有其他相关基因被发现
• 此外，最新研究还发现hMunc基因突变也是引பைடு நூலகம்FHL的原凶。
hemophagocytic lymphohistiocytosis，iHLH)：
Chddiak Higashi综合征(CHS)；
格里塞利综合征(Griseelli syndrome，GS)；
x性联淋巴增生综合征（XLP）
遗传性HPS 目前，将FHL及其基因异常分为4类，即
FHL一1～4，
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)
两种疾病均可表现为:
发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、肝功能异 常、出血等，在骨髓、淋巴结、肝、脾组织中可以见到 吞噬红细胞或血小板的噬血组织细胞。
以往按照细胞形态将两个“疾病”区别并确诊。通过细 胞免疫表型及染色体分析等方面的研究，发现MH的恶性 组织细胞大多数为淋巴系来源的细胞，如 变性大细胞淋 巴瘤等，从某种意义上讲也包含HLH，从而有必要将两种 “疾病”重新“定位”。现仅对儿童噬血细胞综合征进
1．原发性或遗传相关性噬血细胞综合征(primary or hereditary
hemophagocytlc lymphohistiocytosis，pHLH or hHLH) (1)家族性噬血细胞综合征(FLH )：
已知基因缺陷(穿孔素、Muncl3．4、Syntaxinl1)；未知基 因缺陷
(2)免疫缺陷综合征相关性HPs(immuncx．teficiency syndrome related
巨噬细胞活化综合征[巨噬细胞活化综合征]
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巨噬细胞活化综合征[巨噬细胞活化综合征]巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症。
简介临床主要表现为持续发热，淋巴结及肝脾肿大，全血细胞减少，严重肝功能损害，凝血障碍及神经系统受累等多脏器病变，骨髓细胞学显示有分化良好的巨噬细胞吞噬血细胞现象。
又称继发性或反应性噬血性淋巴组织细胞增生症(secondary orreactive hemophagocytic lymphohistiocytosis),是T淋巴细胞和分化良好的巨噬细胞过度活化和增生，进而产生细胞因子风暴，导致机体异常免疫状态，死亡率极高。
常并发于感染、肿瘤和自身免疫性疾病，尤其多见于幼年特发性关节炎全身型诱发因素目前MAS的确切触发因素不明确，但其与原发病活动、感染、药物等因素存在相关性。
有证据显示，任何感染原均可触发MAS的发生，尤其以EBV和其他疱疹类病毒最多见。
近10年文献资料显示在治疗JIA过程中部分药物可触发MAS。
这些药物包括非甾体类抗炎药(如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等)、病情改善药(如金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺等)及生物制剂[重组可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白etanercept和infliximab、粒细胞集落刺激因子(G2CSF)、白细胞介素21受体拮抗剂anakinra]等。
发病机制最近研究发现soJIA中MAS的发病机制可能是穿孔素基因异常表达和自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱导致机体内细胞因子风暴反应所致。
NK细胞功能紊乱①、可能解释为NK细胞在感染早期具有清除感染原，去除引起抗原产生刺激来源；当NK细胞功能减低时，这种清除能力降低，进而导致抗原驱动T细胞持久激活和巨噬细胞活化因子过度产生引起免疫损伤。
②、可能解释是与NK细胞的免疫调节作用(immunoregulatoryrole)有关。
感染清除后，由于细胞毒细胞功能缺陷不能提供清除活化T细胞的凋亡信号，这些T细胞持续分泌细胞因子，包括γ2干扰素和粒/巨集落刺激因子，进而持久的巨噬细胞活化导致组织浸润和高水平的TNF2α、IL21和IL26的产生，引起系统和器官损伤。
噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
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流行病学
SHLH可发生于任何年纪人群 FHLH主要见于儿童（尤其＜1岁） FHLH年发生率为1.2/百万儿童 M=F 有报道夏季多发 与遗传、感染、肿瘤和本身免疫病相关 似乎存在地理和种族差异 近年来，EBV-HLH日益受到重视
噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
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病因与发病机制
噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
Responsible for the translocation of granzyme B from cytotoxic cells into target cells; granzyme B then migrates to target cell nucleus to participate in triggering apoptosis.
