2020小细胞肺癌治疗进展
小细胞肺癌免疫治疗研究进展
2 SCLC 免疫治疗临床研究
2. 1 一线治疗 既往研究显示,疗诱导肿瘤特异性抗原的释
放可促进 T 淋巴细胞的激活,为化疗与免疫治疗的 联合提供了坚实的基础[6] 。 目前,已经有 4 个Ⅲ期 临床研 究 试 验 探 讨 了 免 疫 联 合 化 疗 在 一 线 ESSCLC 治疗中的有效性。
CTLA-4 表达于 T 细胞表面,是 T 淋巴细胞抗 肿瘤免疫中的重要介质。 它能够与 B7 分子、CD80、 CD86 等配体结合抑制 T 细胞的激活,诱导和维持 T 细胞免疫耐受。 而 CTLA-4 单抗通过与 CTLA-4 特 异性结合,阻断 CTLA-4 所致的 T 细胞凋亡和免疫 抑制作用,能增加记忆 T 细胞的累积和存活,并促 进调节 T 细胞的耗竭,从而使免疫应答功能恢复, 提高机体的抗肿瘤免疫应答的反应性[5] 。 目前上 市的 CTLA-4 抑制剂包括百时美 施贵宝公司的伊 匹单抗( Ipilimumab) 于 2017 美国食品药品监督管 理局( Food and Drug Administration, FDA) 批准用 于 12 岁及以上年龄患者,治疗不可切除或转移性黑 色 素 瘤。 阿 斯 利 康 研 发 的 曲 美 木 单 抗 ( Tremelimumab) 于 2015 年由 FDA 授予孤儿药资格,用于 恶性间皮细胞瘤治疗。
IMpower-133 研 究 ( NCT02763579)[9] 是 首 个 免 疫治疗在一线 ES-SCLC 治疗中获得阳性结果的研 究。 这项研究纳入 403 例初治且 PS 评分 0 ~ 1 分 ESSCLC 患者,且允许接受治疗后无症状脑转移患者纳 入。 其中 201 例患者接受化疗联合 Atezolizumab,202 例患者接受化疗联合安慰剂治疗。 研究结果显示, 联合 Atezolizumab 治疗组的 PFS 较单纯化疗组延长 0. 9 个月 ( 5. 2 vs 4. 3 个 月, HR = 0. 77, P = 0. 02) 。 OS 也延长了 2 个月( 12. 3 vs 10. 3 个月,HR = 0. 7, P = 0. 007) 。 然而,联合 Atezolizumab 组也带来了更 多的免疫相关不良反应,其中最常见的是皮疹和甲 状腺功能减退,两组因不良反应导致停药的比例分 别为 11. 1%和 3. 1%。 2019 年 ESMO 大会更新两组 18 个月 OS 率分别为 34% 和 21%。 OS 分析显示, 35 例无症状的脑转移患者接受 Atezolizumab 联合 治疗 OS 未 能 改 善 ( HR = 0. 96, 95% CI: 0. 46 ~ 2. 01) 。 基于 IMpower-133 研究结果,NCCN 指南将 EC 联合 Atezolizumab 治疗作为Ⅰ类推荐。 2020 年
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
小细胞肺癌靶向药物治疗进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌类型，通常会迅速扩散到其他器官，导致患者的预后非常差。
传统的治疗方法包括化疗和放疗，但效果有限，且易产生药物耐药性。
近年来，随着靶向治疗技术的不断发展，针对小细胞肺癌的靶向药物治疗取得了一些进展，为患者提供了新的治疗选择。
本文将介绍小细胞肺癌靶向药物治疗的最新进展和研究成果。
1. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的信号通路分子，在小细胞肺癌的发生和发展中起着关键作用。
针对EGFR的抑制剂成为了小细胞肺癌靶向治疗的研究热点。
目前已经有多种针对EGFR的抑制剂被用于临床试验，并取得了一些积极的疗效结果。
荷兰达替尼（Lorlatinib）是一种新型的EGFR和ALK双重抑制剂，已经在小细胞肺癌的治疗中显示出了良好的疗效。
在一项临床试验中，荷兰达替尼治疗小细胞肺癌患者的总体有效率高达45%，且患者的生存时间明显延长。
这为小细胞肺癌的靶向治疗提供了新的希望。
除了荷兰达替尼，目前还有其他多种针对EGFR的抑制剂正在进行临床试验，包括第三代EGFR抑制剂、EGFR TKI与免疫治疗联合应用等。
这些新药物的不断涌现，为小细胞肺癌的靶向治疗开辟了新的方向。
2. PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效，成为了肿瘤治疗的一大突破。
针对PD-L1的抑制剂也逐渐成为了小细胞肺癌靶向治疗的热门研究领域。
PD-L1是一种免疫检查点蛋白，通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活化，从而避免免疫系统对肿瘤的攻击。
通过抑制PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。
目前，多种PD-L1抑制剂已经在小细胞肺癌的临床试验中展现出了一定的疗效。
百奥赛康（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于小细胞肺癌的治疗。
