治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
1 / 22抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。
2020年恶性黑色素瘤治疗进展(最新推荐)
其他？
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2020 ASCO 涉及4项口头发言
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ASCO 10005（标准剂量-回顾性研究）
• 真实世界里，与单免疫治疗相比，双免疫治疗ORR（32% vs 13%）与OS（20.4 vs 8.8 mo）更优； • 安全性方面，G3/4级副反应，双免疫组31%，Ipi组33%；
OpACIN-neo研究
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ASCO 10002 PRADO研究-小结
Q3：近期看大手术可以不做远期疗效？
• 研究进一步证实了OpACIN-neo研究使用的低剂量Y药联合O药的高缓解率且低毒； • 影像学缓解率（低）与病理缓解率（高）不一致； • 与TLND（治疗性淋巴结清扫）相比，标记性淋巴结切除手术方式降低了副反应，提高了生活质量； • 从近期研究结果看，对于新辅助治疗后获得CR或接近CR的患者，可以避免大手术.
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ASCO 10004（剂量减量/疗程不减）
• 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药显示了显著的抗肿瘤效应，iORR为27%； • 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药的3-4级不良反应发生率（27%）要低于标准剂量的Y药联合O药的发生率
（59%，历史数据）
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新辅助目前不是临床常规，特别是肢端型和粘膜型患者 需要降期的手术患者只建议BRAF突变的患者（疗效好）
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三、PD-1单抗耐药后治疗策略
10003 10004 10005 10006
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SITC于2020.3耐药定义
晚期治疗——原发耐药：PD/SD<6m；继发耐药：CR/PR/SD>6m 辅助治疗——原发耐药（早期复发）：<12周；晚期复发：>12周
黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 900 ~ 906Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展张鹏晓1 ， 胡念2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院，上海 201499摘 要：皮肤癌是临床中皮肤科常见的恶性肿瘤，以皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma, CM ）侵袭性最强。
随着人们生活习惯的改变，黑色素瘤的发病率逐渐升高，其发病主要与紫外线辐射引起黑色素细胞突变有关，具有极强的免疫原性，研究CM 的发生发展机制对于疾病的治疗至关重要。
对皮肤恶性黑色素瘤的免疫治疗及其相关作用机制的研究进行了综述，以期为黑色素瘤的治疗提供新的思路。
关键词：黑色素瘤；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0094中图分类号：Q939.91， R739.5 文献标志码：AThe Research Progress on Action Mechanism of Melanoma ImmunotherapyZHANG Pengxiao 1 ， HU Nian 2*1.School of Health Science and Engineering ， University of Shanghai for Science and Technology ， Shanghai 200093， China ；2.Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Sixth People ’s Hospital South Campus ， Shanghai 201499， ChinaAbstract ：Skin cancer is a common malignant tumor in dermatology in clinical practice ， and among which cutaneous malignant melanoma （CM ） is the most aggressive one. With the change of people's lifestyle ， the incidence of melanoma is gradually increasing ， and its development is mainly related to the mutation of melanocytes caused by ultraviolet radiation ， which is extremely immunogenicity ， and the study of the mechanism of CM development is crucial for the treatment of the disease. This article reviewed the research on immunotherapy of cutaneous malignant melanoma and its related mechanisms of action ， with the aim of providing a new way of thinking about the treatment of melanoma.Key words ：melanoma ； targeted therapy ； immune checkpoint inhibitors ； tumor microenvironment恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma ， CM ）是最具有转移性的人类癌症之一，在人类生活方式改变和全球气候变化的双重影响下，皮肤黑色素瘤的发病率逐渐升高［1］。