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Infection-associated HLH
Develops as the result of infection Viral (most common), bacterial, fungal, parasites Often in immunocompromised hosts (HIV, oncologic, Crohn’s disease)
噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
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噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
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FHLH与SHLH判别
年纪 怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征 (MAS)—FHLH-2(NK细胞PRF1表示↓) SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 本身免疫病:soJRA、SLE
噬血细胞综合征发病机制诊疗和治疗
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儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识
儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识关键词巨噬细胞活化综合征；风湿病；儿童；共识；中国巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险［1］。
多种儿童风湿性疾病均可并发MAS，其中以全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）最多见，也可见于儿童系统性红斑狼疮（juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）等其他儿童风湿性疾病。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，分为原发性（遗传性）HLH和继发性（获得性）HLH。
原发性HLH也称为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），由基因突变导致。
继发性HLH可伴发于基础疾病如感染、肿瘤及风湿性疾病者［2-3］。
1985年，Hadchouel等［4］报道了一组幼年型类风湿关节炎（JRA）患儿出现以急性出血、肝损伤及神经系统异常为主要表现的临床综合征，这是MAS的首次报道。
1993年，有学者在儿童风湿病中发现了单核巨噬细胞系统活化的证据，由此，首次提出了MAS的概念［5］。
2001年国内首次报道了儿童MAS病例［6］。
迄今为止，MAS尚无更为精确的定义，为方便与原发性HLH及感染、恶性肿瘤等继发性HLH相区别，暂将该综合征定义为风湿性疾病相关的并发症。
目前认为MAS与HLH应属于同型异质性疾病，在临床表现、病理生理过程方面有相似之处，但在其遗传背景、触发因素等方面存在差异，在治疗的选择和转归方面亦不尽相同。
噬血细胞综合征的诊断和治疗
五、HLH的治疗
3．挽救治疗 初始诱导治疗后的2～3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达
到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救 治疗，国内外尚无统一的推荐方案。综合目前各临床试验的研究结果和 药物在我国的上市情况，推荐下列挽救治疗方案。
（1） DEP或L-DEP联合化疗方案：DEP方案是一种由脂质体多柔比星、 VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。起始剂量为脂质体多柔比星25 mg·m-2·d-1 d1，VP-16 100 mg·m-2·d-1 d1（年龄剂量调整原则可参照诱导 治疗方案），甲泼尼龙15 mg·kg-1·d-1 d1～3，0.75 mg·kg-1·d-1 d4～7， 0.25 mg·kg-1·d-1 d8～10，0.1 mg·kg-1·d-1维持至下一疗程。该方案每2周重 复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可改为2 mg·kg-1·d-1。 病 情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。
五、HLH的治疗
2．CNS-HLH治疗
对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲 氨蝶呤和地塞米松（MTX/Dex），剂量如下：年龄<1岁，6 mg/2 mg （MTX/Dex）；1～2岁，8 mg/2 mg；2～3岁，10 mg/4 mg；>3岁，12 mg/5 mg。每周鞘内注射治疗需持续到中枢神经系统（临床和CSF指数） 恢复正常至少1周后。
四、HLH诊断程序
3．筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型 通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，确定导致HLH的可能
原因。 （1）病史询问：应仔细询问婚育史、家族史、过敏史，有无皮疹或淋巴
结肿大，有无发热、盗汗、体重下降；详细了解特殊药物使用情况；详 细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。 （2）感染因素：完善细菌、真菌、病毒、寄生虫等相关检查。需要指出 的是，EBV感染都可能参与在各种类型HLH的复杂的疾病过程中，因此 诊断EBV-HLH需要全血和（或）血浆中检测出EBV-DNA，和（或）活体 组织病理检查EBV编码的小RNA（EBER）阳性，并排除其他可能导致 HLH的原因。血清EBV抗体阳性可作为EBV感染的参考。