在一项临床试验中，百奥赛康治疗小细胞肺癌患者的总体生存率明显提高，且毒副作用相对较小，成为了小细胞肺癌治疗的新选择。
局限期小细胞肺癌的治疗进展
局限期小细胞肺癌的治疗进展王敬慧;张树才【摘要】@@ 小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占全部肺癌的15%-20%.其分期系统有两种,临床上最常用的是美国退伍军人医院分期系统,将SCLC分为局限期和广泛期:病变局限于同一侧胸腔并可安全地包括在一个可耐受的放射野内为局限期(limited-disease small cell lungcancer, LD-SCLC);病变超出同一侧胸腔,包括恶性胸腔、心包积液及远处转移为广泛期(extensive-disease smallcell lung cancer, ED-SCLC).第二种是第7版TNM分期.临床上制定治疗决策更多的是依据退伍军人医院分期法.此外,在SCLC的临床试验中,对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移被视为局限期,对侧肺门和对侧锁骨上淋巴结转移被视为广泛期.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2011(014)010【总页数】8页(P811-818)【作者】王敬慧;张树才【作者单位】101149,北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科;101149,北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R734.2小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占全部肺癌的15%-20%。
其分期系统有两种，临床上最常用的是美国退伍军人医院分期系统，将SCLC分为局限期和广泛期：病变局限于同一侧胸腔并可安全地包括在一个可耐受的放射野内为局限期（limited-disease small cell lung cancer, LD-SCLC）；病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔、心包积液及远处转移为广泛期（extensive-disease small cell lung cancer, ED-SCLC）。
第二种是第7版TNM分期。
临床上制定治疗决策更多的是依据退伍军人医院分期法。
信迪利单抗注射液联合EP方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效观察
CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第2期小细胞肺癌是起源于支气管黏膜上皮或腺上皮的嗜银细胞的一种恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，是肺癌的一种特殊类型，约占肺癌的15%～20%。
临床上分为广泛期小细胞肺癌和局限期小细胞肺癌，广泛期小细胞肺癌占小细胞肺癌的60%～70%[1]，对化疗、放疗具有独特敏感性，传统的治疗手段是顺铂联合依托泊苷的全身化疗。
随着免疫治疗研究的不断深入，信迪利单抗注射液(SINDILIMUMAB injection)于2018年经国家药品监督管理总局批准上市，标志着抗肿瘤免疫治疗进入了“中国创新时代”。
为探讨信迪利单抗注射液联合EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌的临床疗效，2018年12月-2020年6月收治广泛期小细胞肺癌患者40例，对其进行回顾性分析，现报告如下。
资料与方法2018年12月-2020年6月收治广泛期小细胞肺癌患者40例，随机分为两组，各20例。
观察组男12例，女8例；年龄36～70岁，平均(55.6±3.2)岁；体重41.4～61.1kg，平均(59.3±11.5)kg。
对照组男11例，女9例；年龄36～69岁，平均(55.5±3.2)岁；体重41.5～61.5kg，平均(59.5±11.6)kg。
方法：①对照组采用EP 方案治疗：即给予依托泊苷及顺铂注射液(DDP)治疗，依托泊苷(VP-16)50～100mg/(m 2·d)加入0.9%氯化钠注射液500mL 中，静脉滴注，顺铂注射液75mg/m 2加入0.9%氯化钠注射液500mL 中静脉滴注。
②观察组在EP 方案治疗的基础上给予信迪利单抗注射液治疗：体重在50kg 以上，信迪利单抗注射液200mg 加入0.9%氯化钠注射液100mL 中静脉滴注，体重在50kg 以下信迪利单抗注射液100mg 加入0.9%氯化钠注射液100mL 中静脉滴注，3周使用1次。
小细胞肺癌，经典化疗方案系列研究汇总
非小细胞肺癌，经典化疗方案系列研究汇总小细胞肺癌，国内外治疗方案大比拼(2020)小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的20%-25%，就诊时广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)患者约占60%-70%，化疗是ED-SCLC的主要治疗手段。
