磷酸苯二钠的合成_李艳云

取 250.0 g 中 间 体 3， 用 少 量 乙 醇 溶 解 ， 除 去 少 量 不 溶 物 ， 冰 浴 下 滴 加 40%氢 氧 化 钠 溶 液 调 至 pH＝8， 至无沉淀产生为止。 向溶液中加入 一 定 量 的无水乙醇和乙醚混合溶剂， 搅拌， 析出白色晶 体， 抽滤， 烘干。 重复上述操作纯化粗品， 得 302.5 g 产品， 收率 90%， m.p.>300℃ （与文献［9］值 一 致 ）。 元 素 分 析 ， 实 测 值 （计 算 值 ）%： C 32.98
摘 要： 以苯酚、 三氯氧磷和氢氧化钠为原料合成了磷酸苯二钠。 研究了影响磷酰化、 水解及中和反应的
因素， 优化了反应条件， 总收率可达 69.2%。 磷酰化反应的优化条件为： 物料配比 n（苯酚）∶n（三氯氧磷）=
1.0∶1.1， 反应温度 130~140℃， 反应时间 10 h。 经减压蒸馏、 水解、 中和得目标产品， 收率 90%。 目标
38
精细化工中间体
第 41 卷
图 3 目标产品的 IR 谱图 Fig.3 IR spectrum of the target compound
3.2 影响磷酰化反应的因素 从对反应的分析以及实验的初步摸索， 考察原
料配比、 反应温度、 反应时间等因素的影响， 选用 3 因子 3 水平正交实验方案如表 1。
表 3 反应时间对水解反应结果的影响 Table 3 Effect of hydrolysis reaction time
序号
反应时间 ／h
产品收率 ／%
1
2
76.2
2
3
88.8
3
4
97.6
4
5
97.6
5
6
97.7
6
7
97.7
7
8
97.8
3.3.2 用水量对水解反应的影响 该水解反应的小分子产物是氯化氢气体， 为避
表 2 正交实验结果 Table 2 The resulte of orthogonal experimant
实验号
A
B
C
收率 ／%
1
1
1
1
50.6
2
1
2
2
41.2
3
1
3
3
50.5
4
2
1
2
53.1
5
2
2
3
66.0
6
2
3
1
52.8
7
3
1
3
44.6
8
3
2
1
60.5
9
3
3
2
64.3
K1
142.3
148.3
B、 C 对结果的影响依次减小）； 中间体 2 合成反应 的 优 化 工 艺 条 件 为 ： A2B2C1， 即 原 料 配 比 为 ： n （苯 酚 ）∶n（三 氯 氧 磷 ）=1.0∶1.1， 反 应 时 间 10 h， 反 应温度 130~140℃。 3.3 影响水解反应的因素 3.3.1 反应时间的影响
免污染环境， 需要用碱液接收尾气。 同时又可以检 测水解反应的完全程度， 经实验发现水解反应是逐 渐进行的， 且要不断搅拌， 移除氯化氢气体， 以促 进反应正向进行， 所用水量过量 10%效果较好。 3.4 中和反应所用碱试剂的选择
在中和反应中， 常使用碱性适中的碱做中和试 剂， 首选碳酸钠， 但其不良之处是在反应中放出大 量二氧化碳， 影响反应效果， 因此仍确定用氢氧化 钠， 但需要控制好浓度， 过稀对反应不利， 太浓反 应 不 充 分 。 由 表 4 结 果 可 见 ， 选 择 40%氢 氧 化 钠 作为中和反应试剂效果较好。 3.5 萃取中间体 2 所用试剂的选择及用量
表 1 正交实验方案 Table 1 The program of orthogonal experimant
水平
因素 A n（苯酚）∶n（三氯氧磷） B 反应时间 ／ h C 反应温度 ／ ℃
1
1.0∶1.0
2
1.0∶1.1
3
1.0∶1.2
9
135±5
10
145±5
11
155±5
正交实验结果见表 2。
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾 气吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 252.2 g 中间 体 2， 在冰浴下分 3 次滴加 60.0 mL 水（1 次 ／ 0.5 h）， 连续搅拌， 水解反应 3 h， 直到无氯化氢气体生成 为止， 溶液成粘稠液体， 冷却放置 24~48 h 后析出 白色晶体， 减压过滤， 除去残留的氯化氢， 得 187.4 g 中间体 3， 收率 90%。 2.3.3 磷酸单苯酯二钠盐（1）的合成
图 1 中间体 2 的 IR 谱图 Fig.1 IR spectrum of intermediate compound 2
图 2 为中间体 3 的 IR 谱图： 1 209.1 cm-1 （强） 是 P-O 吸收峰， 1 164.8 cm-1（强）是 P-OAr 吸收峰， 9 77.7 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 594.8 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 066.3 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰或-OH 吸收峰（大重叠）。
