噬血细胞综合征发病机制、诊断和治疗
噬血细胞综合征
1．原发性HLH的治疗：一旦确诊，尽早 按HLH-2004方案治疗，有条件的应尽早 行HSCT方能根治。HLH-2004方案是目 前国际上最常用的HLH治疗方案，主要由 糖皮质激素、依托泊苷(VP—16)和环孢素 A(CSA)组成，其主要理念在于抑制淋巴 细胞和巨噬细胞活化、控制细胞因子风暴 和高炎症反应。
谢谢
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
儿二科
陈荣
定义
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH)， 又称噬血细胞综合征(HPS)，是一组南活 化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫 无效、引起多器官高炎症反应的临床综合 征。
特点
HLH以发热、肝脾肿火、肝功能损害、血 细胞减少和组织细胞噬血现象(主要见于 骨髓、肝脾和淋巴结)为主要临床特征， 起病急、病情进展迅速、病死率高。
根据国际组织细胞协会诊疗指南，HLH分 为原发性和继发性(sHLH)两种类型。原发 性HLH主要包括家族性HLH(FHL)和具有 HLH相关基冈缺陷的免疫缺陷综合征。目 前已知多种基因突变与HLH密切相关。
sHLH主要继发于以下情况：(1)感染：各种感染 (细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染)均可引起 sHLH，其中病毒感染尤其EBV感染最常见；(2) 风湿免疫性疾病：系统性幼年型特发性关节炎、 系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细 胞增生综合征(ALPS)等可以合并HLH，发生巨 噬细胞活化综合征(MAS)，现一般将其归属于 sHLH范畴；(3)血液病：恶性淋巴瘤(尤其T细胞 或NK细胞淋巴瘤)、白血病(尤其T细胞型)、造 血干细胞移植(HSCT)后均可能继发HLH。
2．sHLH的治疗：由于HLH病因复杂、疾病轻 重差别较大．部分病例可不需要完全按照HLH2004方案进行治疗。对于感染相关的HLH，应 重点根据病因治疗原发病，在治疗基础疾病的 基础上酌情使用HLH-2004方案。对于病情稳定、 临床症状轻，可先加用糖皮质激素。如不能控 制者，可加用CSA及VP-16。但临床资料表明 EBV相关HLH，早期应用VP-16效果较好。对于 MAS，强烈免疫抑制治疗(如大剂量甲泼尼龙、 CSA/DEX方案)及大剂量丙球应用一般效果良好， 无效才推荐采用HLH-2004方案治疗。
噬血细胞综合征的诊断和治疗
五、HLH的治疗
3．挽救治疗 初始诱导治疗后的2～3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达
到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救 治疗，国内外尚无统一的推荐方案。综合目前各临床试验的研究结果和 药物在我国的上市情况，推荐下列挽救治疗方案。
（1） DEP或L-DEP联合化疗方案：DEP方案是一种由脂质体多柔比星、 VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。起始剂量为脂质体多柔比星25 mg·m-2·d-1 d1，VP-16 100 mg·m-2·d-1 d1（年龄剂量调整原则可参照诱导 治疗方案），甲泼尼龙15 mg·kg-1·d-1 d1～3，0.75 mg·kg-1·d-1 d4～7， 0.25 mg·kg-1·d-1 d8～10，0.1 mg·kg-1·d-1维持至下一疗程。该方案每2周重 复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可改为2 mg·kg-1·d-1。 病 情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。
五、HLH的治疗
2．CNS-HLH治疗
对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲 氨蝶呤和地塞米松（MTX/Dex），剂量如下：年龄<1岁，6 mg/2 mg （MTX/Dex）；1～2岁，8 mg/2 mg；2～3岁，10 mg/4 mg；>3岁，12 mg/5 mg。每周鞘内注射治疗需持续到中枢神经系统（临床和CSF指数） 恢复正常至少1周后。
四、HLH诊断程序
3．筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型 通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，确定导致HLH的可能