小编整理了化疗在小细胞肺癌中的系列研究，有助于我们更深入认识化疗。
全文概要术后辅助化疗1. JCOG1205/1206研究：IP vs. EP，3年RFS为69.0%、65.4%，HR为1.076 广泛期系统化疗一线化疗EP方案2. SALUTE研究：EP+贝伐 vs. EP，OS无差异IP/IC方案3. JCOG9511研究：IP vs. EP，ORR为84.4%、 67.5%，OS为12.8、9.4个月4. 北美澳大利亚研究：IP vs. EP，ORR、OS无差异5. S0124研究：IP vs. EP，ORR、OS无差异6. Schmittel等：IC vs. EC，疗效相当7. 欧洲研究：Ⅲ期，IP vs. EP，IP不劣于EPTP方案8. Fink等：TP vs. EP，ORR为55.5%、45.5%，MST为10.3、9.4个月二线化疗复发＞6个月9. 两项原方案研究：初治反应率高、持续时间长，复治反应率高复发≤6个月10. 拓扑替康：拓扑替康 vs. CAV，ORR为24.3%、18.3%11. 伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺：小样本研究，反应率低术后辅助化疗日本的一项III期研究表明（JCOG9511），伊立替康联合顺铂（IP）治疗广泛期小细胞肺癌优于EP方案，但此后关于IP方案的争论不断【见后文IP/IC方案系列研究】。
因此，日本学者进行了一项多中心随机试验（JCOG1205/1206），为了证实I P方案作为病理分期I-IIIA期的肺高级别神经内分泌癌术后辅助化疗的优越性。
JCOG1205/1206研究 JCOG1205/1206 研究 [1] ：这是一项随机、开放标签的III期研究，研究对象是接受根治性切除的肺I-IIIA期高级别神经内分泌肿瘤患者。
中国小细胞肺癌放射治疗临床指南(2020 版)
中国小细胞肺癌放射治疗临床指南(2020 版) 小细胞肺癌(SCLC)是严重威胁患者生命的常见恶性肿瘤之一。
为了充分发挥好放疗在SCLC综合治疗中的重要作用,为患者带来生存获益,中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会、中国抗癌协会放射治疗专业委员会和中国临床肿瘤学会肿瘤放疗专家委员会,组织相关专家,在SCLC现有临床研究证据的基础上,结合专家意见,制订了本指南。
内容主要包括概述、诊断、不同分期SCLC的放疗和综合治疗原则、放疗技术等方面,以期为我国临床医生和患者提供针对SCLC放疗的循证医学指南,指导临床实践。
一、小细胞肺癌流行概述肺癌是世界范围内最常见,死亡率最高的恶性肿瘤之一。
据统计,2012年全球肺癌新发病例数约180万[1]。
而中国2015年肺癌新发病例数约78.7万[2]。
总体而言,小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)占所有肺癌病例的大约15%,在疾病确诊时,局限期SCLC占所有SCLC的约30%[3]。
SCLC的发生与吸烟密切相关,90%以上的SCLC患者曾经有吸烟史或正在吸烟,且其发生的风险与吸烟的时间及数量呈正相关。
二、SCLC的诊断1.筛查:尽管低剂量CT筛查可以发现早期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),但其对于发现早期SCLC没有作用,主要原因还是与SCLC的高度侵袭性有关,SCLC可能会在1次/年的筛查间歇期快速发展为有症状的晚期病变,因此限制了筛查对于降低死亡率的作用[4-5]。
2.SCLC的临床表现:可由原发病灶引起如咳嗽、气促、咯血、胸痛、声嘶、饮水呛咳、上腔静脉压迫综合征等。
SCLC易转移到脑、肝、骨、肾上腺等器官,可引起相应症状,如头痛、腹胀,转移部位的持续性疼痛等。
肿瘤伴发综合征中抗利尿激素异常分泌综合征可见于约15.0%~22.5%患者,主要表现为虚弱无力、淡漠、嗜睡、味觉障碍等[6-7]。
小细胞肺癌治疗进展ppt课件
P53—— 恶性程度、病期、发展
14
8.小细胞肺癌的神经内分泌属性
神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞 合成、贮存、分泌——神经胺类、神经肽类
5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展 Cushing’s 生存期短 化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效
2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率
3. III期、IV期 4. 治疗后复发或转移
22
（三）SCLC有效化疗药物
1. SCLC常用化疗药物
药名 缓解率(%) 剂量和用法
主要不良反应
IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5