试剂： 苯酚、 三氯氧磷、 碳酸钠 （以上试剂均 为 CP）。 2.3 实验步骤 2.3.1 单苯酚磷酰基氯（2）的合成
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾气 吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 188.2 g（2.0 mol） 苯酚和 322.1 g （2.1 mol） 三氯氧磷， 130~140℃加 热 微 沸 10 h。 减 压 蒸 馏 ， 收 集 160~240℃的 馏 分 ， 得 280.5 g 粗品， 收率 95.0%。 再 经 常 压 蒸 馏 ， 收 集 240℃ 馏 分 ， 得 252.2 g 中 间 体 2 纯 品 ， 收 率 85.4%。 2.3.2 磷酸二氢单苯酯（3）的合成
1前言
磷 酸 苯 二 钠 （ 化 学 式 为 C6H5Na2O4P·1.5H2O， 分子量 218.05） 通常是用来测定磷酸酯和乳品中磷 酸 酶 和 金·阿 姆 斯 特 朗 （King·Armstrong） 磷 酸 酯 酶， 是医院的常规检测、 诊断肝炎的常用试剂， 也是临床上主要用于诊断肝胆和骨骼系统疾病的钙 沉淀剂 。 ［1-4］
163.9
K2
171.9
167.7
158.6
K3
169.4
167.6
161.1
M1
47.4
49.4
54.6
M2
57.3
55.9
52.9
M3
56.5
55.9
53.7
S
0.296
0.194
0.053
对于产物来说收率越高越好， 因此从计算出的 M 得 出 A2、 B2、 C1 最 好 。 由 公 式 算 出 的 本 实 验 中 各 Sj 的 值 可 以 看 出 ： S1>S2>S3 （ 故 表 明 各 因 子 A、
图 2 中间体 3 的 IR 谱图 Fig.2 IR spectrum of intermediate compound 3
图 3 为 目 标 产 品 1 的 IR 谱 图 ： 1 241.9 cm -1 （强）是 P-O 吸收峰， 1 159.0 cm-1 （强）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 997 cm -1（ 强 ） 苯 环 上 两 个 相 邻 的 吸 收 峰 ， 1 596.8 cm-1（中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 337.0 cm-1 （中）结晶水中-OH 吸收峰。
由于该水解反应是在常压下进行的， 且反应急 剧放热， 因此要控制好水解温度方能完成彻底水 解， 实验中是在冰浴中完成的， 但反应时间相对较 长。 对大多数水解反应来说， 增加反应时间可使反 应物的转化率提高。 水解反应时间对单苯酚磷酰基 氯的转化率的影响见表 3。 由表 3 可见， 反应时间 大于 4 h 时， 水解反应已经基本上完成。
（33.02）， H 3.75 （3.70）， P 14.05 （14.20）。 3 结果与讨论 3.1 红外光谱分析［10］
将纯化所得的中间体 2、 3 及目标产品 1 进行 红外光谱分析， 谱图分别见图 1~3， 各官能团特征 吸收峰分析如下。
图 1 为中间体 2 的 IR 谱图： 1 303.6 cm-1（强）是 P-O 吸收峰， 1 184.1 cm-1 （强 ）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 906.4 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 587.1 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 313.1 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰， 765.6（强）-Cl 吸收峰。
第 41 卷第 3 期 2011 年 6 月
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医药及中间体
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 41 No. 3 June 2011
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!!!!!!!!!!!磷酸苯二钠的合成Fra bibliotek李艳云， 尹振晏*
（北京石油化工学院 化学工程学院， 北京 102617）
目前国内检测碱性磷酸酶所用的底物主要为对 硝基苯基磷酸酯， 但该底物本身易自发水解， 采用 400 nm 波长测量时易受到胆红 素 和 血 红 蛋 白 的 干 扰， 使测量的准确度大大降低。 为了提高测量的准
确 度 ， 国 外 于 上 世 纪 90 年 代 开 发 了 苯 基 磷 酸 酯 ， 该化合物具有非酶水解程度小、 试剂稳定等特点， 提高了测量的准确性。 但我国至今没有生产， 长期 依赖进口。
产品经熔点测定、 元素分析和红外光谱表征。 该方法已扩大实验， 适于工业化。