原因。 （1）病史询问：应仔细询问婚育史、家族史、过敏史，有无皮疹或淋巴
结肿大，有无发热、盗汗、体重下降；详细了解特殊药物使用情况；详 细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。 （2）感染因素：完善细菌、真菌、病毒、寄生虫等相关检查。需要指出 的是，EBV感染都可能参与在各种类型HLH的复杂的疾病过程中，因此 诊断EBV-HLH需要全血和（或）血浆中检测出EBV-DNA，和（或）活体 组织病理检查EBV编码的小RNA（EBER）阳性，并排除其他可能导致 HLH的原因。血清EBV抗体阳性可作为EBV感染的参考。
噬血细胞综合征医学课件
2023-10-30contents •噬血细胞综合征概述•噬血细胞综合征的症状与诊断•噬血细胞综合征的治疗方法•噬血细胞综合征的预防与控制•噬血细胞综合征的案例分析•噬血细胞综合征的未来研究方向目录01噬血细胞综合征概述噬血细胞综合征是一种由淋巴组织异常增生引起的致命性综合症，常常表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少等症状。
定义噬血细胞综合征可分为原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征两种类型。
原发性噬血细胞综合征与遗传因素有关，而继发性噬血细胞综合征则由其他疾病或感染等诱发。
分类定义与分类噬血细胞综合征患者的免疫系统出现异常，淋巴组织异常增生，导致大量正常细胞被破坏，引发一系列症状。
异常免疫反应在发病过程中，患者体内多种细胞因子水平升高，如IL-1、IL-6、IFN-γ等，这些因子作用于骨髓和其他组织，导致造血功能抑制和组织损伤。
细胞因子风暴研究发现，原发性噬血细胞综合征与常染色体隐性遗传有关，某些基因突变可能导致免疫调节异常，进而引发疾病。
免疫调节异常发病机制噬血细胞综合征的发病率较低，每年每百万人口中约有1-2例。
发病率地域分布性别分布该病在全球范围内均有分布，无明显的地域性特征。
原发性噬血细胞综合征在男女之间的发病率相似，而继发性噬血细胞综合征则可能与性别相关。
03流行病学020102噬血细胞综合征的症状与诊断发热肝功能障碍持续高热，使用抗生素治疗无效。
肝功能异常，转氨酶升高，胆红素升高。
脾脏肿大凝血功能障碍脾脏进行性肿大，质地较硬。
凝血功能异常，出现瘀点、瘀斑等出血表现。
淋巴结肿大神经系统症状淋巴结肿大，质地较硬，可伴有疼痛。
头痛、呕吐、抽搐等神经系统症状。
症状表现临床诊断标准发热、脾脏肿大、淋巴结肿大、肝功能障碍、凝血功能障碍和神经系统症状等表现中至少满足3项。
实验室诊断标准血红蛋白低于100g/L，血小板计数低于100×10^9/L，血清铁蛋白升高，血清转氨酶升高，胆红素升高，凝血功能异常等。
噬血细胞综合征
XX
THANKS
感谢观看
REPORTING
未来研究方向探讨
深入研究发病机制
01
进一步深入研究噬血细胞综合征的发病机制，探索新的治疗靶
点和治疗策略。
开发新的诊断方法
02
继续开发新的诊断方法，提高诊断的准确性和效率，为患者提
供更好的诊疗服务。
优化治疗手段
03
进一步优化现有的治疗手段，提高治疗效果和患者生活质量，
同时探索新的治疗方法，为患者提供更多的治疗选择。
提高诊疗水平和患者生活质量
加强医生培训
加强对医生的培训和教育，提高医生对噬血细胞综合征的认知和诊 疗水平。
完善患者教育体系
建立完善的患者教育体系，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗 方案，提高患者的自我管理能力和生活质量。
加强科研与临床合作
加强科研与临床的合作，推动科研成果转化为临床应用，为患者提供 更好的诊疗服务。
年龄分布
HPS可发生于任何年龄 ，但以儿童期和青少年
期多见。
性别分布
男女均可发病，无明显 性别差异。
地域分布
HPS在全球范围内均有 报道，无明显的地域差
异。
临床表现及分型
临床表现
HPS的临床表现多样，主要包括发热、肝脾肿大、全血细胞 减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症等。此外，患 者还可出现淋巴结肿大、皮疹、中枢神经系统症状等。
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噬血细胞综合征
汇报人：XX
REPORTING
• 疾病概述 • 诊断与鉴别诊断 • 治疗与预后 • 并发症与风险管理 • 患者教育与心理支持 • 研究与展望
目录
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PART 01