2021年全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征诊断和治疗(全文)
2021年全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征诊断和治疗（全文）摘要巨噬细胞活化综合征（MAS）是继发于风湿免疫性疾病基础上的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），也是儿科急性危重症，其中，以全身型幼年特发性关节炎（sJIA）相关MAS（sJIA-MAS）最为常见，且具有较高的病死率，早期诊断、及时治疗是改善预后的关键。
虽然sJIA-MAS和HLH具有相似的临床和实验室特征，但由于二者的基础疾病不同，因此诊断标准也有所差异。
糖皮质激素和环孢素A是MAS 的一线治疗药物，但仍存在较大挑战，生物制剂靶向药物逐步被提出作为难治性MAS的治疗选择，甚至作为MAS的一线药物。
该文重点阐述sJIA-MAS的临床和实验室特征、生物标志物、分类标准及治疗进展。
关键词全身型幼年特发性关节炎；巨噬细胞活化综合征；噬血细胞性淋巴组织细胞增多症巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）被定义为继发于风湿免疫性疾病基础上的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是儿科急性危重症，一旦发生，常导致多器官功能衰竭甚至死亡，因此，近年来已受到儿科医师尤其是儿童风湿科医生的高度关注。
MAS并非一个独立疾病，是疾病发展的不同阶段，也是不同疾病走向相似病理变化的同一过程。
尽管MAS和HLH二者在临床、实验室指标及病理有很多相似之处，但是，由于二者的基础疾病不同，因此，MAS的诊断标准并不等同于HLH，当以HLH分类标准来诊断MAS时，有可能导致MAS诊断延误而耽误治疗［1-3］。
MAS最常见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）或成人Still病（AOSD），发生率约为10%，而亚临床型sJIA合并MAS （sJIA-MAS）发生率可高达30%～40%；其次见于系统性红斑狼疮（SLE），发生率为0.9%～4.6%；川崎病合并MAS的发生率约为1.1%；MAS也可见于幼年特发性关节炎（JIA）其他亚型、皮肌炎、周期性发热、血管炎和自身炎症性疾病等［1-4］。
巨噬细胞活化综合征1例
巨噬细胞活化综合征1例发布时间：2021-09-01T14:13:02.783Z 来源：《医师在线》2021年17期作者：魏蕴慧1（通讯作者）杨璞潘国宏[导读] 风湿免疫病相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症魏蕴慧1（通讯作者）杨璞潘国宏（襄州区人民医院肿瘤科 441000）风湿免疫病相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）也被称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），即HLH-MAS。
最早被报道在儿童的全身性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）中，近年来随着报道的逐渐增多，MAS（尤其成人 MAS）来越多的被引起关注。
本文将分享我院于2020年3月新型冠状病毒疫情期间收治的1例MAS病例。
患者，女，35岁，因“发热、咽痛、尿黄、头痛、恶心、呕吐、纳差1周”于2020年3月8日就诊于襄阳市襄州区人民医院发热门诊，排除新型冠状病毒感染后收入消化内科治疗。
患者于1周前无明显诱因出现发热，呈不规则热，体温最高达38℃，发热时头痛明显，体温下降后头痛可缓解，伴咽痛、全身乏力、四肢肌肉酸痛、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无咖啡渣样物，自诉尿黄，呈浓茶样，量少。
余无不适。
患者既往体健，无特殊病史，发病前1天曾有野外活动史。
入院时查体：T35.2℃，P76次/分， R20次/分，BP78/53mmHg ，神志清楚，精神差，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结无肿大，颜面浮肿，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，双下肢轻度水肿，双下肢皮肤有触痛，关节活动尚可。
余查体无特殊。
入院时行胸部CT检查示：未发现明显异常。
血常规：白细胞:2.07*10/L ;红细胞:4.12*10^12/L；血红蛋白:131g/L；红细胞压积:37% ；血小板:61*10^9/L ；超敏C反应蛋白:56.44mg/L。
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NK CELL
Pathophmysiology
ophmysiology
Epidemiology
MAS最常并发于systemic juvenile idiopathic arthritis SJIA，也 可以并发于其他风湿性疾病，比如systemic lupus rythematosus SLE、Kawasaki disease川崎病、 polyarticula juvenile idiopathic arthritis多关节型JIA等， 20例MAS中10/20 SoJIA、 1/20 其它JIA 。成人亦有并发MAS比如成人STILL病，SoJIA并发 MAS的发病率尚无确切报道， 103 例SoJIA 并发MAS 7例，发病 无种族差异，性别差异不明显。大约1/3反应性HLH回顾研究时符 合JIA\STILL病标准。几乎任何年龄的儿童均可发病，最小的MAS 病例仅12个月。大多发生于类风湿病处于明显活动状态下，当然， 偶尔也会发生于静止期。个别为疾病首发，要引起临床上高度的重 视。