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与创新应用前景
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与创新应用前景恶性肿瘤是当今社会面临的头号健康威胁之一。
为了有效地对抗恶性肿瘤，科学家们一直在不断探索和研究创新的治疗方法。
靶向治疗作为一种细胞分子水平的治疗方法，已经取得了令人鼓舞的进展。
本文将探讨恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现，并展望其在未来的创新应用前景。
一、背景恶性肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，传统的治疗手段如化疗和放疗常常带来严重的副作用。
因此，寻找切实有效的靶向治疗方法是迫切需要解决的问题。
二、新药物发现2.1 靶向治疗的基本原理靶向治疗是通过作用于特定的分子靶点，来抑制肿瘤发展的策略。
与传统的治疗方法相比，靶向治疗在选择性和精确性方面更具优势，能够减少对正常细胞的伤害。
2.2 靶向治疗的新药物研发进展随着对恶性肿瘤病理机制的深入了解，越来越多的新药物被开发出来。
这些新药物具有特定的分子靶点，并通过不同的机制实现对肿瘤细胞的作用。
例如，针对HER2基因突变的恶性肿瘤，靶向药物三嗪胺酮和曲妥珠单抗已经获得了良好的疗效。
三、靶向治疗的应用前景3.1 恶性肿瘤个体化治疗随着基因组学和生物信息学的进步，个体化医疗在恶性肿瘤治疗中扮演着重要角色。
靶向治疗的新药物可以根据患者的基因型和蛋白质表达情况进行选择性治疗，提高治疗效果并减少不必要的副作用。
3.2 联合治疗策略的开创恶性肿瘤的复杂性使得单一的治疗手段难以取得理想的疗效。
靶向治疗的新药物多以特定的分子靶点为作用对象，因此在联合治疗中可以与其他治疗手段相结合，实现多方位的肿瘤抑制。
3.3 靶向治疗的免疫调节作用免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一个重要领域。
靶向治疗的新药物在调节肿瘤免疫环境、增强机体免疫应答方面发挥了重要作用。
通过靶向肿瘤细胞的分子靶点，新药物可以激活患者自身的免疫系统，加强对肿瘤的攻击。
四、总结恶性肿瘤的治疗一直是医学领域的难题，而靶向治疗的出现为我们带来了新的希望。
新药物的发现和创新应用为恶性肿瘤患者提供了更加个体化、精准和有效的治疗手段。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是用于治疗癌症的药物，旨在杀死或抑制癌细胞的生长和扩散。
随着医学研究的不断进步，抗肿瘤药物的研究也取得了很大的突破和进展。
本文将探讨一些重要的抗肿瘤药物和相关研究进展。
一、化疗药物化疗药物是目前治疗癌症最常用的药物之一、近年来，许多新型的化疗药物在肿瘤治疗中取得了显著的研究进展。
1.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的一个热点。
它们通过阻断癌细胞抑制免疫细胞的信号通路，激活和增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
免疫检查点抑制剂已在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效，如黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
2.靶向治疗药物靶向治疗药物是根据癌细胞表面的特定蛋白质或突变基因设计的药物，能够选择性地抑制癌细胞的生长和扩散。
例如，BRAF抑制剂在治疗患有BRAF突变阳性黑色素瘤的患者中取得了显著的疗效。
二、免疫疗法免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方法，它利用机体自身的免疫系统来攻击肿瘤。
以下是一些免疫疗法的研究进展：1.CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种通过提取和改造患者自身的T细胞，使其携带能够识别和攻击癌细胞的受体，并再次注入患者体内的疗法。
CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤方面取得了重大突破，如急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
2.病毒疗法病毒疗法是利用改造后的病毒来攻击和杀死肿瘤细胞。
研究人员在此领域取得了一些令人鼓舞的研究进展，例如通过改造腺病毒来攻击癌细胞，或使用病毒来增强免疫系统对肿瘤的反应性。
三、干细胞疗法干细胞疗法是指利用干细胞治疗癌症的方法。
干细胞具有自我更新和多向分化的潜力，可以分化为多种功能细胞，包括肿瘤起源的细胞。
研究人员正在探索使用干细胞作为药物递送系统，将药物直接输送到肿瘤内以发挥治疗作用。
四、药物联用疗法药物联用疗法是一种将两种或多种药物联合使用的治疗方法，旨在增强疗效和减少副作用。
越来越多的研究表明，联合用药可以增加抗肿瘤药物的疗效。
例如，联用化疗药物和免疫治疗药物，可以实现协同作用，提高治疗效果。
恶性黑色素瘤生物治疗进展
生物化疗
生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
生物化疗 Vs 化疗
Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496.
Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?
Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。
Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.
索拉非尼
Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.