疾病概述
REPORTING
噬血细胞综合征治疗进展
噬血细胞综合征治疗进展噬血细胞综合征（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis， HLH）是一种罕见但严重的疾病，主要特征是免疫系统失控导致炎症反应过度。
在过去十年中，对于HLH的诊断和治疗方法有了许多进展。
对HLH的诊断标准有了明确的统一。
2004年，国际噬血细胞综合征研究协会（HLH Study Group）制定了一套HLH诊断标准，称为HLH-2004诊断标准。
该标准将临床、实验室和组织病理学结果结合起来，提供了确诊HLH的一套指南。
这样一来，医生们可以更加准确地诊断和治疗这一疾病。
针对HLH的治疗方法也有所改进。
传统的治疗方案包括抗炎治疗、免疫调节治疗和造血干细胞移植等。
造血干细胞移植对于许多患者来说是一项高风险的治疗选择。
近年来，一些研究发现，细胞治疗可能是一种新的治疗HLH的方法。
在一项研究中，将巨噬细胞与HLH相关的突变导入患者的血液中，发现这种治疗可以改善病情。
这种细胞治疗的原理是通过将正常的基因导入患者的细胞中，修复或替代受损基因，从而恢复免疫系统的功能。
药物疗法也在不断改进。
IL-1受体拮抗剂和IL-6拮抗剂是近年来用于治疗HLH的新药物。
IL-1受体拮抗剂可以抑制炎症反应，减轻症状；而IL-6抗体可以阻断炎症反应介导的HLH。
这些新药物的使用可以有效地改善患者的症状，并促进治愈。
近年来HLH的治疗方法有了显著的进展。
不仅诊断的准确性得到了提高，治疗也变得更加个体化和有效。
未来，随着对HLH发病机制的深入研究，相信会出现更多新的治疗方法和药物，为HLH患者带来更好的生活质量和康复效果。
噬血细胞综合征
白细胞 (粒细胞)2,5
JAK2 → G-CSF JAK2因子（包括IFNγ、IL-2、IL-6）通
过JAK/STAT通路来传导信号。
Immunity,2012，36(4)：542—550．D
疗效评估
• 诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。 • 疗效评价的主要指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、三酰甘
• ②发病年龄≤2岁的患者，应送检基因测序。 • ③未找到明确病因的患者，应送检基因测序。 • ④反复发作的患者，应送检基因测序。
噬血细胞综合征
• 国际报道５年生存率大 约54％，国内报道为31.7％-56.1％。而 肿瘤相关性预后差，此类急性期30ｄ生存率56％-70％，中位总 生存时间36-230d，3年生存率18-55%（淋巴瘤占74%，其中Ｔ细 胞淋巴瘤的预后最差）。
关于基因检测
基因测序费时长，花费大。对于HLH患者排查原发性HLH可能的临 床诊断思路可遵循以下原则选择进行：
• ①所有确诊HLH的患者都应进行功能学检查，包括NK细胞活性和 脱颗粒功能检测(NK细胞和CTL细胞膜ACDl07a)，穿孔素、颗粒酶B、 SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对于检 测结果存在明确异常的患者应及时送检基因测序。
及早判断
• 持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤 时应当怀疑HLH的可能；
• 同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义
Blood，2011，118(15)：4041-4052
噬血细胞综合征-诊断标准
HLH-2004诊断标准： 国际组织细胞协会指南（符合下列 一项即可诊断）:
JAK/STAT通路与噬血细胞综合征
□ HLH细胞因子通过JAK/STAT信号通路
噬血细胞综合征 病情说明指导书
噬血细胞综合征病情说明指导书一、噬血细胞综合征概述噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是由感染、肿瘤等多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子所引起的过度炎症反应综合征。
该病分为原发性和继发性 HPS，可以影响各个年龄人群。
以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
主要治疗措施为药物治疗。
英文名称：hemophagocytic syndrome，HPS其它名称：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：免疫系统疾病是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：原发性 HPS 为遗传病。