膀胱出血
Mesna 400mg(v) tid 5
18% 20-25% 14% 10-15%
3
小细胞肺癌（SCLC）——10-25%
SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差
4
SCLC治疗的历史发展
60年代前： 60年代： 70年代：
80年代：
手术 不可手术，化疗 化疗+辅助放疗，手术仍持否定 手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50% 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90%
5
一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点
1. 恶性度最高，治疗需“强” 2. 发展最快，倍增时间（TD）短75.9天
90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织 侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：30—40%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟
DLL3：小细胞肺癌的新兴治疗靶点
DLL3：小细胞肺癌的新兴治疗靶点作者：朱克春肖桦马萍李政常卢建峰来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2020年第22期【摘要】小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的约15%。
尽管放化疗反应率很高，但复发率高，5年生存率低。
复发性或难治性疾病的治疗选择是有限的，急于寻求新的治疗靶点，研究发现DLL3是SCLC的一个潜在治疗靶点，DLL3是抑制性Notch配体，其在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高度表达但在正常组织中最低限度地表达。
【关键词】小细胞肺癌;LL3;靶点【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.22..01据统计，每年全球癌症发病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分为两大类：即非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，占所有肺癌病例的10%～15%[1]。
SCLC的主要特征包括肿瘤快速生长，早期转移性传播倾向和高基因组不稳定性，这些特征使SCLC成为最具侵袭性的肺恶性肿瘤，5年生存率低于7%。
为患者确定新的治疗途径，是一个迫切的临床需求领域。
研究发现δ样配体3（DLL3）是存在于Notch信号通路的一种抑制性配体以及高度肿瘤选择性蛋白，Notch通路在小细胞肺癌中发挥着抑癌作用，并在SCLC等神经内分泌肿瘤中表达。
本文主要介绍DLL3及其相关研究。
1 DLL3作為生物标记物的相关研究进展1.1 DLL3的研究进展δ样蛋白3（DLL3）是一种高度肿瘤选择性的细胞表面标记物，其被内化并且一旦被激活就会对Notch信号传导途径产生抑制的一种抑制性配体，其表面蛋白常常表达于高级神经内分泌肺肿瘤中，包括SCLC[2]。
在Lewis肺癌的小鼠模型中，DLL3过表达促进了体外和体内SCLC细胞的生长，并且DLL3下调抑制了这种增殖表型。
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SCLC治疗概述
1032例LS-SCLC 和ES-SCLC患者中的生存分析显示：生存获益在近30年无明显提升
5年总生存率
20%
17%
14%
10%
7%
Байду номын сангаас
4%
1%
-3%
Δ2.7%
8.3% 1986–1999
11.0% 2000–2008
超过40项大型III期研究、超过60个药物探索失败
1
Schabath, et al. Lung Cancer 2014
Content
抗血管生成药物单药治疗 新曙光
ALTER-1202研究二线短期复发患者亚组
化疗联合抗血管生成治疗
1. Khan KA, Kerbel RS, Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 310-324. 2. Fukumura D et al., Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 325-340.
化疗联合免疫治疗
DF, Zhang, et al PNAS 2010 3. 徐圣杰 等, 现代免疫学 2018; 38(6): 493-497. 4. Attili I et al., Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 119: 30-39.