联合化疗药物
达卡巴嗪/替莫唑胺
Ⅱ期
卡铂/紫杉醇
Ⅲ期 （E2603） OS
Ⅲ期 PFS
一线
二线
索拉非尼+达卡巴嗪
安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS
21.1w
11.7w
HR,0.665 P=0.068
中位 TTP
抗CTLA-4抗体
Ipilimumab
Tremelimumab
Ipilimumab
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
Ipilimumab
ASCO, 2009, abstract 9038
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者
ASCO, 2009, abstract # 9061
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展展开全文在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。
近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。
同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。
下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。
Part.1靶向治疗进展1. 与黑色素瘤相关的基因突变一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF 突变。
在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。
与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。
BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。
BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。
最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。
除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。
有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。
2. 目前可用的黑色素瘤靶向药BRAF抑制剂＋MEK抑制剂针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。
但用药后却难免发生耐药。
随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。
目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括：① BRAF抑制剂：•达拉非尼（商品名：Tafinlar）•维罗非尼（商品名：Zelboraf）•Encorafenib（商品名：Braftovi）② MEK抑制剂：•曲美替尼（商品名：Mekinist）•考比替尼（商品名：Cotellic）•Binimetinib（商品名：Mektovi）这些药及组合方案的获批情况如下表所示。
MEK抑制剂联合用药在黑色素瘤治疗中的应用研究进展
MEK抑制剂联合用药在黑色素瘤治疗中的应用研究进展王欣欣，田红旗（北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津300192）摘要：抑制ＲAS/ＲAF/MEK/EＲK信号通路异常激活从而诱导细胞凋亡成为黑色素瘤的主要靶向治疗手段。
MEK抑制剂可有效抑制肿瘤细胞增殖，但单药使用时不良反应较大。
多项Ⅰ Ⅲ期临床试验对MEK抑制剂的联合用药方案进行了探索。
常见MEK抑制剂（曲美替尼、考比替尼、Binimetinib、Selumetinib）与BＲAF抑制剂或免疫治疗药物（如PD-1，CTLA-4抑制剂）联合应用治疗黑色素瘤有助于提高疗效，延缓耐药，改善患者预后，减轻不良反应。
未来将研究几种新的免疫治疗和靶向治疗组合，从而进一步改善晚期黑色素瘤患者的预后。
关键词：黑色素瘤；MEK抑制剂；靶向治疗；免疫治疗doi：10．3969/j．issn．1002-266X．2019．20．028中图分类号：Ｒ739．5文献标志码：A文章编号：1002-266X（2019）20-0096-04我国黑色素瘤发病率较低，但其恶性程度高，患者生存率低［1］。
黑色素瘤的靶向治疗是一直以来的研究热点。
在黑色素瘤的发生发展过程中，ＲAS/ＲAF/MEK/EＲK信号通路异常激活起着关键作用，该通路相关基因也是黑色素瘤的主要突变位点，尤其是BＲAF、NＲAS基因［2］。
抑制该通路异常激活从而诱导细胞凋亡成为黑色素瘤的主要靶向治疗手段。
有许多干扰肿瘤细胞信号通路的药物应运而生。
过去上市的药物如达卡巴嗪（Dacarbazine）、替通信作者：田红旗（E-mail：tianhongqi@irm-cams．ac．cn）莫唑胺（Temozolomide）、易普利姆妈（Ipilimumab）、高剂量白介素2（HD-IL-2）等均有严重的不良反应，影响临床应用效果。
与传统疗法相比，激酶抑制剂（KIs）在安全性和有效性方面更有优势，而BＲAF抑制剂由于其原发性耐药和获得性耐药导致后期疗效的减弱甚至丧失［3］。
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一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。
பைடு நூலகம்
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
抗肿瘤 药物并应 用于临床 ，如 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ等 。尽