发病部位：其他常见症状：持续发热、皮肤黏膜苍白、头晕、乏力主要病因：遗传、感染、肿瘤检查项目：血常规、血生化、凝血功能、免疫学检查、脑脊液检查、骨髓检查、病理检查、X 线、CT、MRI、基因检查重要提醒：本病起病急，预后差，出现相关症状后应及时就诊。
临床分类：病因不同，噬血细胞综合征可被分为“原发性”和“继发性”两大类。
1、遗传性或原发性噬血细胞综合征又称家族性噬血细胞综合征，常染色体隐性遗传。
2、获得性或继发性噬血细胞综合征（1）感染相关性噬血细胞综合征：多由病毒引起，称为病毒相关噬血细胞综合征，也可由细菌、真菌、原虫（尤其利什曼原虫）等引起。
（2）肿瘤相关性噬血细胞综合征：尤与恶性淋巴瘤相关（LAHS），最多见的淋巴瘤是T/NK 细胞淋巴瘤。
（3）巨噬细胞活化综合征：目前认为是HLH 的一种特殊类型，见于存在自身免疫性疾病（幼年性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）的患者。
噬血细胞综合征医学
xx年xx月xx日
噬血细胞综合征医学
CATALOGUE
目录
噬血细胞综合征概述噬血细胞综合征的诊断噬血细胞综合征的治疗噬血细胞综合征的预后和预防噬血细胞综合征的最新研究进展
噬血细胞综合征概述
01
噬血细胞综合征是一种由淋巴组织异常增生引起的疾病，其特征为大量异常淋巴细胞在体内积聚并破坏正常组织。
定义
感染诱发
临床表现
患者常出现持续性发热，且难以用常规方法治疗。
发热
肝脾肿大
淋巴结肿大
神经系统症状
部分患者可能出现肝脾肿大，伴有肝功能异常和黄疸。
多数患者有淋巴结肿大，部分患者可能伴有疼痛。
部分患者可能出现神经系统症状，如意识障碍、抽搐等。
噬血细胞综合征的诊断
02
符合HLH-2004诊断标准，包括以下8项指标发热；脾大；全血细胞减少；骨髓增生减低或增生异常；肝功能异常；凝血功能障碍；铁代谢异常；噬血细胞在骨髓或外周血中比例明显增高。
与自身免疫性疾病相关，患者可出现全血细胞减少、骨髓增生减低或增生异常等症状，但无发热、脾大等表现。
1
诊断流程
2
3
1. 进行血常规、骨髓检查、淋巴结活检等相关检查，初步判断是否符合噬血细胞综合征的诊断标准。
2. 进行感染、肿瘤、自身免疫性疾病等相关疾病的鉴别诊断。
3. 根据患者的临床表现、实验室检查等结果，制定治疗方案。
定期监测和治疗建议
噬血细胞综合征的最新研究进展
05
研究针对特定基因突变或蛋白质的药物，以更精确地治疗噬血细胞综合征。
靶向治疗
新药研发
开发能够调节免疫系统功能的新型药物，以减轻噬血细胞综合征的症状和体征。
免疫调节药物
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Infection
Associated Hemophagocytic
Syndrome (IAHS)
– Secondary HLH（SHLH） – VAHS
流行病学
SHLH可发生于任何年龄人群 FHLH主要见于儿童（尤其＜1岁） FHLH年发生率为1.2/百万儿童
M=F
有报道夏季多发 与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关 似乎存在地理和种族差异 近年来，EBV-HLH日益受到重视
病因与发病机制
Infection-associated HLH
Develops Viral
as the result of infection
(most common), bacterial, in immunocompromised hosts
fungal, parasites
Often
临床复发：13例（19.4%）
Allo-HSCT：12例难治/复发者 晚期死亡:8例(包括1例t-AML、4例复发、3例TRM) 随访期内总生存率：59/78例（75.6%）
预后
部分SHLH病例在支持治疗(如IVIG)下可完全缓解 成人患者或CNS受累者不接受化学免疫治疗常不能 长期缓解 EBV-HLH容易复发,需要Allo-HSCT EBV以外的感染相关HLH预后相对好,支持治疗和抗 感染治疗是关键 淋巴瘤相关的HLH预后差 FHLH不治疗预后极差,中位生存期仅2个月,化学免 疫治疗不能根治,必须接受Allo-HSCT
HLH-94 Results
113 patients treated on protocol
– 56% (63/113) alive at median 37.5 m. – 3 year OS 55% +/- 9%
BMT
patients (n=65)
– 3 year OS 62% – Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.