1次/日，服药2周停药1周,
R
N=81*
2:1
PD
安慰剂 12 mg 口服 1次/日
n=38*
• 入组时间：2017年3月-2018年5月 • 175例患者参加筛选，120例患者随机入组 • 数据截止时间: 2018年6月30日 • 分层: 分期(局限期/ 广泛期), 复发(敏感性 / 难治性)
Jianhua Shi, et al.2020ASCO Abstract #9063
中华预防医学杂志2011年3月第45卷第3期 现代肿瘤学（第三版）
Nature vol 513.11Sep 2014.
SCLC治疗概述
顺铂+依托泊苷 1985
一线治疗
卡铂+伊立替康 2006
顺铂+伊立替康 2006
卡铂+依托泊苷 1999
Atezo+EP 2018
D药+EP 2019
1985
1990
Anlotinib group Placebo group
（n=67） 0
3 (4.48) 46 (68.66) 15 (22.39)
3 (4.48) 3 (4.48) 49 (73.13)
（n=34） 0
1 (2.94) 3 (8.82) 22 (64.71) 8 (23.53) 1 (2.941) 4 (11.76)
1995
2000
2005
伊立替康 1992
托泊替康 1996
吉西他滨 2001
多西他赛 1994
紫杉醇 1998
2010
2015
替莫唑胺 2012
2016
Nivo+ipi 2016
2017
Keytruda 2017
二线治疗
2018
2019
K药+Chemo 2019
SCLC治疗概述
ORR
ORR1 60%- 70%
ES-SCLC：一线含铂双药化疗，大部分患者1年内出现进展
6
mPFS
中位 PFS2,3 5-6个月
10 mOS
4%
OS
中位OS4 < 10个月
2年OS2 ≈ 4%
Okamoto H et al., Br J Cancer. 2007;97(2):162-9. Sundstrøm S et al., J Clin Oncol. 2002;20(24):4665-72.
4-6周期 安罗替尼 ( 12mg QD from day 1 to 14 of a 21-day cycle) +依托泊苷( 100mg/m2, d1~3 of 21-day cycle) + 顺 铂 ( 75- 80mg/m2,Q3W) /卡铂( AUC=5~6,Q3W)
维持（直至进展/不耐受） 安罗替尼 ( 12mg QD from day 1 to 14 of a 21-day cycle)
Pengbo Deng, et al. 2020 ASCO Abstract #9066
ALTER-1202研究设计
入组标准 • 18-75 岁 • 组织学诊断为小细胞肺癌 • 既往接受过至少两种化疗方案 • 可测量病灶( RECIST1.1) • ECOG 评分: 0-2
主要终点 •PFS 次 要终点 • OS • ORR • DCR • 生活质量 • 安全性与耐受性
安罗替尼 12 mg, 口服,
安罗替尼联合依托泊苷及铂类在初治的ES-SCLC中的II期单臂研究
入排条件 18~70 岁 组织学确定的广泛期小细胞肺癌 之前没有经过系统性化疗、免疫 治疗 具有可测量病灶（by RECIST 1.1） ECOG PS：0-2 无活动性脑转移 N=35（不含脱落率）
双主要终点：ORR,PFS 次要终点: OS, DCR
2020小细胞肺癌治疗新进展
SCLC治疗概述
小细胞肺癌(SCLC)
• 约占肺癌的15-20% • 与吸烟相关 • 一种低分化高度恶性肿瘤 • 部分具神经内分泌特性 • 生长快，侵袭力强，转移
发生早 • 对放疗和化疗较敏感，但
大部分患者2年内出现疾 病复发
• SCLC的生存率较低
支气管
二级支气管
三级支气管 细支气管 肺泡
ALTER-1202研究二线短期复发患者亚组
➢ 本亚组分析旨在探究安罗替尼在二线治疗后3个月内复发的晚期SCLC患者中的疗效
CR, n(%) PR, n(%) SD, n(%) PD, n(%) NE, n(%) ORR, n(%) DCR, n(%) mPFS, (95%CI), months HR (95%CI) mOS, (95%CI), months HR (95%CI)
3.98
0.72
0.14 (0.08, 0.26)
7.29
4.37
0.42 (0.23, 0.74)
P value
<0.0001 0.0059
Jianhua Shi, et al.2020ASCO Abstract #9063
Content
联合治疗掀开了ES-SCLC治疗 新篇章
联合治疗的理论基础