管这些成就令人鼓舞 ，但 问题 仍然存在 。许 多单药 的效果并 不 理想 ，例 如 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ的反应 时 间就 相对 较短 ，而易 普利 姆 玛 的反应率偏低 。本 文主要 就作 用于黑 色素瘤 的不 同信号通 路 对 相关 主要分 子 靶 向药物 进 行 了综述 ，并针 对这 些 药物 的局 限 ，对未来 治疗 黑色素瘤 的靶 向药物 的发 展和研究 方 向提 自己
的看法 和建议 。
２ 作用 于黑 色素瘤 的主要靶 向药物
２ ． １ Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制 剂
Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ｆ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通路是调控细 胞生长 、分化 和 增殖最重要的通路之一 。该通路 中蛋 白的过度表 达或者 突变会 导致肿瘤 的发生 。最 常见 的突变 发生 在 Ｒ ａ ｓ的三个 亚 型 中， 在２ ０ ％的肿瘤 中都有 Ｒ ａ ｓ 的突变。而 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的激活突 变在 ８ ％
第４ １ 卷第 ５期
许鹏飞等 ：治疗恶性黑色素瘤的靶 向药物研究进展 饰最终得到 Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ ，在动 物模 型 中对 Ｂ—Ｒ Ａ Ｆ的选 择性 要优 于Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ 在２ ０ ０ ６年 ４月进 入二期 临床实 验 ，主要 针对转移性黑 色素瘤 ，预计 到 ２ ０ １ ３年结束 二期 临床 实验 。该 化合物也于去年 ７月开始 了针 对 晚期 实体 瘤 的 Ｉ 期 临床实 验。 临床前研究表 明 ，Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５有 效地 抑制 所有 三种 亚型 的 Ｒ ａ ｔ ＂ 以 及突变 的 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 。在一期 临床研究 中 ，７ １ 名患者 中发现 ６名有 剂量受限的毒副作用 。反应率令人 失望 ：突 变型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人反 应率是 １ ６ ％而野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人为 １ ３ ％ 。
图３ Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５结 构 式
的各种肿瘤中都有发 生 。Ｒ ａ ｆ 丝氨酸／ 苏氨 酸家族 由三个亚型 ２ ． ２ ＭＥ Ｋ 抑 制剂 构 成 ：Ａ—Ｒ ａ ｆ ，Ｂ— Ｒ ａ ｆ 和 Ｃ— Ｒ ａ ｆ （ 也称 Ｒ ａ ｆ 一 １ ） 。Ｂ— Ｒ ａ ｆ 是该 家 ＭＥ Ｋ是 ＭＡ Ｐ Ｋ信号通路，即 Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ￡ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通 族 中最容易被 Ｒ ａ ｓ 激活的蛋 白。另外 ，Ｂ—Ｒ ａ ｆ 激 酶 的活 性要 比 Ｃ—Ｒ ａ ｆ 和 Ａ—Ｒ ａ ｆ 高很 多 Ｊ 。因此 ，这为 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 在 人类 肿瘤 中 路中的一个下游靶点 ，目前有几种用于治疗黑色素瘤的 Ｍ Ｅ Ｋ抑制 剂药物正在处于研究 。然而，大量二期临床试验表 明：用 ＭＥ Ｋ抑
２ ． １ ． １ Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ
示 出较强 的抗 癌 活性 。Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的 Ｉ 期 临 床试 验 显 示 ：Ａ Ｚ Ｄ
Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ（ 图２ ）为 非选 择性 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑 制剂 的代表 ，后 续 报道的抑制剂都与 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ在结构活性关 系方面非 常相似 ，很 多化合 物在结构 中保 留了脲或者变 为脲 的生 物电子等 排体 。拜 耳和 Ｏ ｎ ｙ ｘ药业公 司从肿 瘤 的发 生机 理和肿 瘤生 长需 要新 生血 管提供营养人 手 ，联合 研制 了 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ是 一种 口服 的新颖靶向治疗药物 ，能抑制 Ｒ ａ ｆ 一１ 、Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的丝氨 酸／ 苏 氨
Ｂｒ
作用 ：既可通过阻断 由 Ｒ Ａ Ｆ ／ ＭＥ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ介导 的细胞 信号传导通 路而直接抑制肿瘤细胞的增殖 ，还可通过作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ，抑制 新 生血管的形成和切断肿瘤细胞 的营养供应 而达到遏制 肿瘤生 长的 目的。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ单药疗效不佳 ，中位生存期仅为 ２ ． ８个月 。 所 以开始尝试与其他药 的联合治疗方法 。 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ原先与卡波铂和 紫衫醇联 合使用 治疗肺 癌 。对 黑