Pathophysiology
正常的NK细胞在体内担负着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫 调节作用。
穿孔素perforin、 颗粒酶B granzyme B 表达减少
NK细
胞 TCL,CD8+T细胞功能下降
抗原刺激持续
T细
胞增殖、活化
细胞因子cytokines过度表达
巨噬
细胞过度活化
TNF-α、IL-1、IL-6 、IFN 大量释放
持续发热 肝脾、淋巴结肿大 肝功损害 全血细胞减少 凝血功能障碍
Pathophysiology
分类
• 原发性噬血细胞综合征PHLH/FHLH，或称家族性噬血细 胞综合症。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。
• 继发性噬血细胞综合征SHLH，可由感染或肿瘤等因素所 致。根据与之相关的诱因可分为
感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）； 病毒相关性噬血细胞综合征（VAHS）； 肿瘤相关性噬血细胞综合征（MAHS）； 药物相关性噬血细胞综合征
proinflammatory促炎反应 ，组织破坏和器官损伤
出现各种临床症状
De Benedetti F, Pignatti P, Massa M, et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor levels reflect coagulation abnormalities in systemic juvenile chronical Effect of cyclosporin A on arthritis. Br J Rheumatol 1997
• 此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞 病协会第二次会议以及2005年美国血液病协会年会上将 MAS单独描述
History
• 有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了 HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即 HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全 相同。
Macrophage
Macrophage
History
• 对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会 会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭
• 1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大 特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出 血倾向等；
• 至1993年Stéphan J L等将其命名为MAS；并发现了单 核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。
Macrophage activation syndrome MAS
巨噬细胞活化症
乌鲁木齐儿童医院 米尔扎提
Summer
• What is MAS？ • It is a life-threatening complication of rheumatic disease that,
for unknown reasons, occurs much more frequently in individuals with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA) and in those with adult-onset Still disease. Macrophage activation syndrome is characterized by pancytopenia, liver insufficiency, coagulopathy, and neurologic symptoms and is thought to be caused by the activation and uncontrolled proliferation of T lymphocytes and well-differentiated macrophages, leading to widespread hemophagocytosis and cytokine overproduction
Incentive
• 1，Flare of rheumatic disease,风湿性疾病本身进展（如SJIA、 SLE 、川崎病等）
• 2，Infections 各种感染（病毒EBV HSV、细菌、支原体、真菌、寄 生虫等）
• 意大利热那亚大学Angelo Ravelli 余2005年提出MAS 诊断标准。
• 2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上， 多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为 “风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞 淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相 关性HLH等继发性HLH区别。
Pathophysiology
• highly stimulated but ineffective immune response
• Poorly Understood，主要是通过对HLH的研究得出的。
• 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）HPS/噬血细胞性淋 巴组织细胞增多症 HLH