2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道
真菌
Aspergillus
sp.
Candida
albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei Pneumocystis carinii Trychophyton beigelii
年龄 怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征 (MAS)—FHLH-2(NK细胞PRF1表达↓) SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 自身免疫病:soJRA、SLE 遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或BNHL 肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL) 代谢病
继发性HLH，又称反应性噬血细胞综
合征（RHS）
感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、
原虫等
恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤 胶原血管病相关HLH
HLH
Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH)
– Primary HLH
定义
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性 淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种 以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、
肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血
细胞增多为特征的临床综合征
病因分类
原发性HLH（家族或遗传性HLH）
FHLH1 未知
FHLH2 PRF1
9q2.1 3-q22
10q22
未知
穿孔素1
4个家 未知 族
＞50 ＞10 3
未知
CTL、NK CTL Monocyte
FHLH3 UNC13 17q25 D .1 FHLH4 STX11 6q24
20%30% UnC-13 20%homolog D 30% Syntaxin- -20% 11
发病机制
各种HLH的共同发病机制是T/NK细胞免 疫调节功能异常，体内细胞因子（TNFα、 IFNγ、IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞 增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；
但是各种原因引起T/NK细胞异常分泌细胞因
子的确切机制仍不清楚
感染相关HLH的可能发病机制
Familial HLH
Hereditary
Perforin
Membranolytic protein expressed in the cytoplasmic
granules of cytotoxic T cells and NK cells.
Responsible for the translocation of granzyme B
Chemo -immu If 2nd HLH Treat cause of immune reactivation If persistent consider 1st HLH
ReactivaT if donor
HLH-94方案
诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周… VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周… CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植
HLH-2004方案
诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植
(HIV, oncologic, Crohn’s disease)
2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 病毒
Adenovirus（6） CMV（7） Dengue （7） EBV（16） HAV（5）、HBV（1）、HCV（1） Herpes simplex （4） HIV（11） HHV-6（4）、HHV-8（1） Influenza A (antigenic type H1N1)（1） Measles （2） Parainfluenza type III（1） Parvovirus B-19 （9） Rubella（1） Varicella zoster（4）
临床特征
发热（60-100%） 脾肿大（35-100%） 肝肿大（39-97%） 淋巴结肿大（17-52%） 皮疹（3-65%） 神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%） 贫血（89-100%） 血小板减少（82-100%） 中性粒细胞减少（58-87%） 高甘油三酯血症（59-100%） 高胆红素血症（74%） 低纤维蛋白原血症（19-85%） 高乳酸脱氢酶 高铁蛋白血症
FHLH与SHLH鉴别
临床特征不能鉴别,感染也是FHLH的主要诱因 分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除 FHLH
治疗
支持治疗 对因治疗 化学免疫治疗
诱导治疗 继续治疗
Allo-HSCT
Management
Familial Disease HLH Pts 8 wks Persistent non-familial Resolved non-familial Continuation therapy, BMT if donor Continuation therapy, BMT if donor Stop therapy
儿童HLH疗效比较
不治疗组（n=121；1983年）：1年OS
5%
HLH-94治疗组（n=113；2002年）：5年OS
其他治疗组（n=122；1996年）：
55%
5年OS 22%
HLH-94治疗EBV-HLH
78例中位随访43个月的结果:
早期（8周内）死亡：11例（14.1%）
早期（8周内）治疗：47/78例CR，20/78例PR
2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道 寄生虫
Babesia
microti（2） Leishmania sp.（3）
Plasmodium falciparum（4） Toxoplasma gondii（1） Strongyloides stercoralis（1） Borrelia burgdorferi（1） Leptospira sp.（1） Treponema pallidum （1）
transmitted disorder Autosomal recessive Affects immune regulation Family history often negative Triggered by infections